不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O早產(chǎn)兒呼吸暫停治療效果和早期腦電活動(dòng)的影響

楊美君

福建省立醫(yī)院新生兒重癥醫(yī)學(xué)科，福建福州 350000

隨著新生兒重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，極早產(chǎn)兒（出生胎齡28～31+6周的新生兒）存活率逐年提高，原發(fā)性呼吸暫停（apnea of premature，AOP）的發(fā)病率也隨之增加[1]。目前治療AOP 的主要藥物為枸櫞酸咖啡因，常規(guī)使用方法為首次負(fù)荷量20 mg/kg，24 h 后給予維持量5 mg/（kg·d），但臨床上觀察到此維持劑量不能完全緩解極早產(chǎn)兒AOP，部分患兒癥狀反復(fù)發(fā)作，增加了缺氧導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，故越來越多的學(xué)者開始研究能夠更好地緩解AOP 的有效劑量[2]。振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）是一種腦電生理檢測(cè)技術(shù)，可捕捉神經(jīng)損傷發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變前發(fā)生的電信號(hào)改變，并且可根據(jù)其圖形變化間接評(píng)估早產(chǎn)兒腦發(fā)育情況[3]。本研究旨在探討不同維持劑量的枸櫞酸咖啡因?qū)O早產(chǎn)兒AOP 的治療效果及早期腦電活動(dòng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月福建省立醫(yī)院收治的56 例AOP 患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各28 例。兩組患兒的性別、胎齡、分娩方式、出生體重、使用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組患兒家屬均提前告知研究的目的、方法，同意后簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡為28～31+6周；②符合AOP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（呼吸停止時(shí)間>20 s，伴有心率＜100 次/min，或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低）；③治療前6 h 內(nèi)發(fā)作次數(shù)＞2 次或每天發(fā)作＞3 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性呼吸暫停者；②出生時(shí)窒息者；③合并嚴(yán)重先天畸形者；④合并嚴(yán)重感染者；⑤合并染色體異?；蜻z傳代謝性疾病者；⑥治療期間自動(dòng)出院或死亡者。

表1 兩組患兒一般資料的比較（±s）

表1 兩組患兒一般資料的比較（±s）

組別 男性[n（%）] 胎齡（周） 剖宮產(chǎn)[n（%）] 出生體重（g） 使用PS[n（%）]觀察組（n=28）對(duì)照組（n=28）χ2/t 值P 值14（50.00）15（53.57）0.072 0.789 30.37±1.13 30.37±1.11 0.085 0.933 15（53.57）13（46.42）0.286 0.593 1277.96±268.11 1277.43±248.79 0.008 0.994 23（82.14）21（87.50）0.424 0.515

1.2 方法

兩組患兒均給予常規(guī)處理聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療，具體方法為：①患兒以俯臥位為主，密切監(jiān)測(cè)生命體征，維持體溫、電解質(zhì)、血糖穩(wěn)定，及時(shí)清理口咽部及鼻腔的分泌物，呼吸暫停發(fā)生時(shí)先給予彈足底或摩擦背部等物理刺激，無效時(shí)給予吸氧或正壓通氣，反復(fù)呼吸暫停或血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ邥r(shí)給予機(jī)械通氣。②出生48 h 內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司；生產(chǎn)批號(hào)：21362）治療：首次負(fù)荷量均為20 mg/kg，20 min 內(nèi)靜脈滴注，24 h 后給予維持量，觀察組患兒維持量為10 mg/（kg·d），靜滴或口服；對(duì)照組患兒為5 mg/（kg·d），靜滴或口服；兩組患兒均在AOP 癥狀消失7 d 后停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患兒的治療效果、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況、aEEG 成熟度評(píng)分。①治療效果：比較兩組患兒治療前、治療24、48 h 后AOP 發(fā)作次數(shù)以及機(jī)械通氣時(shí)間、吸氧時(shí)間、咖啡因治療時(shí)間。②不良反應(yīng)：包括心動(dòng)過速、煩躁不安、喂養(yǎng)不耐受、高血糖。③并發(fā)癥：包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。④aEEG 成熟度評(píng)分：兩組患兒均在校正胎齡34、36、40 周時(shí)行aEEG 監(jiān)測(cè)，記錄aEEG 圖形的下界振幅、帶寬、連續(xù)性、睡眠覺醒周期，根據(jù)早產(chǎn)兒aEEG 成熟度評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分[5]，每項(xiàng)分?jǐn)?shù)為0～5分，最高14 分，分?jǐn)?shù)越高說明腦電活動(dòng)越成熟。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果的比較

治療24、48 h 后，兩組患兒的AOP 發(fā)作次數(shù)均少于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前、治療24 h 后，兩組患兒的AOP 發(fā)作次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療48 h 后，觀察組患兒的AOP 發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患兒的機(jī)械通氣時(shí)間、吸氧時(shí)間、咖啡因治療時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒治療效果的比較（±s）

表2 兩組患兒治療效果的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

AOP 發(fā)作次數(shù)（次）治療前 治療24 h 治療48 h 組別 機(jī)械通氣時(shí)間（d） 吸氧時(shí)間（d） 咖啡因治療時(shí)間（d）觀察組（n=28）對(duì)照組（n=28）t 值P 值7.82±1.47 7.71±1.76 0.247 0.806 4.79±1.48a 4.82±1.25a 0.098 0.922 2.61±0.83a 3.11±0.88a 2.191 0.033 7.54±6.02 10.71±5.31 2.096 0.041 16.93±15.77 25.75±16.89 2.020 0.048 23.11±15.60 32.21±17.02 2.087 0.042

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患兒均未發(fā)生高血糖；兩組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率的比較

兩組患兒均未發(fā)生NEC；兩組患兒的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n（%）]

2.4 兩組患兒aEEG 成熟度評(píng)分的比較

觀察組患兒校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患兒aEEG 成熟度評(píng)分的比較（分，±s）

表5 兩組患兒aEEG 成熟度評(píng)分的比較（分，±s）

組別 校正胎齡34 周 校正胎齡36 周 校正胎齡40 周觀察組（n=28）對(duì)照組（n=28）t 值P 值10.25±0.89 9.53±0.79 3.177 0.002 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009 12.14±0.76 11.54±0.92 2.694 0.009

3 討論

極早產(chǎn)兒呼吸中樞和呼吸器官發(fā)育不成熟，容易發(fā)生AOP，胎齡越小，發(fā)生率越高，有報(bào)道胎齡32～33 周早產(chǎn)兒AOP 的發(fā)生率為15%，30～31 周發(fā)生率為54%，胎齡≤29 周且出生體重＜1000 g 發(fā)生率為90%[6]。頻繁發(fā)作的AOP 可引起ROP、BPD、NEC 等并發(fā)癥，增加缺氧導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)早產(chǎn)兒的治療和預(yù)后產(chǎn)生不良影響，甚至危及生命[7]。目前治療AOP 的主要藥物為甲基黃嘌呤類藥物，包括茶堿、氨茶堿和枸櫞酸咖啡因等[8]。枸櫞酸咖啡因主要通過刺激呼吸中樞、選擇性阻斷腺苷受體、增加化學(xué)感受器對(duì)CO2的敏感性、 改善呼吸肌功能來減少AOP 的發(fā)作[9]，不良反應(yīng)較茶堿和氨茶堿少[10]，還可以減少低氧血癥的發(fā)生[11]、縮短機(jī)械通氣時(shí)間[12]、降低BPD 發(fā)生率[13]，因此該藥物自2013年在我國(guó)上市后就得到廣泛應(yīng)用。常規(guī)使用方法為首次負(fù)荷量20 mg/kg，24 h后給予維持量，5 mg/（kg·d），但臨床上觀察到該治療方案下仍有部分早產(chǎn)兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的AOP，所以越來越多的學(xué)者開始研究提高咖啡因維持劑量是否有更好的治療效果。有學(xué)者認(rèn)為枸櫞酸咖啡因用于治療早產(chǎn)兒AOP 的安全維持劑量為5～20 mg/（kg·d），血藥濃度＜50 mg/L 時(shí)較少出現(xiàn)心動(dòng)過速、 喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)，無需常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[14]。但Frymoyer 等[15]認(rèn)為當(dāng)枸櫞酸咖啡因維持劑量為15 mg/（kg·d）時(shí)，大腦動(dòng)脈血流下降20%左右，可能會(huì)延緩神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，故本研究選取實(shí)驗(yàn)組維持劑量為10 mg/（kg·d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)該劑量較5 mg/（kg·d）能夠更好地改善呼吸暫停癥狀、減少機(jī)械通氣及給氧時(shí)間、縮短治療療程，而不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率并未增加。

枸櫞酸咖啡因在治療AOP 的同時(shí)還對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有保護(hù)作用，可改善遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[16-18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期大劑量咖啡因暴露可增加前額皮質(zhì)錐體神經(jīng)元樹突長(zhǎng)度、促進(jìn)髓鞘發(fā)育、保護(hù)腦白質(zhì)完整性，提高認(rèn)知功能[19]。本研究比較兩組患兒校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評(píng)分。aEEG是一種從常規(guī)腦電圖中提取時(shí)間壓縮的幅度信息以反映大腦背景活動(dòng)整體水平的無創(chuàng)腦功能監(jiān)護(hù)方法，與常規(guī)腦電圖之間能保持良好的一致性。Burdjalov 等[20]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒aEEG 圖形隨著胎齡的增加呈現(xiàn)規(guī)律性的變化，其帶寬逐漸變窄、活動(dòng)睡眠下界電壓逐漸增高、睡眠覺醒周期逐漸成熟，將這一規(guī)律進(jìn)行量化、評(píng)分，可用于進(jìn)行早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況評(píng)估。施億赟等[5]在我國(guó)進(jìn)行了多中心研究，證實(shí)這一評(píng)分系統(tǒng)同樣適用于我國(guó)早產(chǎn)兒。對(duì)患兒進(jìn)行aEEG 監(jiān)測(cè)并進(jìn)行成熟度評(píng)分，可直觀反映使用藥物后腦電背景活動(dòng)的成熟情況，間接反映咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒在校正胎齡34、36、40 周的aEEG 成熟度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示該維持劑量的枸櫞酸咖啡因能夠更好地促進(jìn)早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)發(fā)育成熟。

綜上所述，相較于5 mg/（kg·d），枸櫞酸咖啡因維持劑量為10 mg/（kg·d）能夠更好地緩解極早產(chǎn)兒AOP 癥狀、促進(jìn)早產(chǎn)兒腦電活動(dòng)的成熟，而不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯增加。本研究納入樣本量較少，且未比較其它治療劑量，10 mg/（kg·d）是否為最優(yōu)維持劑量仍需后續(xù)大樣本多中心研究證實(shí)。