未來已來：急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國現(xiàn)狀

繆中榮，霍曉川

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）血管內(nèi)治療通常被稱作“急診取栓”或“機(jī)械取栓”。機(jī)械取栓從經(jīng)歷“寒冬”到迎來“春天”是歷史的必然，精準(zhǔn)的篩選，材料的改進(jìn)，流程的完善，讓急性大血管閉塞患者能夠通過機(jī)械取栓開通血管顯著獲益。2015年國內(nèi)外指南給予最高證據(jù)級別的推薦后，全球機(jī)械取栓的數(shù)量出現(xiàn)井噴式增長。2015-2020年幾年間，中國機(jī)械取栓的數(shù)量增長超過了10倍，2020年取栓數(shù)量超過4萬例。各地的卒中中心在機(jī)械取栓的技術(shù)普及、質(zhì)量改進(jìn)、科研探索及科普宣傳方面都在不斷進(jìn)步。機(jī)械取栓經(jīng)歷了怎樣的過去、現(xiàn)在和未來？中國機(jī)械取栓的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向如何？本文對這些問題進(jìn)行分析。

1 靜脈溶栓的進(jìn)階——機(jī)械取栓

卒中是導(dǎo)致人類致殘和致死的主要疾病之一，急性缺血性卒中約占全部卒中的80%，其治療關(guān)鍵在于盡早開通阻塞血管，挽救缺血半暗帶。目前被證實(shí)的有效的急性缺血性卒中早期血管再通的治療方法主要是靜脈rt-PA溶栓。靜脈溶栓隨機(jī)對照研究的匯總分析進(jìn)一步證實(shí)急性缺血性卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓有明確獲益，而且溶栓時(shí)間越早獲益越大[1]。不過，由于靜脈溶栓具有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，僅有不到3%的缺血性卒中患者能從中獲益，同時(shí)，靜脈溶栓雖能顯著改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后，但治療后仍有2/3的患者遺留有不同程度的殘疾，且有研究顯示靜脈溶栓并不能降低卒中后患者3～6個(gè)月的死亡率[2]，尤其是在大血管閉塞或病情較重的患者中，靜脈溶栓效果往往欠佳，血管再通率僅為13%～18%[3]。

機(jī)械取栓恰恰是在靜脈溶栓最薄弱的環(huán)節(jié)進(jìn)行治療拓展，不僅可擴(kuò)大治療的時(shí)間窗，從而使更多超過靜脈溶栓時(shí)間窗就診的急性缺血性卒中患者，經(jīng)過篩選后獲得再灌注治療的機(jī)會，還可為靜脈溶栓治療效果相對欠佳的大動脈閉塞患者人群提供更直接、更有效的血管再通治療策略。雖然針對機(jī)械取栓的研究一波三折，但基于機(jī)械取栓原理上的優(yōu)勢，隨著影像和介入技術(shù)的發(fā)展、介入器材的優(yōu)化、流程的規(guī)范以及介入醫(yī)師技術(shù)水平的提高，其走上急性缺血性卒中治療的歷史舞臺是必然的。

2 機(jī)械取栓國外進(jìn)展

2.1 機(jī)械取栓的探索 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療臨床療效的探索，源于兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)：動脈內(nèi)重組尿激酶原溶栓治療急性腦血栓栓塞研究Ⅱ（prolyse in acute cerebral thromboembolism Ⅱ，PROACT-Ⅱ）和大腦中動脈栓塞局部纖溶干預(yù)試驗(yàn)（middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial，MELT）。PROACT-Ⅱ是首個(gè)證實(shí)急性顱內(nèi)大血管閉塞血管內(nèi)治療獲益的研究，意向治療（intention to treat，ITT）分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組采取動脈尿激酶原溶栓聯(lián)合靜脈肝素治療，其主要終點(diǎn)3個(gè)月良好神經(jīng)功能預(yù)后（mRS≤2分）的比例高于對照組的單純靜脈肝素治療（40%vs25%，P=0.04）[4]。MELT因?yàn)閞t-PA的上市而提前終止，研究比較了急性缺血性卒中發(fā)病6 h內(nèi)動脈使用尿激酶原治療（試驗(yàn)組）與藥物治療（對照組）的效果，雖然試驗(yàn)組獲得3個(gè)月良好預(yù)后（mRS≤2分）的比例較對照組高（49.1%vs36.8%，P=0.35），但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

2.2 機(jī)械取栓的寒冬 2013年發(fā)表的三項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)（random control trial，RCT）均未能顯示血管內(nèi)治療相比靜脈溶栓的優(yōu)越性[6-8]。卒中介入治療Ⅲ（interventional management of stroke Ⅲ，IMS Ⅲ）、血栓切除術(shù)治療卒中栓子的機(jī)械取栓血管再通試驗(yàn)（mechanical retrieval and recanalization of stroke clots using embolectomy，MR RESCUE）和動脈溶栓與全身溶栓治療急性缺血性卒中對比試驗(yàn)（intra-arterial versus systemic thrombolysis for acute ischemic stroke，SYNTHESIS Expansion）均報(bào)道了陰性結(jié)果，這三項(xiàng)研究結(jié)果均發(fā)表在N Engl J Med上，受到廣泛關(guān)注。這三項(xiàng)取栓隨機(jī)對照試驗(yàn)的陰性結(jié)果，被比喻成動脈取栓治療史的“寒冬”。雖然如此，但我們能夠從失敗中發(fā)現(xiàn)問題，更積極地面對現(xiàn)實(shí)：沒有血管閉塞的證據(jù)，不利的影像特征（大的核心壞死），工作流程緩慢以及再通率不夠，使得這些研究并不能有效地反映取栓治療的效果。

2.3 機(jī)械取栓的春天 荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對照臨床研究（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）是首個(gè)經(jīng)過影像證實(shí)的前循環(huán)近端大血管閉塞經(jīng)動脈血管內(nèi)治療有效的隨機(jī)對照試驗(yàn)[9]。研究納入500例發(fā)病6 h內(nèi)經(jīng)CTA證實(shí)的前循環(huán)大血管閉塞的患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組和血管內(nèi)治療組，結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療組3個(gè)月的良好預(yù)后（mRS 0～2分）比例更高（32.6%vs19.1%）。MR CLEAN研究的結(jié)果進(jìn)一步被其他研究證實(shí)：來自加拿大的前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化CT至再通時(shí)間（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）研究同樣證實(shí)了血管內(nèi)治療的顯著效果[10]；澳大利亞的前瞻性RCT研究——急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓聯(lián)合動脈治療（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intraarterial，EXTEND-IA）研究旨在證明，相比單純靜脈溶栓，對發(fā)病4.5 h內(nèi)、有血管閉塞和可挽救腦組織的前循環(huán)急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓后盡早行機(jī)械取栓能否有效提高早期再灌注率和改善患者神經(jīng)功能預(yù)后[11]；在美國和歐洲的39家醫(yī)院實(shí)施的Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment，SWIFT PRIME）試驗(yàn)，是一項(xiàng)比較靜脈rt-PA溶栓與聯(lián)合血管內(nèi)治療有效性的研究[12]；西班牙的前瞻性RCT研究——支架取栓與最佳內(nèi)科治療發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中（revascularization with SOLITAIRE FR?devicevs. best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT）試驗(yàn)，共入組206例患者，主要終點(diǎn)為90 d mRS[13]。上述研究的結(jié)果均顯示，對于大血管閉塞所致缺血性卒中患者，相比藥物治療，血管內(nèi)治療獲得90 d良好預(yù)后的比例更高。

針對以上五項(xiàng)RCT的薈萃分析——多項(xiàng)血管內(nèi)治療卒中試驗(yàn)再灌注高效評價(jià)（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）研究對各亞組進(jìn)行了分析，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了機(jī)械取栓的臨床價(jià)值[14]。至此，卒中革命的時(shí)期到來了[15]！全球都已經(jīng)做好了這次革命的準(zhǔn)備，取栓變成一個(gè)熱門主題。

2.4 機(jī)械取栓的發(fā)展 自2015年針對急性缺血性卒中的取栓治療獲得臨床指南推薦以來，全球取栓數(shù)量以前所未有的速度增加，取栓試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)在超時(shí)間窗患者的取栓效果上。僅僅三年時(shí)間，基于以下兩項(xiàng)研究的證據(jù)，2018年指南被再次改寫[16]：DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配對醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞的26家中心開展，由于在進(jìn)行預(yù)設(shè)的中期分析時(shí)取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢而提前終止[17]；影像評估篩選缺血性卒中患者血管內(nèi)治療（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）研究旨在明確距最后正常時(shí)間6～16 h的大血管（頸動脈/大腦中動脈M1段）閉塞性缺血性卒中患者是否可從取栓治療中獲益，結(jié)果表明對于發(fā)病6～16 h、存在缺血半暗帶的患者，聯(lián)合取栓比單純藥物治療有更好的90 d神經(jīng)功能預(yù)后和更高的血管再通率[18]。基于DAWN和DEFUSE 3的研究結(jié)果，動脈取栓的時(shí)間窗進(jìn)一步被擴(kuò)展到發(fā)病24 h內(nèi)，符合兩項(xiàng)研究入組標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠安全有效地實(shí)施動脈取栓治療。

3 機(jī)械取栓中國現(xiàn)狀

在2015年以前，中國能開展急診取栓的中心較少，全國年取栓例數(shù)不足3000例。基于取栓治療陽性的研究結(jié)果，中國卒中學(xué)會在《中國卒中雜志》發(fā)表了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》，并于2015年6月26日的中國卒中學(xué)會首屆年會上發(fā)布，對于急性前循環(huán)大血管閉塞的血管內(nèi)治療，首次給予了最高級別的證據(jù)及推薦意見。對發(fā)病6 h內(nèi)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，強(qiáng)烈推薦機(jī)械取栓治療：發(fā)病前mRS 0～1分；頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞所致缺血性卒中；年齡≥18歲；NIHSS評分≥6分；ASPECTS評分≥6分（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）[19]。

2016年，中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會成立了中國卒中學(xué)會國際卒中介入培訓(xùn)學(xué)院，依托首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入技術(shù)培訓(xùn)基地，開始承辦國家級繼續(xù)教育項(xiàng)目“急性缺血性卒中血管內(nèi)治療培訓(xùn)班”。這種將理論學(xué)習(xí)、實(shí)踐訓(xùn)練與個(gè)性化培訓(xùn)相結(jié)合的急性缺血性卒中血管內(nèi)治療規(guī)范化培訓(xùn)能有效提高學(xué)員血管內(nèi)治療的技術(shù)水平。2016年《中國急性缺血性卒中血管內(nèi)治療現(xiàn)狀初步調(diào)查》指出，國內(nèi)針對缺血性卒中的急診取栓數(shù)量在顯著增加，但24 h可及的多模式影像檢查仍有待普及[20]。隨著機(jī)械取栓臨床研究證據(jù)的更新，中國卒中學(xué)會在2018年發(fā)布了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》，建議將機(jī)械取栓時(shí)間窗拓展到發(fā)病后24 h，血管內(nèi)治療出血并發(fā)癥、再通率及良好預(yù)后仍有待改進(jìn)，規(guī)范化的培訓(xùn)及質(zhì)量監(jiān)控是改進(jìn)的關(guān)鍵[21]。

在介入技術(shù)提高的基礎(chǔ)上，醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)也迫在眉睫，接受顱內(nèi)動脈取栓術(shù)治療的患者較前呈顯著增多趨勢，但適應(yīng)證人群接受血管內(nèi)治療的實(shí)際比例還尚無報(bào)道，其醫(yī)療質(zhì)量現(xiàn)狀也亟待評價(jià)和改進(jìn)。數(shù)據(jù)顯示，2018年美國大概有900家機(jī)械取栓治療中心[22]。研究顯示：2015年美國由大血管閉塞引起的急性缺血性卒中每年發(fā)生率大概為24/10萬，相當(dāng)于每年有接近8萬例大血管閉塞性卒中[23]；2015年美國每年每10萬人中有3例接受取栓手術(shù)，每年有1萬例取栓手術(shù)[24]。隨后美國取栓數(shù)量不斷增長，取栓材料公司調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2018年美國取栓數(shù)量達(dá)到45 000例，之后維持在每年40 000例以上。中國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：2020年中國開展取栓手術(shù)的中心有862家，分布在各個(gè)省及直轄市內(nèi)，全年實(shí)施急性缺血性卒中血管內(nèi)治療42 183例；2020年取栓50例以上的中心275家，取栓數(shù)量達(dá)30 855例，取栓100例以上的中心126家，取栓數(shù)量達(dá)20 642例。從這些數(shù)據(jù)中可看出，高容量中心（100例以上）是目前實(shí)施取栓的主要力量，目前有126家高容量中心，雖然數(shù)量不足全部取栓中心的15%，但完成了全國將近50%的急診取栓手術(shù)量。

為提升我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療急性缺血性卒中的質(zhì)量，改善患者結(jié)局，國家衛(wèi)生健康委將“提高急性腦梗死再灌注治療率”作為2021年國家醫(yī)療質(zhì)量安全十大改進(jìn)目標(biāo)之一。國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心聯(lián)合中國卒中學(xué)會組織國內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜野l(fā)布了《急性缺血性卒中再灌注治療醫(yī)療質(zhì)量評價(jià)與改進(jìn)專家建議》[25]，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)急性缺血性卒中再灌注治療醫(yī)療質(zhì)量的優(yōu)質(zhì)化和均質(zhì)化。

《急性缺血性卒中再灌注治療醫(yī)療質(zhì)量評價(jià)與改進(jìn)專家建議》在機(jī)械取栓的以下幾個(gè)方面給出了推薦意見：

（1）具備急性缺血性卒中血管內(nèi)治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對于發(fā)病6 h內(nèi)有血管內(nèi)治療指征的急性缺血性卒中患者，血管內(nèi)治療率推薦的基礎(chǔ)目標(biāo)值為不低于50%，進(jìn)階目標(biāo)值為不低于90%。

（2）對于血管內(nèi)治療患者的入院到穿刺時(shí)間，推薦基礎(chǔ)目標(biāo)值為＜90 min，進(jìn)階目標(biāo)值為＜60 min。

（3）對于血管內(nèi)治療患者的穿刺到血管再通時(shí)間，推薦基礎(chǔ)目標(biāo)值為＜60 min，進(jìn)階目標(biāo)值為＜30 min。

（4）急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療術(shù)后90 d死亡率，推薦目標(biāo)值為低于15%。

（5）接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，90 d神經(jīng)功能獨(dú)立預(yù)后（mRS 0～2分）的比例目標(biāo)值應(yīng)不低于45%。

4 未來已來

目前，中國的缺血性卒中急診取栓事業(yè)，不僅僅在數(shù)量和質(zhì)量上不斷提升和改進(jìn)，在科研創(chuàng)新領(lǐng)域也成了全球取栓研究的主力軍。在很多有待解決的問題上，中國率先在多個(gè)方面進(jìn)行了積極探索。急性椎基底動脈閉塞性卒中血管再通（endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion，BEST）研究在線發(fā)表在國際權(quán)威雜志Lancet Neurol上，研究填補(bǔ)了椎基底動脈取栓試驗(yàn)的國際空白，相關(guān)結(jié)果提示血管內(nèi)治療可能優(yōu)于單純藥物治療[26]。中國三級醫(yī)院直接動脈取栓恢復(fù)大血管閉塞性缺血性卒中患者血流研究（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize AIS patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT），研究結(jié)果在線發(fā)表在國際權(quán)威雜志N Engl J Med上，研究結(jié)果表明對于發(fā)病4.5 h以內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，單獨(dú)采用血管內(nèi)取栓術(shù)的功能性結(jié)局不劣于阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)取栓術(shù)[27]。發(fā)病4.5 h內(nèi)急性大血管閉塞單獨(dú)血管內(nèi)治療與阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的有效性及安全性比較（endovascular treatment alonevsintravenous alteplase plus endovascular treatment on functional independence in patients with acute ischemic stroke，DEVT）試驗(yàn)結(jié)果在JAMA在線發(fā)表，研究結(jié)果顯示，單獨(dú)血管內(nèi)治療取栓組術(shù)后90 d達(dá)到功能獨(dú)立的患者比例與靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療取栓組無顯著差異[28]。此外，多項(xiàng)急診取栓相關(guān)的多中心、隨機(jī)對照研究，正在以中國為臨床研究主戰(zhàn)場高效地進(jìn)行。

急診取栓材料的發(fā)展，工作流程的優(yōu)化，影像技術(shù)的高效發(fā)展，以及人工智能化的評估策略，使我們技術(shù)逐步成熟時(shí)，不斷面臨新的形勢，面對血管內(nèi)治療的新時(shí)代。取栓的未來已經(jīng)到來，我們也對此做好了準(zhǔn)備。