腫瘤消融術(shù)在肺癌中的研究進(jìn)展

李向南 張曉菊

2021年2月4日發(fā)表的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，肺癌仍是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因，肺癌占癌癥死亡總數(shù)的18.0%，中國(guó)也是全球癌癥發(fā)病和死亡第一大國(guó)[1]。根治性手術(shù)切除仍是早期肺癌患者的首選，但很多患者因各種原因無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除治療，腫瘤消融治療可以使這類(lèi)患者獲益。消融治療的適應(yīng)證包括[2]：不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅰ期周?chē)头切〖?xì)胞肺癌患者；單側(cè)肺或局部治療后復(fù)發(fā)的單發(fā)病灶；多原發(fā)肺癌；原發(fā)腫瘤有效控制，肺轉(zhuǎn)移瘤的消融(單側(cè)病灶≤3個(gè)，雙側(cè)肺≤5個(gè))；姑息性消融減輕腫瘤負(fù)荷等；消融治療的禁忌證包括[2]：病灶周?chē)装Y未控制；嚴(yán)重的肺纖維化；嚴(yán)重的出血風(fēng)險(xiǎn)；一般狀況較差，ECOG評(píng)分>3分，預(yù)期生存期<3個(gè)月等。筆者就各種消融方式的原理及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)

RFA是第一個(gè)在肺部應(yīng)用的熱消融技術(shù)，也是目前實(shí)體瘤應(yīng)用最廣泛的熱消融治療，其原理為射頻發(fā)生器的電流通過(guò)電極傳入組織，經(jīng)組織流向彌散電極形成回路，通過(guò)射頻電流(輻射頻率460～480 kHz)使腫瘤組織內(nèi)極性分子發(fā)生高速震蕩、互相摩擦，將射頻電流轉(zhuǎn)化為熱能，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死[3]。RFA電流傳導(dǎo)產(chǎn)熱，肺組織低導(dǎo)電性和高阻抗性使腫瘤周?chē)纬伞翱鞠湫?yīng)”，使熱量在腫瘤內(nèi)沉積，消融范圍相對(duì)精準(zhǔn)、可控，同時(shí)限制消融范圍，對(duì)于直徑小于3 cm的腫瘤效果較好，但大于5 cm的腫瘤殘存率高[4]；射頻消融升溫較慢，最高溫度偏低，治療時(shí)間較長(zhǎng)；RFA熱沉降效應(yīng)明顯，可減少周?chē)M織的損傷，但靠近較大血管和氣道的病變可能消融不完全，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，對(duì)于肺門(mén)、縱隔、尤其鄰近食管、支氣管的腫瘤不建議選用多針伸展型射頻電極[5]。

2000年Dupuy等[6]開(kāi)始應(yīng)用RFA治療肺癌。Lencioni等[7]報(bào)道經(jīng)皮RFA治療肺癌的前瞻性多中心研究，射頻消融治療1年以上的完全消融率為88%，1年和2年的生存率分別為70%和48%，其中13例Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的2年生存率為75%，無(wú)一例與手術(shù)相關(guān)的死亡，主要并發(fā)癥為氣胸、胸腔積液，提示RFA治療具有較高的局部控制率和耐受性。2015年Dupuy等[8]的前瞻性多中心研究顯示2年生存率與立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)相當(dāng)，第一秒用力呼氣容積(FEV1)和一氧化碳彌散量(DLCO)會(huì)暫時(shí)性下降，恢復(fù)后與基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明熱消融治療是一種保留肺實(shí)質(zhì)的技術(shù)。

有研究顯示，RFA治療不能手術(shù)的Ⅰa期NSCLC患者1年、2年、3年、5年的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為96.0%和94.0%、86.5%和77.5%、67.1%和43.5%、36.3%和10.8%[9-10]。在原發(fā)性NSCLC中，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期與腫瘤大小顯著相關(guān)，但在復(fù)發(fā)NSCLC、轉(zhuǎn)移性肺癌中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)模式是局部復(fù)發(fā)，腫瘤直徑小于3 cm和無(wú)肺外轉(zhuǎn)移是射頻消融術(shù)后生存的積極預(yù)后因素。Iguchi等[11]回顧RFA對(duì)以磨玻璃結(jié)節(jié)(GGO)表現(xiàn)的肺癌治療，中位隨訪時(shí)間為61.5個(gè)月，初次和再次消融的有效率在1年、2年、3年時(shí)分別為100.0%和100.0%、93.3%和100.0%、78.3%和92.3%，5年總生存率為93.3%，表明以磨玻璃結(jié)節(jié)為主的肺癌消融遠(yuǎn)期療效不遜于手術(shù)切除，且復(fù)發(fā)后再次消融仍能獲益。研究證實(shí)在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌患者中的RFA的有效性和安全性[12-13]。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究顯示，射頻消融治療的并發(fā)癥平均發(fā)生率為24.6%，氣胸是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為28.3%，胸腔積液發(fā)生率為14.8%，操作相關(guān)病亡率為0.21%，13個(gè)月時(shí)平均局部復(fù)發(fā)率為12.2%，腫瘤特異性生存率為82.6%(58%～100%，隨訪90個(gè)月)，總的趨勢(shì)是清醒鎮(zhèn)靜麻醉逐漸取代全麻，多針伸展型射頻電極逐漸增多[14]。

關(guān)于RFA和外科手術(shù)治療早期肺癌的臨床研究，手術(shù)組1年、3年生存率均優(yōu)于射頻組[15-17]。其中一項(xiàng)研究顯示手術(shù)組和RFA組局部復(fù)發(fā)率分別為2%和23%，兩組1、2、5年生存率分別為100%和93%、96%和72%、52%和35%[17]。一項(xiàng)關(guān)于RFA與SBRT對(duì)比的研究顯示(射頻消融術(shù)191例，SBRT治療6004例)，RFA組和SBRT組的1年、3年、5年生存率分別為83.3%、48.5%、29.1%和83.8%、48.3%、27.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

二、微波消融(microwave ablation，MWA)

MWA指微波電磁場(chǎng)作用于腫瘤組織，使極性分子產(chǎn)生高速振動(dòng)，短時(shí)間產(chǎn)生60～150 ℃的高溫，細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死[19-20]。與射頻相比，微波不是電流傳導(dǎo)，其為頻率更高的電磁輻射(一般采用915 MHz或2450 MHz兩種頻率)，不受碳化或干燥組織的影響，產(chǎn)熱快，消融時(shí)間短，MWA對(duì)電導(dǎo)較差的組織(如肺組織)有更高的對(duì)流性和更低的熱沉降效應(yīng)，可同時(shí)使用多根微波消融天線，且相互不干擾，對(duì)于較大的腫瘤使用多根微波消融天線可增大消融范圍，另外不需要皮膚電極，減少皮膚灼傷，微波消融天線對(duì)心臟起搏器的電極工作影響較小[20-23]。MWA容易消融過(guò)度，空洞易繼發(fā)感染，消融參數(shù)目前仍是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，缺乏大數(shù)據(jù)指導(dǎo)下的合理參數(shù)選擇。

文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)不耐受手術(shù)的早期NSCLC患者或以多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的肺癌患者進(jìn)行MWA治療是安全有效的，并可延長(zhǎng)生存期，所有局部復(fù)發(fā)的患者再次行MWA治療仍能獲益，重復(fù)MWA治療耐受性好，主要并發(fā)癥包括氣胸、胸腔積液、肺炎、咯血等[24-27]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究評(píng)估MWA治療不能切除的原發(fā)性和繼發(fā)性肺部腫瘤的可重復(fù)性、安全性和有效性，隨訪2年，總體局部進(jìn)展率為24.7%，平均局部進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，1年和2年的生存率分別為98.0%和71.3%[28]。另有研究表明，腫瘤≥4 cm是腫瘤局部進(jìn)展的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。對(duì)于單側(cè)肺肺癌及80歲及以上的肺癌患者進(jìn)行MWA治療，無(wú)患者在手術(shù)過(guò)程中或術(shù)后30 d死亡[30-31]，表明微波消融是一種可重復(fù)、安全有效的治療肺部惡性腫瘤的方法。

比較高危肺癌患者M(jìn)WA和肺葉切除術(shù)的研究，顯示MWA組局部復(fù)發(fā)率較高[32]。目前沒(méi)有直接比較MWA和SBRT的研究，然而MWA與SBTR的最佳可用證據(jù)比較，MWA和SBRT的3年生存率分別為29.2～84.7%和42.7～63.5%，MWA和SBTR的PFS分別為35～60個(gè)月和32.6～48個(gè)月，表明這兩種技術(shù)有相似的臨床效果[33]。對(duì)于MWA與RFA治療肺癌的比較，納入研究的MWA的復(fù)發(fā)率在16%和44%之間，RFA的復(fù)發(fā)率在9%和58%之間，兩者的復(fù)發(fā)率有重疊，目前的證據(jù)沒(méi)有證明MWA在實(shí)現(xiàn)原發(fā)性肺癌局部控制方面優(yōu)于RFA，但MWA比RFA有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：減少手術(shù)時(shí)間、消融范圍較大、較低組織阻抗和同時(shí)使用多根天線，對(duì)于>3 cm的病變，特別是>5 cm的病變，MWA明顯優(yōu)于RFA[34-36]。隨機(jī)對(duì)照前瞻性多中心研究表明，MWA組與RFA組存活時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MWA組的疼痛程度明顯低于RFA組[37]。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估RFA與MWA治療肺癌的臨床效果，結(jié)果顯示中位生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期、完全消融率和不良事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。

三、冷凍消融(cryoablation)

冷凍消融是通過(guò)快速降溫破壞組織細(xì)胞，引起細(xì)胞凋亡或死亡，導(dǎo)致組織變性及壞死(蛋白質(zhì)變性、滲透壓改變導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和微血管血栓形成)的原位滅活的方法，并能刺激機(jī)體產(chǎn)生一定程度的免疫應(yīng)答[39]。目前應(yīng)用廣泛的冷凍消融技術(shù)主要有兩種，一種是基于Joule-Thomson效應(yīng)的節(jié)流制冷方式(高壓向低壓的熱力學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程實(shí)現(xiàn)節(jié)流制冷)，如“氬氦刀”；另一種是利用冷媒的相變吸熱效應(yīng)來(lái)進(jìn)行制冷，如利用液氮制冷的“康博刀”。進(jìn)行冷凍消融后，CT掃描或MRI檢查顯示冰球大小形狀與實(shí)際冰球一致，可以將消融區(qū)域與腫瘤邊界進(jìn)行區(qū)分，對(duì)臨近肺門(mén)、縱隔等結(jié)構(gòu)的腫瘤有一定的優(yōu)勢(shì)[40]。冷凍消融疼痛不明顯，甚至無(wú)痛，在距離胸膜≤1 cm或骨轉(zhuǎn)移引起骨質(zhì)破壞的患者，優(yōu)于RFA和MWA；可同時(shí)使用多個(gè)探針，消融體積較射頻大，不需要皮膚電極，減少皮膚灼傷；冷凍-復(fù)溫多個(gè)循環(huán)，消融時(shí)間明顯長(zhǎng)于RFA和MWA；可能出現(xiàn)低血壓、心律失常，甚至心臟驟停、哮喘發(fā)作、消耗血小板等特殊并發(fā)癥[41]。

Nomori等[42]發(fā)表液氮冷凍消融治療Ⅰ期NSCLC研究，中位隨訪時(shí)間35個(gè)月，腫瘤大小在1.2 cm以下組未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1.3～1.7 cm組復(fù)發(fā)1例(4%)，1.8 cm以上組復(fù)發(fā)9例(33%)，沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是氣胸?；仡櫺匝芯繉?duì)于肺GGO患者行冷凍消融，所有患者均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，1個(gè)月后肺功能恢復(fù)至術(shù)前的 95%以上，隨訪24個(gè)月均未出現(xiàn)進(jìn)展[43]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究評(píng)價(jià)冷凍消融的安全性和有效性，12個(gè)月時(shí)局部腫瘤控制率為94.2%，1年生存率為97.5%[44]。另有研究表明，初次冷凍消融后12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)腫瘤的局部無(wú)復(fù)發(fā)率分別為85.1%、77.2%，對(duì)復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)行兩次冷凍消融治療后，12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)局部無(wú)復(fù)發(fā)率為91.1%、84.4%，12個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為97.6%和86.6%，需要置管引流的氣胸發(fā)生率為26%，表明經(jīng)皮冷凍消融是一種安全有效的方法[45]。

有研究表明，三重冷凍方案對(duì)肺部腫瘤消融復(fù)發(fā)率低，平均隨訪11個(gè)月，<1.0 cm的結(jié)節(jié)未見(jiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，與>1.0 cm的結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率(14.3%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，消融后1年、2年和3年局部邊緣復(fù)發(fā)率分別為11.4%、11.4%和38.1%，3個(gè)或3個(gè)以上冷凍探針的患者發(fā)生氣胸的幾率增加[46]。關(guān)于冷凍消融與微波消融治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的比較，對(duì)于>3 cm的腫瘤，MWA治療的患者生存期更長(zhǎng)(MWA，24.5個(gè)月；冷凍，14.5個(gè)月，P=0.04)[47]。有Meta分析結(jié)果顯示，從局部進(jìn)展率來(lái)看，RFA和MWA比冷凍消融術(shù)更有效，但RFA和MWA之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48]。

四、激光消融(laser ablation)

激光消融是使用激光作為能量源，使組織加熱、蒸發(fā)以及凝固性壞死，激光消融范圍具有可控性強(qiáng)，對(duì)周?chē)M織損傷小等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用最廣泛的是波長(zhǎng)為1064 nm的Nd:YAG激光[49]。經(jīng)皮激光消融關(guān)于動(dòng)物試驗(yàn)及體外研究相對(duì)較多[50-53]，但用于肺癌的臨床研究相對(duì)較少，尚未取得較好的臨床效果，大規(guī)模的隨機(jī)多中心臨床實(shí)驗(yàn)尚未開(kāi)展, 同時(shí)缺乏治療后的長(zhǎng)期隨訪。

Rosenberg等[54]對(duì)64例肺轉(zhuǎn)移瘤患者108個(gè)病灶進(jìn)行激光消融治療，中位生存期為23.1個(gè)月，1、2、3、5年的生存率分別為69%、48%、30%、18%；31例完全消融的中位生存期為32.4個(gè)月，1、2、3、5年的生存率分別為81%、59%、44%、27%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間7.4個(gè)月。關(guān)于激光治療肺轉(zhuǎn)移癌的回顧性研究顯示，首次手術(shù)后2年的死亡率約20%，第3年增加到45%[55]。

回顧性研究對(duì)比激光消融、RFA和MWA治療在非結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的效果，入組109例患者(激光消融17例，RFA 29例，MWA 63例)，其1年、2年、3年和4年的生存率，RFA組為81.5%、50.0%、45.5%和24.2%，MWA組為97.6%、79.9%、62.3%和45.4%，激光消融組為93.8%、56.3%、50.0%和31.3%，MWA組、RFA組、激光消融組平均生存期分別為34.14個(gè)月、34.79個(gè)月、35.32個(gè)月，MWA組的病灶復(fù)發(fā)率最低(7.7%)，其次是RFA(20.4%)，最后是激光消融(27.3%)[56]。

五、高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)

HIFU是利用超聲的可匯聚性，在組織中形成高強(qiáng)度聲場(chǎng)(100～10 000 W/cm2)，高強(qiáng)度聲場(chǎng)與生物組織作用產(chǎn)生熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)，從而引起一系列生物效應(yīng)，如細(xì)胞壞死、凋亡、溶解及細(xì)胞膜的通透性改變[57]。高強(qiáng)度聚焦超聲是腫瘤熱消融中唯一無(wú)創(chuàng)的方式，目前HIFU已應(yīng)用于肝、腎、胰腺、前列腺、子宮等器官腫瘤的治療，其優(yōu)點(diǎn)是不需穿刺，但高強(qiáng)度的超聲波會(huì)發(fā)生散射和反射，這可能導(dǎo)致目標(biāo)區(qū)域附近的組織損傷，另外組織凝血、干燥和蒸汽的形成也不利于超聲波能量的傳播[58]，但對(duì)肺癌的相關(guān)治療報(bào)道目前主要是動(dòng)物試驗(yàn)及體外研究探索階段[59-62]。

六、不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)

IRE是腫瘤消融治療最新的一種，它以一種幾乎非熱的方式進(jìn)行，通過(guò)直針狀電極傳輸?shù)碾娏髅}沖(高達(dá)3 kV/cm，持續(xù)幾微秒到毫秒)來(lái)改變跨膜電位，對(duì)細(xì)胞膜造成不可逆的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[63-64]。血液流動(dòng)對(duì)IRE的影響很小，并且不會(huì)通過(guò)“吸熱效應(yīng)”來(lái)降低與血管相鄰的燒蝕效果，IRE對(duì)于肝臟、胰腺和前列腺腫瘤消融的初步結(jié)果療效適中[65-67]。不可逆電穿孔在肺部的應(yīng)用到目前還未能證明其有效性，目前對(duì)于人體的臨床研究較少，主要是進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)及體外研究[68-69]。

Ricke等[70]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性多中心研究(ALICE研究)評(píng)估IRE的安全性和有效性，36例原發(fā)性和繼發(fā)性肺惡性腫瘤受試者，中位隨訪12個(gè)月，中期分析未達(dá)到預(yù)期療效，23例患者試驗(yàn)提前終止，其中14例患者顯示疾病進(jìn)展，1例患者病情穩(wěn)定，1例患者部分緩解，7例患者完全緩解，3例患者出現(xiàn)針道播散，表明IRE對(duì)肺部惡性腫瘤的治療效果較差。

七、經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)消融術(shù)

腫瘤消融治療主要經(jīng)皮進(jìn)行，而經(jīng)皮消融治療可能引起如支氣管胸膜瘺、胸腔積液、氣胸、針道播散等并發(fā)癥，而經(jīng)自然腔道在氣管鏡引導(dǎo)下對(duì)于外周惡性腫瘤行消融治療或許可減少此類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生[70-72]。目前經(jīng)支氣管鏡下消融治療多用于惡性腫瘤所致的中心氣道病變，而經(jīng)支氣管鏡下消融治療外周惡性病變目前處于早期研究階段，經(jīng)支氣管鏡下射頻消融治療也是目前唯一有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的模式，它似乎有良好的安全性，但相關(guān)文獻(xiàn)較少。而經(jīng)支氣管鏡微波消融、冷凍消融、HIFU、激光消融等，目前處于動(dòng)物研究階段[73-78]。

Tanabe等[79]首次報(bào)道經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)下RFA對(duì)于早期肺癌消融后手術(shù)切除病變觀察射頻消融效果，術(shù)中無(wú)出血、氣胸等并發(fā)癥，消融區(qū)域可隨射頻電極長(zhǎng)度及消融時(shí)間的延長(zhǎng)而擴(kuò)大，但部分患者術(shù)后標(biāo)本顯示腫瘤細(xì)胞仍保留在消融區(qū)的外圍。對(duì)于無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)的T1-2N0M0 NSCLC患者進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)的射頻消融治療的報(bào)道，局部控制率為82.6%，中位PFS為35個(gè)月，5年生存率為61.5%，3例患者出現(xiàn)急性消融相關(guān)反應(yīng)(發(fā)熱、胸痛)，經(jīng)治療后均改善，無(wú)其他不良事件[80]。Xie等[81]報(bào)道了2例不能手術(shù)Ⅰa期周?chē)头伟┖?例肺轉(zhuǎn)移患者接受了導(dǎo)航支氣管鏡下柔性導(dǎo)管RFA治療，3例患者均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，表明經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)下射頻消融術(shù)是一種安全可行的方法，未來(lái)需要更多的臨床研究證實(shí)。

八、展望

腫瘤消融治療具有局部控制率較高，住院時(shí)間短、創(chuàng)傷小、耐受性好、能最大程度保留肺功能等優(yōu)勢(shì)，且腫瘤消融治療具有可重復(fù)性，局部進(jìn)展的患者再次消融治療仍能獲益，可為不能耐受手術(shù)的肺癌患者提供一種替代治療方案。

對(duì)于多發(fā)的磨玻璃結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的早期肺癌，熱消融技術(shù)提供了較廣的應(yīng)用前景。對(duì)于如何提高局部完全消融率，降低局部復(fù)發(fā)，以及姑息消融在肺癌綜合治療的位置仍需進(jìn)一步研究探討。目前射頻消融、微波消融、冷凍消融臨床應(yīng)用相對(duì)較多，微波消融可以治療射頻消融所覆蓋的腫瘤，且在高阻抗組織(如肺組織和骨組織)、較大直徑腫瘤等方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冷凍消融可有較好的止痛效果，但冷凍時(shí)間長(zhǎng)，可能導(dǎo)致心律失常、冷凍休克等并發(fā)癥。IRE提供了非熱替代方案，HIFU提供了無(wú)創(chuàng)消融方案，經(jīng)皮激光消融及HIFU、IRE需要進(jìn)一步驗(yàn)證其在肺癌中的作用。經(jīng)氣管鏡引導(dǎo)消融僅射頻消融有較少的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)氣管鏡其他消融方式目前主要處于體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，未來(lái)需要進(jìn)一步驗(yàn)證療效及安全性。每一種治療模式的優(yōu)劣，都需要未來(lái)大規(guī)模、前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以證實(shí)，期待更多高級(jí)別的臨床證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床。