瞬時外向鉀電流及通道異常致心力衰竭心律失常的研究進展

汪艷麗，李泱，劉金鳳，關宣可，常興，劉如秀*

(1中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053；2中國人民解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所，北京 100853)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種因心室充盈和射血能力降低而使循環(huán)血容量不能滿足機體代謝需要的病理生理綜合征，是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，嚴重影響人類生活質(zhì)量。《中國心血管病報告2018》顯示心血管病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上；心血管病患病人數(shù)達2.9億，其中心力衰竭患者為450萬[1]。心力衰竭患病率高、死亡率高，近50%患者死于惡性心律失常所致的心源性猝死，已成為重大社會衛(wèi)生問題[2]。現(xiàn)對瞬時外向鉀電流(transient outward potassium current，Ito)及鉀通道相互作用蛋白2(Kv channel interacting protein 2，KChIP2)在心力衰竭心律失常發(fā)生發(fā)展中的作用機制進行綜述。

1 瞬時外向鉀電流及通道蛋白功能對維持心肌細胞正常功能至關重要

電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channels, Kv)家族中瞬時外向鉀通道是參與心肌細胞復極化的一種主要鉀通道，由它形成的Ito是心肌細胞膜上廣泛存在的電壓依賴性的快速激活/快速失活K+電流，對心肌細胞動作電位(action potential，AP)復極化尤為重要，在維持心肌細胞膜興奮性、復極速率等方面起到關鍵作用[3]。Ito通道由KCND基因編碼，由功能α亞單位(Kv4.2和Kv4.3)和調(diào)節(jié)β亞單位(KChIP、Kv、Mink 等)組成，其中調(diào)節(jié)亞單位能夠促進α亞單位在細胞膜上的表達并調(diào)節(jié)其功能。Kv4.3鉀通道是構成人心臟Ito的α亞單位的主要組成部分[4]。

鉀通道相互作用蛋白是鈣結(jié)合蛋白超家族的成員，目前發(fā)現(xiàn)有4個亞型(KChIP1～4)，其中KChIP2廣泛存在于心肌細胞上，是Kv4.3通道上的重要功能亞單位，能調(diào)節(jié)Kv4.3蛋白表達、促進Ito通道蛋白由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細胞膜的運輸和在細胞膜的表達[5,6]，KChIP2對Ito具有關鍵性調(diào)控作用，是心臟離子電流的多模式調(diào)節(jié)器，生理條件下與Kv4相互作用調(diào)控Ito[7,8]。KChIP2能通過增強Ito通道電流密度、減慢通道失活和加速失活后恢復以維持心肌細胞電活動穩(wěn)定[9]。

2 心力衰竭心律失常觸發(fā)機制及Ito和KChIP2的調(diào)控作用

心力衰竭時心肌細胞的電生理特點是離子通道異常所致動作電位時程(action potential duration, APD)延長，心肌細胞離子通道異常導致的異常觸發(fā)活動是心力衰竭心律失常發(fā)生的主要機制。觸發(fā)活動是心肌纖維接受一系列沖動刺激后出現(xiàn)的后除極現(xiàn)象所致的非刺激性沖動，包括早后除極(early after-depolarization, EAD)和晚后除極(delayed afterdepolarization, DAD)，當兩種后除極的幅度達到一定閾值就會引發(fā)一次動作電位產(chǎn)生，即觸發(fā)活動[10]。EAD多由心肌細胞復極相關電流變化引起的APD延長所誘發(fā)，DAD常發(fā)生在心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣儲備降低及細胞內(nèi)鈣超載狀態(tài)下，EAD或DAD觸發(fā)活動使心力衰竭惡性心律失常發(fā)生率增加[11,12]。

Ito主要參與心肌細胞動作電位(action potential，AP)的1期復極，Ito異常對心力衰竭時APD延長具有重要作用[13]。大量研究發(fā)現(xiàn)，人類及動物心力衰竭模型中Ito下調(diào)[包括通道動力學的改變和(或)通道蛋白Kv4.3表達的降低]使心肌細胞復極延遲、病理性APD延長，同時細胞內(nèi)鈣離子濃度增加引起鈣超載，心臟易發(fā)生EAD或DAD產(chǎn)生觸發(fā)活動，導致室性心律失常和心臟性猝死易感性增加[14,15]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，以Ito為干預靶點能有效防治心力衰竭后心律失常，Zhao等[16]發(fā)現(xiàn)大蒜素能通過加快通道激活和縮短失活恢復時間來增強心力衰竭大鼠心肌細胞Ito，降低心力衰竭大鼠心肌細胞電重構。應用Ito小分子激動劑NS5806可使心力衰竭時心肌細胞動作電位的形態(tài)得以恢復，可能為心力衰竭、房顫等提供治療藥物[17]。

心力衰竭時KChIP2降低，KChIP2基因敲除大鼠心肌細胞Ito幾乎完全消失，心律失常易感性顯著增加[18]，KChIP2還決定Ito的發(fā)育變化特性和在心室壁的跨壁梯度，對維持心臟電穩(wěn)態(tài)至關重要，是心肌細胞興奮性的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控者，KChIP2表達下降參與很多心臟病理過程[19]。研究發(fā)現(xiàn)主動脈縮窄所致心功能不全心肌細胞APD變異與Ito、Kv4.2和KChIP2蛋白表達下降有關，引起觸發(fā)活動發(fā)生率較高，藥物的心臟保護作用包括調(diào)控Ito和KChIP2以恢復動作電位時程[20]。

因此，心力衰竭時Ito電流減小、通道蛋白Kv4.3和KChIP2表達降低使心肌細胞APD延長而誘發(fā)EAD，進而增加心力衰竭時惡性心律失常的發(fā)生。

3 Ito及KChIP2可能是心力衰竭惡性心律失常的作用靶點

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期階段，心力衰竭后心律失常猝死率高，是現(xiàn)代醫(yī)學難題之一。現(xiàn)代醫(yī)學治療心力衰竭后心律失常藥物多種多樣，但幾乎所有抗心律失常西藥都會增加心力衰竭患者的死亡率，有的還會產(chǎn)生負性肌力及致心律失常作用。非藥物治療包括埋藏式心律轉(zhuǎn)復除顫器、心臟再同步化治療、射頻導管消融等，被證實能減少心力衰竭惡性心律失常猝死的發(fā)生，但因為手術創(chuàng)傷且價格昂貴，多數(shù)患者不易接受[21]。因此，心力衰竭后惡性心律失常的防治成為心血管領域面臨的難題之一。KChIP2調(diào)控Ito電流是維持心肌細胞正常電生理功能的主要機制，心力衰竭時心肌細胞Ito通道相互作用蛋白KChIP2下調(diào)，進而引起Ito下調(diào)、心肌細胞APD延長，誘發(fā)惡性心律失常。通過KChIP2調(diào)控Ito是心力衰竭電重構的關鍵。中醫(yī)藥治療心力衰竭后抗心律失常從整體出發(fā)，從多靶點、多層次、多環(huán)節(jié)起作用，且副作用小，研究證明，穩(wěn)心顆?？梢砸种?EAD，延遲 DAD，通過選擇性抑制INa，L抑制室性心律失常[22]。中藥可能通過KChIP2上調(diào)Ito、增強通道蛋白Kv4.3表達以縮短受損心肌細胞APD，改善心肌細胞電重構，抑制EAD或DAD異常觸發(fā)活動，防治心力衰竭時惡性心律失常的發(fā)生，改善心力衰竭預后。