急性主髂動(dòng)脈閉塞癥的溶栓治療

楊 洋 陳作觀 刁永鵬 李擁軍

北京醫(yī)院血管外科/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730

主髂動(dòng)脈閉塞癥（aortoiliac occlusive disease，AIOD）是指腎下腹主動(dòng)脈及髂動(dòng)脈狹窄或閉塞引起的下肢和/或盆腔組織和臟器缺血性疾病，根據(jù)病情進(jìn)展的快慢可分為急性和慢性AIOD，臨床表現(xiàn)為臀肌或下肢的活動(dòng)后疼痛，即間歇性跛行，其他并發(fā)癥還包括壞疽、下肢截肢、陽(yáng)痿、心血管并發(fā)癥，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡[1-2]。AIOD的常見病因是動(dòng)脈粥樣硬化，其他少見病因包括血栓閉塞性脈管炎或大動(dòng)脈炎等[1,3]。截至2010年，全球有2.02億人患有外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD），且僅在21世紀(jì)初的第一個(gè)十年就增加了23.51%的患者[4]。隨著年齡的升高，PAD的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，尤其是超過(guò)60歲患者PAD的發(fā)病率增長(zhǎng)速度明顯加快，據(jù)估計(jì)，2000—2020年，中國(guó)PAD的發(fā)病率增加了39.71%，即從2000年的2944萬(wàn)例患者增加到2020年4113萬(wàn)患者[4]。而根據(jù)不同的研究顯示，30.0%～52.8%的病例會(huì)進(jìn)展為AIOD[5-6]。以泛大西洋協(xié)作組織共識(shí)Ⅱ（Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Ⅱ，TASCⅡ）分型標(biāo)準(zhǔn)為主的指南強(qiáng)調(diào)開放式手術(shù)重建血運(yùn)，推薦主動(dòng)脈-雙股動(dòng)脈旁路移植術(shù)用于治療TASCⅡ分型為 C、D型的病變[7]。但是手術(shù)治療可能會(huì)導(dǎo)致患者在術(shù)后面臨嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是對(duì)于有較多合并癥的患者，手術(shù)治療將導(dǎo)致更高的病死率、術(shù)后出血發(fā)生率和后遺癥等。因此，臨床傾向于選擇具有微創(chuàng)特點(diǎn)的血管內(nèi)治療[8]。在2017年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲血管外科學(xué)會(huì)聯(lián)合推出了外周動(dòng)脈疾病的診治指南，并推薦血管內(nèi)治療作為主髂動(dòng)脈狹窄或閉塞節(jié)段少于5 cm患者的首選治療方式[9]。

目前，常用的血管內(nèi)治療方式包括血管成形術(shù)、支架植入術(shù)、機(jī)械取栓治療和溶栓治療等，這些治療方式無(wú)絕對(duì)的適應(yīng)證，且少有文獻(xiàn)直接對(duì)所有血管內(nèi)治療的優(yōu)劣進(jìn)行比較，因此，大多數(shù)治療方案的選擇主要依據(jù)患者的病情及術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)。溶栓是一種常用的血管內(nèi)治療方式，在早期開通血管、恢復(fù)血流、減少并發(fā)癥方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

1 導(dǎo)管內(nèi)溶栓

1.1 溶栓藥物

溶栓劑的選擇經(jīng)過(guò)了多代的演變，第一代藥物包括鏈激酶和尿激酶，第二代藥物包括人重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶原，第三代藥物包括瑞替普酶、替奈普酶（tenecteplase，TNK）和葡萄球菌激酶[10]。理想的溶栓劑應(yīng)對(duì)靶血栓內(nèi)的纖溶酶原具有選擇性，從而避免潛在的出血并發(fā)癥發(fā)生。然而，鏈激酶由于對(duì)纖維蛋白缺乏特異性，具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，且血栓清除時(shí)間較長(zhǎng)，故鏈激酶用于AIOD的治療已越來(lái)越少[11]。rt-PA是一種絲氨酸蛋白酶，可在血栓附近催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，然后纖溶酶裂解纖維蛋白，從而分解或溶解血栓[12]。Robertson等[13]對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了分析，共涉及687例有一系列臨床癥狀的患者，結(jié)果顯示，行動(dòng)脈內(nèi)rt-PA治療的血管通暢率高于動(dòng)脈內(nèi)鏈激酶或靜脈內(nèi)rt-PA；在外周動(dòng)脈閉塞患者中，使用尿激酶患者與使用rt-PA患者的30 d保肢率和出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而與行動(dòng)脈內(nèi)rt-PA溶栓的患者相比，行靜脈內(nèi)rt-PA溶栓治療、行動(dòng)脈內(nèi)鏈激酶溶栓治療的患者出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。Hull等[14]評(píng)估了瑞替普酶在PAD中的溶栓作用，共36例患者40條肢體接受治療，其中，19例患者單獨(dú)使用瑞替普酶（0.5 U/h）進(jìn)行治療，21例患者使用瑞替普酶（0.5 U/h）和阿昔單抗[0.250 mg/kg推注加0.125 g/（kg·h）]輸注12 h治療；治療6個(gè)月時(shí)，患者的無(wú)截肢生存率為78%，主要并發(fā)癥包括大出血（20%）和顱內(nèi)出血（2.5%），且與纖維蛋白原水平下降情況具有相關(guān)性；并發(fā)癥與輸注時(shí)間或阿昔單抗的使用情況無(wú)關(guān)。由此認(rèn)為，阿昔單抗和瑞替普酶在PAD的治療中顯示出改善早期結(jié)果的趨勢(shì)。有研究評(píng)估了TNK在PAD中的溶栓作用，37例患者（15例男性，22例女性）的43條連續(xù)肢體因急性下肢缺血接受治療，其中，采用 0.250 mg/h的TNK進(jìn)行輸注治療的22條肢體為第1組，采用0.125 mg/h的TNK進(jìn)行輸注治療的21條肢體為第2組，結(jié)果顯示，用0.250 mg/h和0.125 mg/h的TNK輸注治療急性下肢缺血具有相似的成功率和并發(fā)癥發(fā)生率，并發(fā)癥與初始TNK推注劑量、阿昔單抗治療情況和纖維蛋白原水平下降情況有關(guān)，初始TNK推注劑量應(yīng)限制在 1.5 mg以內(nèi)[15]。盡管在藥理學(xué)方面，第三代藥物比第二代藥物更不易造成出血并發(fā)癥，但在臨床效果方面，第三代藥物是否優(yōu)于第二代藥物仍然存在爭(zhēng)議[16]。

1.2 溶栓方法

以下方式被驗(yàn)證有效且推薦，包括連續(xù)輸注、推注（彈丸式）、逐步輸注、分級(jí)輸注和動(dòng)力脈沖噴霧（power-pulse spray，P-PS）技術(shù)[16-18]。最簡(jiǎn)單和最常用的方法是連續(xù)輸注，溶栓劑可通過(guò)多側(cè)孔導(dǎo)管緩慢輸注。推注（彈丸式）是指在閉塞未開通時(shí)輸送單一的高濃度溶栓劑，然后開始連續(xù)輸注。有研究表明，在開始緩慢、連續(xù)輸注尿激酶或rt-PA前，大劑量血栓內(nèi)推注可縮短AIOD的治療時(shí)間[19-20]。逐步輸注是指最初在血栓近端部分輸送溶栓劑，隨著血栓開始溶解，操作者將導(dǎo)管逐步推向病變的遠(yuǎn)端。分級(jí)輸注時(shí)，在手術(shù)的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)給予高劑量的藥物以實(shí)現(xiàn)更短的手術(shù)時(shí)間，隨后藥物輸注濃度隨著時(shí)間的增加而逐漸減低。P-PS是將溶栓劑強(qiáng)制注射至血栓中，機(jī)械性地粉碎血栓，并增加可用于纖溶酶原激活劑作用靶點(diǎn)的技術(shù)。P-PS最大限度地結(jié)合了化學(xué)溶栓和流變血栓切除術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，并最大限度地減少了缺點(diǎn)。與單一療法相比，P-PS的優(yōu)勢(shì)在于能夠更快速地重建血運(yùn)、減少全身溶解暴露和出血并發(fā)癥，同時(shí)促進(jìn)化學(xué)溶栓和流變血栓切除術(shù)的作用[18]。連續(xù)輸注所需的手術(shù)時(shí)間最短，如果無(wú)立即進(jìn)行血運(yùn)重建的指征，連續(xù)輸注是一個(gè)合適的選擇，在低劑量和緩慢輸注溶栓劑12～24 h后，第2天可以行對(duì)照血管造影檢查觀察溶栓效果。連續(xù)輸注所需的手術(shù)時(shí)間最短，如果無(wú)立即進(jìn)行血運(yùn)重建的指征，連續(xù)輸注是一個(gè)合適的選擇，在低劑量和緩慢輸注溶栓劑12～24 h后，第2天可以行對(duì)照血管造影檢查觀察溶栓效果。但當(dāng)目標(biāo)是以更少的溶栓時(shí)間和劑量暴露為急性缺血部位提供快速血運(yùn)重建，減少出血并發(fā)癥，縮短手術(shù)和住重癥監(jiān)護(hù)室的時(shí)間，減少醫(yī)院資源利用率和成本，并改善溶栓臨床結(jié)果時(shí)，P-PS可能是首選的治療方法[18]。

2 外周動(dòng)脈疾病溶栓治療狀況

20世紀(jì)90年代中期，3個(gè)大型的多中心隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)溶栓治療與手術(shù)的療效進(jìn)行了比較。羅切斯特研究共納入114例患者，采用尿激酶溶栓治療和手術(shù)治療的患者各57例，結(jié)果顯示，治療1年后，行尿激酶溶栓治療患者的無(wú)截肢生存率為75%，高于行手術(shù)治療的52%，并且動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療可降低院內(nèi)心肺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。在手術(shù)與溶栓治療下肢缺血（surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity，STILE）試驗(yàn)[21]中，393例急性血栓栓塞患者隨機(jī)接受導(dǎo)管接觸性溶栓術(shù)（catheter directed thrombolysis，CDT）或手術(shù)治療。治療第1個(gè)月，導(dǎo)管溶栓組和手術(shù)組患者的大并發(fā)癥（致死性出血、腦血管意外、心肌梗死等）發(fā)生率相似（20.6%vs16%，P＝0.266）；治療第6個(gè)月，兩組患者的大截肢（膝以下及膝以上）率相似（11.8%vs10.6%，P＝0.87），兩組患者的病死率亦無(wú)明顯差異（16%vs12%，P＝0.54）；與開放手術(shù)相比，CDT的創(chuàng)傷更少。在溶栓或外周動(dòng)脈手術(shù)（thrombolysis or peripheral arterial surgery，TOPAS）試驗(yàn)[22]中，共544例患者被隨機(jī)分為A組（通過(guò)手術(shù)治療進(jìn)行血運(yùn)重建）和B組（采用rt-PA溶栓治療），結(jié)果顯示，B組在血栓溶解和血運(yùn)重建方面的效果更佳，且大出血事件的發(fā)生率較低。Darwood等[23]對(duì)5項(xiàng)關(guān)于手術(shù)和溶栓效果對(duì)比的研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，兩種治療方法的無(wú)截肢生存率相同，接受溶栓治療患者后續(xù)所需的干預(yù)較少，但是，治療1個(gè)月內(nèi)，接受溶栓治療患者的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，溶栓治療對(duì)早期AIOD有益，可以改善患者預(yù)后，并減少后期干預(yù)，但需要警惕溶栓相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，注意患者是否存在溶栓禁忌證。

3 AIOD溶栓的臨床新方向

3.1 血管內(nèi)聯(lián)合治療

血管內(nèi)聯(lián)合治療將有助于減少長(zhǎng)期暴露于溶栓劑的成本和并發(fā)癥。Urbak等[24]比較了CDT（138例）與CDT聯(lián)合血管內(nèi)治療（或開放手術(shù)）對(duì)PAD的臨床療效；治療30 d，CDT組患者的通暢率為68%，低于CDT聯(lián)合治療組（97例）的87%；主要術(shù)后并發(fā)癥為出血，其中大出血患者8例（3%），且所有接受CDT治療的患者在治療第3天時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最高。CDT與CDT聯(lián)合治療組大出血發(fā)生率（3%相對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道的0.78%～13.00%）總體較低，可能與醫(yī)院對(duì)CDT治療的限制性更強(qiáng)及觀察出血時(shí)能夠快速終止CDT有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于開始治療時(shí)無(wú)不可逆性缺血損傷的患者，接受CDT聯(lián)合血管成形術(shù)（有或無(wú)支架）治療的通暢率明顯優(yōu)于單獨(dú)接受CDT治療。

鄭延波等[25]探討了CDT聯(lián)合經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)治療AIOD的療效，術(shù)者采用了導(dǎo)絲試探性插入血栓內(nèi)-CDT-導(dǎo)絲深入-CDT的循環(huán)模式，逐步開通閉塞段，隨后再行球囊擴(kuò)張術(shù)和支架植入術(shù)。結(jié)果顯示，術(shù)后5年，患者的血管開放率和行再次介入治療后的血管開放率分別為66%和79%；術(shù)后10年，患者的血管開放率和行再次介入治療后的血管開放率分別為46%和55%。因此，采用CDT聯(lián)合經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療AIOD具有成功率高、創(chuàng)傷小、再狹窄率低的優(yōu)點(diǎn)。

牛國(guó)浩等[26]探討了PTA聯(lián)合溶栓治療對(duì)主髂動(dòng)脈狹窄或閉塞患者踝肱指數(shù)的影響，PTA聯(lián)合溶栓治療組（50例）先給予PTA治療，手術(shù)完畢后經(jīng)靜脈泵給予尿激酶注射液50～100萬(wàn)U/d溶栓治療，傳統(tǒng)外科手術(shù)治療組（50例）采用開腹手術(shù)治療。結(jié)果顯示，PTA 聯(lián)合溶栓治療組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、下床時(shí)間、住院時(shí)間等指標(biāo)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)治療組，且PTA 聯(lián)合溶栓治療組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)外科手術(shù)治療組 （χ2＝6.061，P＝0.019）。因此，PTA 聯(lián)合溶栓治療可有效減少患者手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，有利于患者機(jī)體恢復(fù)及近期療效提高。

目前，血管內(nèi)聯(lián)合治療主要用于PAD或下肢動(dòng)脈急性缺血的治療，并以此衍生出了多種組合，如旋轉(zhuǎn)血栓切除術(shù)聯(lián)合CDT、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)聯(lián)合CDT等[27-28]。血管內(nèi)聯(lián)合治療是未來(lái)AIOD治療的一個(gè)研究方向。

3.2 動(dòng)脈快速溶栓

Ascher等[29]創(chuàng)建了一種動(dòng)脈快速溶栓（fast-track thrombolysis protocol for arteries，F(xiàn)TTP-A）治療方案，其作用是在第一次溶栓期間實(shí)現(xiàn)再通并減少總的治療時(shí)間，流程包括在超聲引導(dǎo)下利多卡因局部麻醉、整個(gè)靶段的動(dòng)脈造影、閉塞動(dòng)脈段的藥物機(jī)械血栓切除術(shù)、沿閉塞段輸注rt-PA、血栓球囊浸漬，以及（如果由于動(dòng)脈內(nèi)殘留血栓或明顯狹窄而發(fā)生血流阻抗）在球囊血管成形術(shù)和溶栓治療難治的顯著狹窄區(qū)域（狹窄面積≥30%）放置支架以確保足夠的管徑、口服抗凝治療；共42例患者接受了初級(jí)FTTP-A治療（共行50次FTTP-A），結(jié)果顯示，單次FTTP-A在34例患者中成功實(shí)現(xiàn)缺血部位的血運(yùn)重建，其余8例患者需要接受一次額外的治療；34例患者需行動(dòng)脈支架置入術(shù)，且在FTTP-A治療期間，無(wú)患者再次出現(xiàn)血栓。因此，對(duì)于治療AIOD，F(xiàn)TTP-A是一種安全、有效、具有成本效益的方案。

3.3 超聲聯(lián)合溶栓治療

目前，已有一些研究建議將低劑量溶栓與對(duì)比增強(qiáng)超聲檢查聯(lián)合用于治療急性外周動(dòng)脈血栓形成。用于超聲的造影劑由微型充氣氣泡組成，這些氣泡在暴露于超聲下時(shí)會(huì)破裂，導(dǎo)致凝塊不穩(wěn)定，并使凝塊表面更容易受到纖維蛋白溶解劑的影響。Ebben等[30]在豬模型上驗(yàn)證了此方法的安全性和有效性，結(jié)果顯示，與單純尿激酶組 （n＝4）相比，尿激酶聯(lián)合造影劑微氣泡組（n＝6）治療后的動(dòng)脈血流量更高，再通時(shí)間更快。Guan等[31]隨后通過(guò)兔模型比較了7種治療方法的溶栓效果，分別為單獨(dú)超聲組，單獨(dú)尿激酶組，超聲加非靶向微泡組，超聲加精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（Arg-Gly-Asp sequence，RGDS）靶向微泡組，RGDS靶向微泡加尿激酶組，超聲、非靶向微泡和尿激酶組，超聲、RGDS靶向微泡和尿激酶組，每組6例，發(fā)現(xiàn)超聲、RGDS靶向微泡和尿激酶的再通時(shí)間更快，且在超聲血栓檢測(cè)、血流和組織學(xué)觀察評(píng)估方面獲得了最好的效果。Schrijver等[32]進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)分析了超聲治療AIOD的安全性和可行性，共納入21例患者，結(jié)果顯示，20例接受超聲治療的患者的中位溶栓時(shí)間為26.5 h，實(shí)現(xiàn)了完全溶栓（＞95%的血栓被溶解），無(wú)出血并發(fā)癥及死亡病例。然而該試驗(yàn)的局限性在于未與其他溶栓技術(shù)或方案的治療效果進(jìn)行比較，無(wú)法證實(shí)超聲溶栓治療AIOD的益處，僅分析了安全性和可行性，不過(guò)這些數(shù)據(jù)將為今后的大型、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)提供參考依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，腔內(nèi)治療技術(shù)和溶栓藥物取得了巨大進(jìn)步，溶栓已被越來(lái)越多地用于急性AIOD的首選治療方案或球囊成形術(shù)、支架成形術(shù)的輔助治療方案，這是溶栓藥物已研發(fā)至第三代的原因。目前，治療手法和流程亦更加精確和規(guī)范。但是，截至2018年，還無(wú)大型的隊(duì)列研究、系統(tǒng)綜述和薈萃分析規(guī)定CDT的藥物輸注方式等。如何根據(jù)不同病情（急性或慢性、局部或長(zhǎng)節(jié)段、有癥狀或無(wú)癥狀）制定最合適的治療方案尚待進(jìn)一步的臨床研究和統(tǒng)計(jì)分析。另外，諸如旋轉(zhuǎn)血栓切除術(shù)聯(lián)合導(dǎo)管內(nèi)溶栓、對(duì)比增強(qiáng)超聲聯(lián)合溶栓等方式均能夠在提高再通率的同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生。作為新興技術(shù)，血管內(nèi)聯(lián)合治療巨大的治療潛力有待開發(fā)，隨著進(jìn)一步診療規(guī)范的推出，將為患者帶來(lái)更大的獲益。