熱敷治療瞼板腺功能障礙的研究進展

王大虎，梁曉江 綜述 劉新泉 審校

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院眼科，上海 200032；2.烏魯木齊市友誼醫(yī)院眼科，烏魯木齊 830000)

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是一種慢性、彌漫性的瞼板腺異常，通常以瞼板腺終末導管的阻塞和/或瞼板腺分泌物質或量的改變?yōu)樘卣?，常引起眼部刺激癥狀、淚膜異常、眼表炎癥及損傷等病變[1]。這一概念最早由Korb和Henriquez[2]提出，被用于描述瞼板腺功能異常。MGD發(fā)病的核心機制是瞼板腺脂質黏稠度增加和導管上皮的過度角化[3]。目前，MGD被認為是脂質性淚液缺乏的最常見原因之一[4-6]，導致淚液不穩(wěn)定和淚液破裂時間明顯縮短，臨床主要表現(xiàn)為眼紅、流淚、燒灼感、異物感、干燥感、刺激感、癢、視疲勞、視力波動等癥狀。

以人群為基礎的流行病學調查研究[7-10]表明：亞洲的MGD患病率為46.2%～69.3%。在美國和歐洲進行的一項多中心研究[5]發(fā)現(xiàn)：超過80%的干眼患者有MGD。MGD的患病率隨年齡增長而增加[8,11-12]，另外青少年MGD也引起了很多學者的關注[13-15]。隨著電腦、平板、智能手機等視頻終端(video display terminal，VDT)在工作生活中的廣泛使用，MGD在VDT工人中的患病率也很高(74.3%)，且可加重VDT干眼的嚴重程度[16-17]。此外，異維甲酸是一種在過去幾十年徹底改變了皮膚科治療嚴重痤瘡方法的藥物[18]。但是，這種化合物是許多眼周抗衰老化妝品的關鍵成分，長期使用可導致瞼緣結膜炎、瞼板腺分泌物異常、瞼板腺萎縮、淚膜破裂時間(break-up time，BUT)降低、淚膜滲透壓增加以及干眼[19-20]。

目前治療MGD的主要方法有物理治療(清潔、熱敷、按摩)、人工淚液、全身和局部抗生素、局部抗炎治療(如非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、環(huán)孢素A、他克莫司、生物制劑等)、手術治療、調整飲食習慣、改變環(huán)境及心理管理等[17,21-22]。其中，物理治療為MGD的基礎治療，能有效地疏通由導管上皮過度增生角化和瞼脂濃縮固化阻塞的瞼板腺腺管，排出淤積的異常分泌物，促進正常功能的脂質排出，增加淚膜的穩(wěn)定性[23]。

1 熱敷的原理及機制

瞼板腺是人體最大的皮脂腺，其與瞼緣垂直并互相平行排列于上、下瞼板內。正常的上瞼板腺細長，有25～40 個；下瞼板腺粗短，有20～30 個[3,24-25]。1條正常的瞼板腺由多個全漿分泌腺泡和1 條中心導管組成，中心導管的終末部分與瞼緣上皮匯合，形成圓形瞼板腺開口，后者大部分情況下按一定間隔排列于皮膚黏膜交界線(mucocutaneous junction，MCJ)的前方[3,24-25]。瞼脂是一種清亮、透明、稀薄的類脂質，在全漿分泌腺泡內合成后由中心導管傳輸，經瞼板腺開口排出，主要由蠟酯、膽固醇酯、磷酸、三酰甘油、游離脂肪酸等構成[3,24-25]。到目前為止，對于瞼脂分泌的時間特征(活動周期)還不太清楚，可能每個腺體都有分泌瞼脂的活動期，然后處于靜止期，后續(xù)其他腺體依次發(fā)揮作用[3,24-25]。

阻塞性MGD的特征是腺體結構異常及脂質黏稠度改變[26-27]。眼瞼熱敷(eyelid warming or warm compress)旨在通過融化病理改變的瞼脂來改善瞼板腺分泌，增加淚膜的穩(wěn)定性，為MGD的一種常規(guī)推薦治療方法[17,21-22]。目前，熔化瞼板腺排泄管內脂質分泌所需的溫度和時間尚未明確[21]。研究[28-31]表明：瞼脂混合物的熔點范圍為30～45 ℃，反映了瞼脂是一種高度復雜的脂類混合物[21,32]，同時也意味著嚴重阻塞的瞼板腺脂質的熔點比阻塞較少腺體脂質的熔點高[31,33-34]。由于角膜的溫度與淚膜脂質層中脂質的溫度接近[35]，但比體溫或瞼緣的溫度低[36]，因此脂質混合物的熔點范圍將會影響其在淚膜脂質層中的穩(wěn)定性。

從分子生物學角度來看，有學者[37-38]對MGD患者的瞼脂成分進行分析，結果顯示：三酰甘油和膽固醇顯著降低，單不飽和脂肪酸的數(shù)量減少，特別是油酸，其中非極性不飽和脂肪酸的降低會增加它們的熔點，導致中央導管內的瞼脂黏稠增厚。Foulks等[39]通過紅外光譜研究表明：脂質順序在MGD中發(fā)生了改變，且相變溫度較高。McCulley等[40]認為：含有不同組成的瞼脂具有不同的熔點；MGD可使脂質向較高熔點轉變，產生停滯和動態(tài)性較差的淚膜；正常人及阻塞性MGD患者的瞼脂分別在32 ℃、35 ℃時開始融化。此外，Murakami等[41]通過研究認為：將單個瞼板腺體加熱到40 ℃的溫度可能是最佳的熱敷療法。這里的40 ℃指的是瞼結膜和腺體的溫度，而不是治療裝置接觸面上的溫度或眼瞼外部皮膚的溫度[41]。

此外，需要說明的是，對于MGD的熱敷治療，目前主要研究的是熱敷后淚膜穩(wěn)定性(即BUT)及脂質層厚度，而對于熱敷后腺體的再通比例則研究較少[17,21-22]。其原因可能為：1)熱敷前瞼板腺的按壓評估可能會對熱敷后腺體的再通評估有影響；2)瞼板腺具有活動周期，分泌瞼脂后部分腺體可能會處于靜止期，這可能會導致腺體的再通判斷困難；3)按壓瞼板腺的位置、方式、力的大小等標準不好確定及臨床應用不方便。

2 熱敷的分類

很多臨床研究[41-52]已證明熱敷治療MGD是安全、有效的。其中，Ishida等[42]通過研究發(fā)現(xiàn)：佩戴保暖眼罩(整夜)持續(xù)2周可改善單純性MGD患者的眼表狀態(tài)和淚液功能。Goto等[43]報道了在使用紅外線加熱眼罩(每天2次，每次5 min)治療阻塞性MGD 2周后，患者的眼部不適癥狀、淚膜穩(wěn)定性、眼表上皮損傷以及瞼板腺孔阻塞均得到了改善。Mori等[44]使用一次性化學發(fā)熱眼罩(每天1次，每次5 min)熱敷眼瞼2周后，發(fā)現(xiàn)MGD患者的干眼癥狀、淚膜穩(wěn)定性也都得到了改善。另有一些學者[45-46]使用濕熱空氣裝置治療MGD，發(fā)現(xiàn)其可以減輕患者的眼部不適癥狀及增加淚膜脂質層厚度。

眼瞼熱敷的應用，無論是否加濕，在MGD治療中均得到了廣泛的研究[41-52]。其中，Murakami等[41]測試了8種的接觸式和非接觸式眼瞼熱敷(干熱、濕熱及化學活化干熱)方法，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)方法都能在第1分鐘內將外上瞼表面溫度提高到40 ℃以上，其中濕熱毛巾捆綁法是唯一能將所有3個眼瞼表面(外上瞼、外下瞼和內下瞼)的溫度升高到40 ℃或以上的熱敷方法。該研究結果表明：濕熱敷的效果優(yōu)于干熱敷，這可能與熱量傳遞的不同物理屬性有關。然而，Arita等[52]評估了5種市面上可買到的眼瞼加熱裝置(2種干熱和3種濕熱)對10名MGD患者和10名健康志愿者眼部溫度、淚膜功能及瞼板腺功能的影響，發(fā)現(xiàn)用非濕潤裝置熱敷眼瞼可以改善正常人的淚膜功能，并可能對MGD患者的淚膜和瞼板腺功能產生有益的影響。該研究[52]結果還表明：熱毛巾等熱敷方法會引起眼瞼皮膚表面“濕潤”，導致蒸發(fā)冷卻，從而限制了眼瞼加熱的效果。以上不同的觀察結果表明，與干熱敷相比，濕熱敷對眼瞼的加熱效果仍存在爭議。

目前，新型熱敷方式也被用于臨床，比如Lipiflow熱脈動治療儀(TearScience，Morrisville，NC，USA)、強脈沖光(intense pulsed light，IPL)等[53-58]。其中，Lipiflow熱脈動治療儀從根本上不同于其他熱療法，因為它結合了熱敷(42.5 ℃)與擠壓按摩，單次12 min的治療可以持續(xù)改善MGD的瞼板腺功能及減少干眼癥狀，效果甚至可達12個月[53-55]。近來，IPL被用于MGD的治療，取得了令人滿意的療效[57-59]，但具體作用機制尚不明確，可能與熱敷、殺滅微生物和抗炎等作用有關[59-62]。盡管IPL的應用會導致皮膚溫度的升高、表皮下中大血管(＞150 μm)內部的瞬時溫度可能超過80 ℃[63]，但由于醫(yī)用超聲耦合劑或導電凝膠的使用，故很難測量IPL治療期間眼瞼皮膚的溫度[60]，比如Craig等[56]發(fā)現(xiàn)在使用IPL治療后即刻的皮膚溫度增加小于1 ℃。

另外，對于較為經濟的熱敷方式——濕熱毛巾，有學者也對其進行了相關研究[64-65]。其中，Blackie等[64]發(fā)表了一項關于優(yōu)化熱敷的治療方案，建議在熱敷毛巾和眼瞼之間保持最佳接觸的情況下，使用45℃的折疊毛巾熱敷至少4 min，每2 min更換1次微波爐已預熱到45 ℃的毛巾，以保證下眼瞼面的溫度可達到40 ℃。另外，對于中度至重度阻塞性MGD，熱敷治療至少需要10 min，而對于嚴重阻塞性MGD，可能需要15～20 min，因為瞼脂在溫度升高的一段時間后才開始融化[64]。Olson等[65]研究發(fā)現(xiàn)：用40 ℃熱毛巾敷于眼瞼皮膚5 min，可使阻塞性MGD患者的淚膜脂層厚度增加80%以上，15 min后又增加20%，并認為淚膜脂層厚度的增加與癥狀評分的降低顯著相關。由于熱敷的溫度隨時間變化而變化[41]，為了達到有效的熱敷溫度則需要頻繁更換熱敷毛巾，勞動強度較大，因此這種經濟的方法比較適合MGD的家庭治療。

3 熱敷的治療周期及間隔

目前，對于熱敷治療MGD的時間、頻次及治療周期還沒有統(tǒng)一標準。2011年瞼板腺功能障礙國際研討會[17]建議：MGD(stage 2)患者先進行眼瞼清潔，熱敷(至少4 min，每天1～2次)，然后行瞼板腺按摩。我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識建議[22]，每次熱敷持續(xù)5～10 min，溫度維持在40 ℃左右，每天1～2次，連續(xù)1個月；然后改為隔天1次，連續(xù)1個月；對于重度MGD患者可延長熱敷療程。

4 熱敷的注意事項

眼瞼熱敷會導致短暫的視物模糊，可能的原因是接觸性熱敷通過眼瞼對角膜施加了輕微的壓力而引起角膜變形[66]。若此時配合不恰當?shù)牟€板腺按摩，可能會加重角膜變形及增加眼壓，進而加重視物模糊[67-68]，所以不建議對圓錐角膜或有圓錐角膜發(fā)生風險的患者、高度近視患者、青光眼患者進行接觸式熱敷或/和瞼板腺按摩治療[69-70]。另外，過敏性結膜炎和接觸性皮炎熱敷會加重炎癥及過敏反應。

熱敷時應避免溫度過高，因為高溫不僅會燙傷眼瞼皮膚，而且還有損傷晶體的風險[64,67,71-75]。Moritz等[73]通過研究發(fā)現(xiàn)：將人體皮膚加熱到44 ℃的溫度持續(xù)5 h僅導致2名受試者的皮膚出現(xiàn)輕度充血。Blackie等[64,67]使用45 ℃的毛巾治療MGD，持續(xù)30 min，未發(fā)現(xiàn)有眼瞼燙傷的報告。我國學者凌峭等[74]認為：接觸70 ℃的溫度持續(xù)1 min、60 ℃的溫度持續(xù)5 min，皮膚可能會被燙傷。以上研究提示不要將眼瞼皮膚溫度加熱至45 ℃以上，以避免燙傷。幸運的是，患者的疼痛反應是一種保護措施，它可以防止過熱損傷眼瞼皮膚[76]。此外，對于兒童、青少年MGD的熱敷治療相關文獻報道較少，臨床應用需謹防燙傷。

需要強調的是，眼局部冷敷適用于瞼緣炎或眼表炎癥較重的患者，表現(xiàn)為分泌物多、結膜充血、瞼緣紅腫。常用的方法是用涼毛巾或包有冰塊的毛巾冷敷眼瞼，溫度在10 ℃左右，一般持續(xù)5～10 min，待瞼緣炎性反應消退后可改為熱敷[22]。

5 存在的困難及展望

熱敷在MGD治療中發(fā)揮重要作用，常常需配合瞼板腺按摩治療，是一種常規(guī)推薦但沒有標準規(guī)范的治療方法，主要是由患者不同的熱敷方式、溫度、時間、頻次和不同的依從性引起的[17]。因此，為提高熱敷的臨床療效，眼科醫(yī)生有必要指導患者的行為和監(jiān)督患者的依從性。另外，進一步的大樣本、多中心、隨機對照研究以調查熱敷治療正常人和MGD患者主觀和客觀結果變化是很有必要的。

6 結語

筆者建議熱敷溫度應為40～45℃，時間為5～15 min，頻次為每天1～2次，具體治療周期則依據(jù)病情輕重程度。目前，在眾多熱敷方法中，濕熱毛巾捆綁法仍是最為經濟有效的一種傳統(tǒng)熱敷方法，盡管勞動強度大及患者依從性差，而新型熱敷方法也逐漸受到臨床醫(yī)生的關注，療效顯著，但價格昂貴。最后，需要注意的是，特殊人群及眼表炎癥明顯時不宜應用熱敷治療。

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