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    重組人白介素-11 致1 例毛細血管滲漏綜合征的分析*

    2021-11-29 23:23:26黃雙佳符一嵐劉小林丁年羊
    藥學(xué)與臨床研究 2021年2期
    關(guān)鍵詞:通透性毛細血管藥師

    王 蕾,黃雙佳,符一嵐,劉小林**,丁年羊,燕 丹,魏 青

    1 江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部,南京 210008;2 湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部,長沙 410013

    化療致血小板減少癥是臨床常見的藥物劑量限制性毒性,有可能導(dǎo)致藥物劑量降低或延遲化療,甚至終止化療[1]。重組人白介素-11(recombinant human interleukin-11,rhIL-11)是應(yīng)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的一種促血小板生長因子,可提高血小板數(shù)量,被廣泛用于化療后血小板減少癥的預(yù)防、治療。rhIL-11 不良反應(yīng)為輕、中度,且停藥后迅速消退[2]?,F(xiàn)就一宮頸癌患者使用rhIL-11 致毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS)的病例進行分析,為臨床如何對該類患者進行藥學(xué)服務(wù)提供參考。

    1 病例摘要

    患者,女,59 歲,身高152 cm,體重46 kg,體表面積:1.39 m2,PS 評分0 分,患者因“陰道不規(guī)則流血7 月”入院。人乳頭瘤病毒(HPV)16 陽性,宮頸活檢示:CINⅢ級累腺?;颊哂?019 年12 月4 日行廣泛子宮切除術(shù),術(shù)后診斷:宮頸中分化鱗癌ⅡA1 期。具有復(fù)發(fā)高危因素1/16 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,于2019 年12月23 日~2020 年2 月1 日行TP(多西他賽110 mg d1+奧沙利鉑180 mg d2)方案3 周期。既往無藥物及食物過敏史。

    患者于2020 年2 月21 日入院,BP 128/81mmHg,ALB 49 g·L-1,PLT 64×109/L,Ccr 72.14 mL·min-1,于2 月22~25 日給予rhIL-11 1.5 mg ih qd,總補液量1200 mL·d-1,輸注速度每分鐘40~60 滴。該日15:35自訴胸悶,下肢水腫,體重增加4 kg。查體:HR 85次/分,RR 21 次/分,血壓下降(最低為84/56 mmHg),SpO293%,雙側(cè)下肢凹陷性水腫,雙肺呼吸音粗。下肢血管靜脈造影未見異常,胸片示雙側(cè)少量胸水。PLT 51×109/L,ALB 29.5 g·L-1。

    醫(yī)生考慮下肢水腫為低蛋白血癥所致。臨床藥師分析癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS,與醫(yī)生討論[2,3],建議停用rhIL-11,換用重組人血小板生成素(rhTPO)300 U·kg-1·d-1ih qd,直至PLT≥100×109/L,同時給予羥乙基淀粉130(HES 130)500 mL ivgtt qd,維持有效循環(huán)血量,地塞米松5 mg iv qd 改善毛細血管通透性,監(jiān)護下補液,間斷性給予呋噻米10 mg iv 利尿,尿量保持在1000~2000 mL·d-1,臨床采納。不久,患者胸悶完全緩解,水腫消退,生命體征平穩(wěn),各體檢指標漸趨正常。

    2 分析與討論

    CLS 是由不同原因引起的,以低血壓、低蛋白血癥和全身水腫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[3]。其發(fā)作分為滲漏期和恢復(fù)期;滲漏期毛細血管通透性增加,大量血漿外滲引起廣泛水腫;恢復(fù)期毛細血管通透性恢復(fù)正常,大分子物質(zhì)回滲,水腫逐漸消退。

    2.1 患者出現(xiàn)的癥狀與rhIL-11 之間的關(guān)聯(lián)性評價

    2.1.1 時間關(guān)聯(lián)性評價患者連續(xù)使用rhIL-11 四天后,出現(xiàn)下肢水腫、血壓下降、低蛋白血癥等癥狀,用藥與副反應(yīng)的發(fā)生有合理的時間順序。

    2.1.2 該反應(yīng)與已知的不良反應(yīng)相符rhIL-11 說明書中不良反應(yīng)提及:使用期間應(yīng)注意毛細血管滲漏綜合征的監(jiān)測,如體重增加、浮腫等。Wang KF 等[4]報道,兩名患者使用rhIL-11 引起CLS。故本例rhIL-11 引起CLS 具有文獻循證支持。患者停藥后,繼續(xù)使用其他藥物未出現(xiàn)相關(guān)癥狀加重。

    2.1.3 排除其它因素患者行下肢血管靜脈造影排除靜脈血栓?;颊呤褂玫亩辔魉惪梢痼w液潴留,常見于化療后,該患者本次入院后尚未化療,可排除多西他賽引起的水腫?;颊咝?、肝、腎功能均正常,輸液量及滴注速度均在正常范圍,同時患者使用的其他藥物未見有類似的不良反應(yīng),故無涉排除。

    2.1.4 評價結(jié)果患者所出現(xiàn)的上述癥狀與rhIL-11 的關(guān)聯(lián)性評價為很可能相關(guān),依據(jù)常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0 版分級標準評為Ⅱ級。

    2.2 rhIL-11 引起CLS 的臨床對策

    2.2.1 祛除誘因臨床藥師分析患者的癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS,即建議醫(yī)生停用rhIL-11。

    2.2.2 液體復(fù)蘇CLS 滲漏期全身毛細血管通透性增加,組織器官灌注不足,及時的補液治療有利于維持機體的有效循環(huán)血量。滲漏期給予晶體液更容易滲漏到組織間,難以維持血容量,因此一般不作為首選。白蛋白(ALB)的分子質(zhì)量僅66×103,CLS 時也能滲漏到組織間隙,使組織間隙膠體滲透濃度增高,導(dǎo)致更多的水分積聚在組織間,維持血容量的效果欠佳,因此CLS 擴容時要少用ALB[5]。羥乙基淀粉(HES)是一類帶有羥乙基基團的支鏈淀粉,HES分子質(zhì)量為100~200 ku。中分子量HES 如HES 130可減少血管通透性,抑制內(nèi)皮細胞對血漿白蛋白的胞吞作用,保持血漿容積,使組織內(nèi)滲透壓不致升高,血管源性水腫程度減輕,故目前臨床上將其作為CLS 治療的首選液體[6]。經(jīng)過充分的液體復(fù)蘇后仍然存在著組織低灌注或面對致命性低血壓,此時應(yīng)考慮使用去甲腎上腺素等血管活性藥物維持血壓達到一定水平,使血壓的初始目標達到平均動脈壓(MAP)65 mmHg[7]。HES 130 相對分子質(zhì)量為130×103,較白蛋白分子質(zhì)量大,在CLS 時不易滲漏到組織間隙,HES 130 輸注后能夠維持相同容量的循環(huán)血容量至少達6 h[8]。另外,其在組織氧供、器官灌注、內(nèi)皮細胞活性、炎性反應(yīng)及毛細血管滲漏等方面都具有正性作用[9]。

    2.2.3 改善毛細血管通透性Kinoshita Y 等[10]報道,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與CLS 發(fā)生有關(guān),VEGF 通過與受體結(jié)合后激活磷脂酶C,產(chǎn)生二酰甘油信號分子,誘發(fā)鈣離子跨細胞膜內(nèi)流,改變細胞骨架,使細胞間隙增寬,導(dǎo)致毛細血管通透性增高。Tewari KS 等[11]報道,侵潤性宮頸癌患者VEGF呈現(xiàn)高表達狀態(tài),同時HPV 刺激VEGF 高表達。本例患者為HPV 陽性侵潤性宮頸,VEGF 高表達。杜海鵬等[12]報道,使用小劑量糖皮質(zhì)激素可減少毛細血管通透性,減輕滲漏作用,治療組血清中的VEGF水平明顯低于對照組。患者使用的地塞米松的劑量為5 mg,可避免大劑量誘發(fā)的高血糖和相關(guān)的免疫抑制。

    2.2.4 利尿CLS 恢復(fù)期組織間液回流入血管內(nèi),很容易發(fā)生急性肺水腫,適當利尿可以減輕肺水腫程度。本例患者癥狀穩(wěn)定后間斷給予呋噻米利尿,未出現(xiàn)肺水腫。

    2.3 個體化藥學(xué)監(jiān)護

    2.3.1 rhIL-11 引起CLS 不良反應(yīng)評價臨床藥師查詢rhIL-11 可能引起的不良反應(yīng),密切關(guān)注患者用藥前后血壓、體重、白蛋白水平等的變化,及時發(fā)現(xiàn)rhIL-11 引起的CLS,建議醫(yī)生及時停用rhIL-11。

    2.3.2 治療CLS 時的療效評價CLS 滲漏期保證重要臟器灌流,在密切監(jiān)護下補液,臨床藥師關(guān)注患者臨床癥狀的改善,監(jiān)測體重、尿量、血壓、血氧飽和度、組織水腫,評價治療療效。在恢復(fù)期,需警惕大量液體回滲引起的肺水腫及心功能改變,臨床藥師監(jiān)測患者的生命體征,限制液體攝入,輔以呋塞米利尿,未出現(xiàn)肺水腫。

    2.3.3 臨床藥師監(jiān)護藥品不良反應(yīng)①腎功能:HES 130 可致急性腎功能衰竭,每日復(fù)查腎功能,無異常;②出血:HES 130 可降低凝血因子Ⅲ水平,隔日凝血功能監(jiān)測,無異常;③電解質(zhì):呋塞米與地塞米松均可引起低血鉀,每日復(fù)查電解質(zhì),無異常。

    3 小 結(jié)

    本例宮頸癌患者,使用rhIL-11 出現(xiàn)下肢水腫、低血壓、低蛋白血癥等臨床癥狀,臨床藥師根據(jù)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價為rhIL-11 引起的CLS,建議停用rhIL-11,換用rhTPO,給予地塞米松與HES 130 治療CLS,臨床醫(yī)師采納。經(jīng)過干預(yù),患者胸悶完全緩解,水腫消退,生命體征平穩(wěn)。本病例提示,HPV 陽性宮頸癌使用多西他賽化療方案導(dǎo)致的血小板減少癥,給予rhIL-11 時需嚴密觀察患者情況,一旦出現(xiàn)水腫,醫(yī)務(wù)人員必須高度警惕,判斷是否是CLS,并給予積極處理。臨床藥師在診療實踐中需密切關(guān)注患者用藥前后癥狀體征、實驗室檢查指標的變化,對疑似藥物引起的不良反應(yīng)及時判斷、篩查,協(xié)助醫(yī)師制定合理的用藥方案,盡量減少因為藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的化療方案的更改,最大程度保障患者化療得以順利進行。

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