人乳頭瘤病毒感染相關(guān)疾病可防可治

文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

人乳頭瘤病毒（HPV）是全球最常見的性傳播病原體之一，國內(nèi)外大量研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)200 多種HPV 型別。9月8日在北京舉行的一場2021 HPV 科普教育系列活動啟動會上，與會專家介紹了HPV流行病學(xué)、主要臨床表現(xiàn)和一級預(yù)防措施等，與會學(xué)者強調(diào)目前感染HPV 后還沒有有效的治療藥物，也沒有治療性疫苗，雖然90%的人群的可以通過自身免疫清除HPV，但仍約有10%的HPV 感染者無法清除病毒并可導(dǎo)致多種HPV 感染相關(guān)疾病，因此做好HPV 感染預(yù)防非常重要。

人群普遍易感

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公衛(wèi)學(xué)院、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室喬友林教授介紹說，HPV 感染非常普遍，北歐、北美的HPV 感染率相對比較低，約為5%，而非洲則高達20%～30%，中國所在的東亞地區(qū)HPV 感染率約為12%。HPV 的主要傳播途徑是性傳播，男性和女性群體都處于HPV 暴露的風(fēng)險中，HPV 感染同樣與男性高度相關(guān)，其感染類型和組織分布與女性相似。有研究數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)女性人群HPV感染率約為24%，男性人群生殖器HPV 總體感染率高達45.2%，明顯高于女性。但相對于女性，男性HPV 感染很少被關(guān)注，做好男性群體HPV 感染預(yù)防同樣十分重要。

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗學(xué)系崔富強教授強調(diào)，HPV感染可造成多種很嚴重的疾病負擔，但HPV 感染可防可控。有關(guān)HPV 的感染研究發(fā)現(xiàn)，HPV 是一種非常常見的病毒感染，至少80%的男性和女性在45 歲前都曾感染過HPV，男性和女性都可以感染HPV，HPV 感染不僅損害自身健康，還會對伴侶的健康產(chǎn)生不良影響。一項美國男性的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，18～59 歲男性中生殖器部位的感染率可以達到約45%，男性同樣也是HPV 高感染率人群，這也說明如果只給女性接種HPV 疫苗，可能不能完全阻斷HPV 感染的傳播，控制和預(yù)防男性HPV 感染對女性同樣也有幫助。

國內(nèi)外學(xué)者通過長期大量研究發(fā)現(xiàn)，目前已確定HPV 基因型別有200 余種，根據(jù)有無致癌性將HPV 分為高危型和低危型。國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)WHO 國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）的建議，將HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 定義為高危型，將HPV26、53、66、73、82 定義為中危型，其中以HPV16、18 誘發(fā)癌變的風(fēng)險最高。研究發(fā)現(xiàn)，69.1%的子宮頸浸潤癌歸因于HPV16 或HPV18 感染，幾乎所有的宮頸癌、88%肛門癌、50%陰莖癌、43%外陰癌以及口咽癌等腫瘤均與高危型HPV 持續(xù)性感染有關(guān)。低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病變，約90%的生殖器疣由HPV6 或HPV11感染引起。

喬友林教授介紹說，HPV 感染主要是侵害人體生殖系統(tǒng)，并可引起很多種疾病，不論男性還是女性HPV 持續(xù)感染都可能引起生殖器腫瘤，還可引起肛門腫瘤和口咽部腫瘤。較常見的是良性的生殖器疣，生殖器疣發(fā)病高峰在25 歲左右，也就是性生活最活躍的年齡段。HPV 持續(xù)感染還可能引發(fā)宮頸癌、陰莖癌、肛門癌和口咽癌等，其中危害最大的是宮頸癌。近年來中國歸因于HPV 感染的相關(guān)腫瘤發(fā)病數(shù)和發(fā)病率呈不斷上升趨勢，農(nóng)村和城市都在上升且農(nóng)村死亡率上升較為明顯，因此HPV 感染引起的腫瘤相關(guān)疾病成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。

“有研究表明，98%以上的宮頸癌都由持續(xù)感染高危型HPV 所導(dǎo)致，因此大家可能都以為HPV感染是女性的事，其實這是一個很大的誤區(qū)?！眴逃蚜纸淌诒硎?。

崔富強教授介紹，遺傳因素、個體因素、環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的重要啟動因素，三類人群是HPV感染高危人群，包括遺傳易感人群、高危生活方式人群和免疫功能低下人群。遺傳易感因素可能影響HPV 感染的敏感性、 持續(xù)性以及HPV 相關(guān)癌癥的發(fā)展速度。HPV感染與個人性行為方式密切有關(guān)，女性人群中性生活過早、 多性伴、多孕、多產(chǎn)、吸煙、長期口服避孕藥和患性傳播疾病等都是HPV 易感因素，男性同性性行為人群也是感染HPV 的高危群體。免疫功能低下人群包括HIV 感染者、 自身免疫性疾病患者、糖尿病患者、腎衰竭接受血液透析患者以及接受器官移植或者骨髓移植者，由于患者在治療過程中會使用到免疫抑制劑，因此免疫功能一般較差，也更容易感染HPV。

崔富強教授出席在日內(nèi)瓦舉行的世界衛(wèi)生大會

臨床表現(xiàn)多樣

中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心臨床防治室主任、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院/研究所主任醫(yī)師王千秋教授說，HPV 感染是全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，HPV 感染后臨床表現(xiàn)多樣。多數(shù)人感染HPV 后可依靠人體自身免疫力經(jīng)過一段時間后將病毒清除，不出現(xiàn)臨床癥狀。部分人感染HPV 后可能沒有明顯的臨床表現(xiàn)，但HPV 仍然沒有被清除，稱為亞臨床感染，亞臨床感染的患者的皮膚黏膜表現(xiàn)雖然正常，但HPV核酸檢測為陽性，雖然亞臨床感染沒有臨床癥狀但同樣具有傳染性，并且有的患者可能隨著疾病的進展而逐漸出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，如發(fā)生肉眼可見的尖銳濕疣甚至可能導(dǎo)致發(fā)生腫瘤。

王千秋教授介紹，在兩百多種HPV 亞型中，不同的亞型可引起不同的臨床表現(xiàn)，皮膚科也經(jīng)常能看到與HPV 感染相關(guān)的皮膚病，如通常在人體表面或手指出現(xiàn)的尋常疣，尋常疣發(fā)生在腳底被稱為“跖疣”，尋常疣和跖疣都與HPV感染相關(guān)。尖銳濕疣是與HPV 感染相關(guān)的性病，主要發(fā)生在生殖器或肛門周圍，尖銳濕疣也是一種對居民健康影響較大的較為特殊的性病。此外，與高危型別HPV 持續(xù)感染相關(guān)的疾病有宮頸癌、 陰莖癌、肛門癌等，這些HPV 感染相關(guān)的腫瘤都有不同的且較為復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)。

王千秋教授以尖銳濕疣為例介紹說，尖銳濕疣臨床比較常見，患者也比較多。尖銳濕疣發(fā)生部位主要是在發(fā)生性行為時有接觸的部位，如男性的龜頭、冠狀溝、陰莖、尿道口、肛周等部位，女性的外陰部位或者尿道口、陰道、宮頸表面都可能發(fā)生尖銳濕疣，有肛交行為的人的尖銳濕疣可發(fā)生在肛周、肛管或直腸。尖銳濕疣的主要臨床表現(xiàn)是在肛門、生殖器部位出現(xiàn)乳頭狀、雞冠狀、菜花狀皮膚損害，皮損最初是比較細小的一些丘疹，之后會逐漸增大或增多，可發(fā)展成比較大的贅生物，極少數(shù)免疫功能低下的患者可以發(fā)展成巨大尖銳濕疣，巨大尖銳濕疣彌漫整個外陰部位或者肛周，臨床治療十分困難。尖銳濕疣患者一般沒有明顯的自覺癥狀，沒有明顯的痛癢感覺，但尖銳濕疣的皮損可發(fā)生破潰和糜爛，也可以發(fā)生出血或繼發(fā)性感染，女性可伴有陰道分泌物增多等，當出現(xiàn)這樣的損害時，特別是病變在生殖器部位時會給患者造成極大的心理負擔和精神壓力，因此尖銳濕疣是一種對患者身體健康和心理健康造成雙重影響的性病。

王千秋教授建議，尖銳濕疣患者要及時到正規(guī)的醫(yī)院或者到專業(yè)皮膚病防治機構(gòu)就診，以得到正確的正規(guī)治療。尖銳濕疣患者可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下接受藥物治療，在醫(yī)院還可以進行激光、冷凍、微波、光動力治療，皮疹較大的可以選擇手術(shù)治療，上述治療方法基本上都能得到比較滿意的效果。王千秋教授強調(diào)，尖銳濕疣治療后可能約有一半的患者會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后需要再次進行治療，但復(fù)發(fā)并不可怕，進行正規(guī)治療同樣可以取得好的效果。

王千秋教授提醒說，很多亞臨床HPV 感染者并沒有明顯癥狀，需要化驗檢查才能夠被發(fā)現(xiàn)。HPV感染相關(guān)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要，HPV 目前沒有自我檢測方法，因此當發(fā)現(xiàn)生殖器肛門周圍出現(xiàn)可疑丘疹、贅生物、增生物增多或增大等現(xiàn)象時一定要及時到醫(yī)院檢查確診?，F(xiàn)在還沒有男性HPV 篩查指南推薦，男性如果有相關(guān)的危險性行為或有可疑癥狀時、 或是男性同性性行為者，建議到醫(yī)院進行HPV 感染篩查。

疫苗是最有效預(yù)防措施

喬友林教授說，人類社會進步歷時就是不斷與各種疾病做斗爭的歷史，長期以來細菌、病毒等微生物和人類共生并存，一方面病原微生物總是希望逃避人體的清除，另一方面人體又再不斷地靠自身免疫力清除病原微生物。在與病原微生物和疾病長期斗爭過程中，先輩總結(jié)出了一個很好的經(jīng)驗——“上工治未病”，這也就是現(xiàn)在的預(yù)防為主。實踐證明，通過采取包括疫苗接種在內(nèi)的多種積極的預(yù)防手段，人類消滅了天花，消除了小兒麻痹癥，同樣未來也能夠消除HPV 感染相關(guān)疾病。

喬友林教授介紹，一級預(yù)防、二級預(yù)防和三級預(yù)防是全球公認的疾病預(yù)防策略，HPV 感染相關(guān)疾病的一級預(yù)防主要是通過接種疫苗來預(yù)防VPH 感染。世界衛(wèi)生組織（WHO）對預(yù)防HPV 感染相關(guān)疾病發(fā)布了多個共識，這些共識一致認為HPV 疫苗是預(yù)防宮頸癌和其他HPV 感染相關(guān)疾病的最經(jīng)濟、最有效措施?！度巳轭^瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》也從臨床醫(yī)生的角度為國內(nèi)不同人群提出了個性化的接種建議和指導(dǎo)。但中國HPV 疫苗的認知度和接受調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性對HPV 疫苗的知曉率只有31%～34%，也就是只有約1/3 的女性知道HPV，知道HPV疫苗，而男性就更少了，對HPV疫苗知曉率只有22%～23%，還需要通過多種途徑普及HPV 疫苗知識。

WHO 免疫接種咨詢委員會（ACIP）2017年再次建議將HPV 疫苗接種納入各個國家的免疫規(guī)劃，建議在選擇HPV 疫苗納入國家免疫規(guī)劃時應(yīng)考慮當?shù)豀PV 相關(guān)公共衛(wèi)生問題的負擔、 批準的HPV疫苗使用的負擔、 批準的HPV 疫苗使用人群范圍、疫苗價格、供給、免疫規(guī)劃情況等。HPV 疫苗接種應(yīng)作為宮頸癌和其他相關(guān)疾病綜合預(yù)防策略的一部分。二價、四價和九價疫苗在免疫原性和預(yù)防HPV16、18 相關(guān)宮頸癌的效力和效果方面無差別，已上市的三種疫苗均為預(yù)防性HPV 疫苗，對HPV感染及相關(guān)疾病不具有治療作用，推薦接種的主要目標年齡人群是9～14 歲未發(fā)生性生活的女孩，次要目標人群是男性或15 歲以上女性，對未發(fā)生性生活的女孩進行接種將獲得最佳的預(yù)防效果，已上市的三種疫苗均具有良好的安全性和有效性。

研究顯示，HPV 疫苗主要誘導(dǎo)機體體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的中和性抗體在HPV 進入機體時即可與病毒抗原結(jié)合從而防止HPV 感染，通過預(yù)防初次HPV 感染和減少持續(xù)性HPV 感染來阻斷子宮頸癌前病變的發(fā)生發(fā)展。疫苗產(chǎn)生的抗體可透過血管壁在局部上皮組織形成較高濃度，當HPV 通過黏膜上皮的細微傷口接觸基底層細胞時，位于上皮組織中的抗體即可與病毒結(jié)合發(fā)揮中和作用。

“人們常常認為HPV 疫苗就是宮頸癌疫苗，其實HPV 疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌，還可以預(yù)防其他HPV 感染引起的肛門癌、 陰莖癌、頭頸部腫瘤等，還可以預(yù)防尖銳濕疣，具有廣泛的人群保護作用?！眴逃蚜纸淌谡f。

崔富強教授介紹，人體感染HPV 后雖然可以被自身免疫力清除，但并不是所有人都能清除HPV，一旦感染HPV 現(xiàn)在還沒有治療方法，也沒有治療性疫苗和藥物。從公共衛(wèi)生預(yù)防角度來說預(yù)防HPV 感染已經(jīng)有了非常好的三級預(yù)防策略。一級預(yù)防是最根本的，即通過接種疫苗而不發(fā)生HPV 感染。二級預(yù)防是早篩查，早發(fā)現(xiàn)，早治療HPV 感染相關(guān)疾病。三級預(yù)防就是積極治療宮頸癌等，挽救患者生命。一級預(yù)防優(yōu)先于二級預(yù)防，二級預(yù)防優(yōu)先于三級預(yù)防。從既往十年的臨床數(shù)據(jù)來看，接種HPV 疫苗以后已經(jīng)得到很好的效果。研究顯示，接種四價HPV 疫苗后能夠極大地減少高危HPV6、11、16、18 型別的感染，同時對肛門生殖器疣、低級別宮頸病變和高級別宮頸病變也都有預(yù)防作用，預(yù)防效果是非常肯定的。澳大利亞于1991年推出宮頸癌篩查項目并確認宮頸癌與HPV 感染有關(guān)，并且女性人群感染率較高。2006年HPV 疫苗上市后澳大利亞開始為18 歲及以下人群免費接種HPV疫苗，包括男孩和女孩，到2016年澳大利亞全國15 歲男孩和女孩的接種率超過70%。在2005—2015年的10年間，研究人員研究發(fā)現(xiàn)，接種HPV 疫苗后18～24 歲女性HPV感染率從原來的22.7%下降到1.1%，HPV 感染下降幅度非常顯著。得益于較早和規(guī)?；腍PV疫苗應(yīng)用，澳大利亞有望在未來40年實現(xiàn)消除宮頸癌的目標。

喬友林教授介紹，目前四價HPV 疫苗已在全球135 個國家或地區(qū)獲批納入計劃免疫，其中110個國家或地區(qū)批準用于女性和男性接種。九價HPV 疫苗已在全球84 個國家或地區(qū)獲批，82 個國家或地區(qū)批準用于兩性接種。納入計劃免疫較早的澳大利亞和美國，經(jīng)過10 多年現(xiàn)已觀察到，接種HPV疫苗后HPV 感染率下降超過70%，2013—2014年美國國家健康營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，美國男性14～19歲接種HPV 疫苗后HPV 感染率也下降了，表明HPV 疫苗有顯著的一級預(yù)防作用。目前我國還沒有批準HPV 疫苗可用于男性接種，相關(guān)研究人員對于臨床適應(yīng)癥問題正在開展臨床注冊試驗籌備工作。

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副秘書長張伶俐說，“十四五規(guī)劃”明確提出把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置，堅持預(yù)防為主的方針，深入實施健康中國行動，完善國民健康促進政策，織牢國家公共衛(wèi)生的服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，為人民提供全方位、全周期的健康服務(wù)。

張伶俐說，人民健康是民族昌盛和國家富強的重要標志，預(yù)防是最經(jīng)濟、最有效的健康策略。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國家癌癥研究機構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，中國2020年的新發(fā)癌癥病例大約是457 萬，死亡病例大約在300 萬，其中前列腺癌、乳腺癌和宮頸癌、卵巢癌等癌癥的發(fā)病還是呈上升的趨勢。子宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的一個主要癌癥，特別是在中低收入國家，把婦女宮頸癌死亡率作為衛(wèi)生公平性的標志，在全球也備受關(guān)注。為了在全球積極推進宮頸癌防治工作，2020年11月，世界衛(wèi)生組織正式啟動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，這是全球首次承諾消除一種癌癥。我國政府積極承諾實現(xiàn)《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》 的目標，這意味著中國將通過明確疫苗接種、 篩查和治療這三級的防治措施來推動實現(xiàn)消除宮頸癌的目標。隨著以降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率為目的的三級預(yù)防措施不斷實施，健康中國行動、中國婦女發(fā)展綱要等文件中都對癌癥防控目標提出了新的要求，近年來我國在推進疫苗接種、優(yōu)化篩查方法、提高基層能力建設(shè)以及對廣大公眾進行科學(xué)知識的普及等方面取得了明顯成效。