提高以磨玻璃結(jié)節(jié)為表現(xiàn)的早期肺癌診治水平

王慧 魏美慧 張曉菊

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高預(yù)后生存的關(guān)鍵。隨著高分辨薄層CT(HRCT)的廣泛應(yīng)用和低劑量螺旋CT(LDCT)肺癌篩查的普及，肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-grass nodule，GGN)的檢出率明顯提高。其中大部分為良性結(jié)節(jié)，多由局灶性間質(zhì)纖維化、炎癥、出血等引起；也有一部分持續(xù)存在的GGN最終診斷為肺腺癌。因此，有效鑒別GGN良惡性，重視GGN病理分類、診斷及治療的最新進(jìn)展研究，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)惡性GGN的精準(zhǔn)診治水平具有重要意義。

一、概述

GGN指CT表現(xiàn)為肺內(nèi)局灶性、結(jié)節(jié)狀、淡薄密度增高影，可見(jiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)部原有結(jié)構(gòu)如血管、氣道及小葉間隔等。根據(jù)實(shí)性成分含量，可以分為不含實(shí)性成分的純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-grass nodule，pGGN)和含有部分實(shí)性成分的混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-grass nodule，mGGN)。

二、病理分類

2011年，國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(International Association for Study of Lung Cancer, IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society, ERS)聯(lián)合發(fā)布了肺腺癌多學(xué)科新分類方案，將肺腺癌分為：浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)腺癌(MIA)及浸潤(rùn)性腺癌(IAC)。其中又將浸潤(rùn)前病變分為：非典型腺瘤樣增生(AAH)和原位腺癌(AIS)[1]。微浸潤(rùn)腺癌主要以貼壁樣生長(zhǎng)為主，浸潤(rùn)深度≤5 mm。浸潤(rùn)性腺癌根據(jù)腫瘤內(nèi)生長(zhǎng)方式可分為：貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型和微乳頭為主型。2015年WHO參照2011年IASLC、ATS和ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型；2021年WHO在2015年肺腺癌病理分型基礎(chǔ)上，將非典型腺瘤樣增生(AAH)與原位腺癌(AIS)歸類為腺體前驅(qū)病變[2]。AIS被剔除出肺惡性腫瘤的范疇，對(duì)pGGN的處理具有重大指導(dǎo)意義。

三、肺磨玻璃結(jié)節(jié)的良惡性診斷

(一)影像學(xué)檢查

1.LDCT：隨著LDCT肺癌篩查的普及，GGN的檢出率也顯著提高。通過(guò)觀察結(jié)節(jié)的大小、密度、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象可對(duì)直徑≥1 cm的實(shí)性結(jié)節(jié)性質(zhì)作出初步判斷。但大多數(shù)微小GGN早期并沒(méi)有典型的影像學(xué)特征，對(duì)于初診難以判定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，可選擇定期隨訪復(fù)查L(zhǎng)DCT。在長(zhǎng)期隨訪的過(guò)程中，可以通過(guò)LDCT評(píng)估和監(jiān)測(cè)GGN大小、體積的變化，預(yù)測(cè)其生長(zhǎng)。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)(British Thoracic Society，BTS)建議[3]，在1年內(nèi)對(duì)體積≥80 mm3或直徑≥6 mm的結(jié)節(jié)復(fù)查多次CT，分析體積倍增時(shí)間(volume doubling time, VDT)及體積變化，將體積變化≥25%定義為顯著增長(zhǎng)。對(duì)于VDT<400 d的患者，考慮行診斷性活檢或外科切除手術(shù)；VDT在400～600 d的患者，可行年度體檢或活檢明確病理診斷；VDT>600 d的患者，建議定期復(fù)查胸部CT。Qi等[4]回顧性分析了110例隨訪超過(guò)2年的pGGN患者，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)自動(dòng)化提取肺結(jié)節(jié)的直徑、密度、體積、質(zhì)量、VDT和質(zhì)量倍增時(shí)間(mass doubling time, MDT)，并分別評(píng)估了增長(zhǎng)組和非增長(zhǎng)組的影像學(xué)參數(shù)，多變量分析表明分葉征、初始平均直徑、初始體積和初始質(zhì)量是預(yù)測(cè)pGGN生長(zhǎng)的主要因素，且在隨訪期間，體積生長(zhǎng)速度顯著大于直徑增加速度，在預(yù)測(cè)pGGN生長(zhǎng)方面，體積擁有更優(yōu)異的敏感度和精度。Gao等[5]對(duì)10篇GGN相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析，討論了CT定量特征與GGN生長(zhǎng)之間的關(guān)系，結(jié)果表明，快速增長(zhǎng)的GGN和不增長(zhǎng)的GGN在CT衰減方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均CT值較大的GGN有較短的VDT。除此以外，腫瘤血管的彎曲度和回旋度也被認(rèn)為是區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性的一項(xiàng)新的CT成像標(biāo)志物。多項(xiàng)研究表明，良惡性結(jié)節(jié)之間的血管曲度及回旋度存在差異[6-7]。隨著CT 3D成像技術(shù)的發(fā)展，使用新的算法重建并計(jì)算GGN的肺血管總數(shù)(total number of pulmonary vessels, TNV)和肺血管平均管腔面積(mean lumen area of pulmonary vessels, MAV)也可作為描述GGN 微血管特征的指標(biāo)，有利于對(duì)GGN良惡性的鑒別診斷。

2.正電子發(fā)射體層成像-計(jì)算機(jī)體層成像(PET-CT)：PET-CT結(jié)合了CT及18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像(18F-FDG PET)兩種檢查方式，18F-FDG-PET是利用腫瘤組織對(duì)葡萄糖的高攝取來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)GGN良惡性鑒別的一種重要檢測(cè)手段。GGN在病理上多為良性病變或者浸潤(rùn)前病變，正常的肺泡壁結(jié)構(gòu)尚未被破壞，因此對(duì)這類病灶，PET-CT代謝往往不高，平均最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)約為2。對(duì)于mGGN，實(shí)性成分往往也是吸收FDG的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。Son等[8]回顧性分析了190例GGN行手術(shù)切除的患者，評(píng)估了PET-CT的SUVmax與GGN特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GGN的SUVmax值一定程度上取決于磨玻璃成分的比例，pGGN 和 mGGN 的平均SUVmax分別為0.53和1.32。因此，相比純磨玻璃結(jié)節(jié)，含有實(shí)性成分的結(jié)節(jié)的SUVmax更高。由于SUVmax易受血糖水平，質(zhì)量和PET-CT方案的影響產(chǎn)生波動(dòng)，Niu等[9]選用了較標(biāo)準(zhǔn)化的SUV指數(shù)(SUVmax/肝臟SUV平均值)對(duì)89例擬進(jìn)行手術(shù)的GGN患者進(jìn)行PET-CT檢查，根據(jù)臨床分型，將結(jié)節(jié)分為兩組：MIA組和IAC組，比較兩組的PET-CT參數(shù)。結(jié)果表明，SUV指數(shù)>0.69是預(yù)測(cè)GGN浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，SUVmax在GGN性質(zhì)判定方面具有一定輔助診斷價(jià)值。

(二)液體活檢

1.循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)：CTC是指從原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)入血液循環(huán)的癌細(xì)胞，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和增殖密切相關(guān)。近年來(lái)，CTC在診斷肺部良惡性結(jié)節(jié)方面取得了很大進(jìn)展。Jiang等[10]研究發(fā)現(xiàn)42例GGN中35例(83.3%)可檢出CTC?？侰TC和上皮間充質(zhì)-CTC聯(lián)合檢測(cè)對(duì)GGN的敏感度為80.95%，特異度為78.57%。Zhou等[11]研究顯示，外周血葉酸受體陽(yáng)性(FR+)CTC檢測(cè)可鑒別良惡性結(jié)節(jié)，其敏感度為78.6%～82.7%，特異度為68.8%～78.4%。同時(shí)，F(xiàn)R+ CTC計(jì)數(shù)聯(lián)合最大腫瘤直徑(MTD)檢測(cè)可提高對(duì)惡性肺結(jié)節(jié)侵襲性的判斷，避免過(guò)度治療。

2.自身抗體(AAb)：肺部腫瘤在形成過(guò)程中，可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，自身抗體可在無(wú)癥狀惡性腫瘤的早期階段被檢測(cè)到。AAb在血清中存在時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、水平高，可作為肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的生物標(biāo)志物。目前，常用的7項(xiàng)自身抗體包括p53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HUD和MAGE A4。Massion等[12]對(duì)296例肺結(jié)節(jié)患者的血清進(jìn)行了7項(xiàng)AAb檢測(cè)，結(jié)果表明，7項(xiàng)AAb檢測(cè)陽(yáng)性的肺結(jié)節(jié)患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是陰性組的2倍以上，能夠較好預(yù)測(cè)早期肺癌的發(fā)生。

3.循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)：ctDNA是指腫瘤體細(xì)胞在異常分泌或凋亡壞死后釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的一種游離細(xì)胞狀態(tài)的DNA。隨著高通量檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，ctDNA檢測(cè)在肺結(jié)節(jié)診斷，特別是GGNs的診斷中發(fā)揮重要作用。Jiang等[13]通過(guò)靶向二代測(cè)序(NGS)，評(píng)估了外周血ctDNA的基因突變，RNF213、KMT2D、CSMD3和LRP1B基因突變?cè)谠缙诜伟┟黠@高于良性結(jié)節(jié)(15例)。外周血中基因突變可能是肺癌早期輔助診斷的高特異性生物標(biāo)志物。

4.miRNA：miRNA是一種非編碼、短小的單鏈RNA，平均大小為22個(gè)核苷酸，通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯參與生物體的病理生理過(guò)程。經(jīng)腫瘤細(xì)胞脫落后可進(jìn)入血液、痰液、胸膜液及尿液等體液，在體液中的穩(wěn)定性好。研究表明，血漿生物標(biāo)志物聯(lián)合放射學(xué)特征可以更準(zhǔn)確地鑒別肺癌和不明原因的肺結(jié)節(jié)[14]。

(三)計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)(computer-aided diagnosis，CAD)

CAD是一種可被用來(lái)檢測(cè)肺結(jié)節(jié)并能區(qū)分良惡性的醫(yī)學(xué)影像人工智能系統(tǒng)，具有不疲勞性和高效性。隨著人工智能領(lǐng)域的深度學(xué)習(xí)技術(shù)迅速發(fā)展，研究者基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行自動(dòng)檢測(cè)和分割，發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)的CAD具有更高的檢測(cè)效能。深度學(xué)習(xí)人工智能模型能有效檢出肺部的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，從而輔助影像科醫(yī)師的診斷工作，提高診斷準(zhǔn)確率[15]。

為了更好地識(shí)別GGN中的惡性病變，相關(guān)學(xué)者以腫瘤標(biāo)志物、CT結(jié)節(jié)征象和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法為基礎(chǔ)，建立了評(píng)估肺結(jié)節(jié)惡性程度的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)肺結(jié)節(jié)的良惡性診斷。

(四)呼吸介入診斷技術(shù)

1.導(dǎo)航支持下經(jīng)支氣管鏡肺結(jié)節(jié)取樣術(shù)(BTPNA)：也稱為隧道技術(shù)或ENB-TPNA，是在導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)下進(jìn)行支氣管壁上打孔，再建立隧道，在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)通過(guò)工作通道抵達(dá)結(jié)節(jié)進(jìn)行取樣，可以不依賴于自然支氣管管腔，理論上做到肺結(jié)節(jié)的“全肺抵達(dá)”。既往有研究報(bào)道了BTPNA應(yīng)用于診斷肺部周?chē)〔≡?≤30 mm)的可行性，且以氣胸為主要并發(fā)癥的發(fā)病率相對(duì)較低，但是仍需更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持其對(duì)早期肺癌的診斷價(jià)值。一項(xiàng)關(guān)于BTPNA的多國(guó)多中心性臨床研究(NCT02867371)正在進(jìn)行，以期該研究可對(duì)呼吸介入微創(chuàng)診療技術(shù)的發(fā)展提供更多有力支持(https://clinicaltrials.gov)。由此可知，BTPNA或許可以作為鑒別GGN良惡性的一種相對(duì)安全的診斷方法。但是該技術(shù)較新且尚未普及，故仍需要更多臨床研究以論證其應(yīng)用效果與安全性。

2.支氣管內(nèi)超聲結(jié)合引導(dǎo)鞘技術(shù)(EBUS-GS)：EBUS-GS是基于EBUS的一種支氣管鏡介導(dǎo)的微創(chuàng)診斷技術(shù)，目前主要用于檢查肺部的外周病變。Izumo等[16]關(guān)于EBUS檢查GGN的臨床研究，共納入116例影像表現(xiàn)為GGN且經(jīng)EBUS-GS確診為肺腺癌的患者。結(jié)果顯示，環(huán)形徑向探頭支氣管內(nèi)超聲(R-EBUS)檢測(cè)圖像表現(xiàn)為“暴風(fēng)雪”征的pGGN的病理診斷均為高分化的原位腺癌(AIS)，而圖像表現(xiàn)為混合“暴風(fēng)雪”征的mGGN，大多數(shù)(33/64)是低分化的腺癌，且EBUS-GS技術(shù)具有診斷效能較好、創(chuàng)面小及并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。但關(guān)于EBUS-GS臨床研究仍較少，其對(duì)影像表現(xiàn)為GGN的早期肺癌的診斷價(jià)值和影響因素仍需進(jìn)一步論證。

四、治療

1.外科手術(shù)切除：表現(xiàn)為GGN的早期肺癌常為惰性生長(zhǎng)，其大小或特征長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，體積倍增時(shí)間較長(zhǎng)。其中實(shí)性成分增多和體積增大是評(píng)估結(jié)節(jié)性質(zhì)的重要因素。對(duì)持續(xù)增長(zhǎng)或?qū)嵭猿煞衷龆嗟募兡ゲＡЫY(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞帧? mm的持續(xù)性部分實(shí)性結(jié)節(jié)可行手術(shù)切除[17]。目前手術(shù)切除病灶仍是確診早期肺癌患者的首選治療方式。

2.立體定向放射療法(SBRT)：是一種用于向腫瘤傳遞高劑量放射線，同時(shí)保留位于該區(qū)域周?chē)恼＝M織的技術(shù)。對(duì)于年齡相關(guān)性并發(fā)癥增加的老年人群，SBRT作為早期NSCLC的一種治療方式可能成為選擇，因?yàn)榕c手術(shù)相比，局部腫瘤控制率相當(dāng)，治療相關(guān)的發(fā)病率和死亡率更低。

3.消融治療：隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，消融作為一種精確的微創(chuàng)技術(shù)，已越來(lái)越多地用于早期肺癌的治療。目前，國(guó)內(nèi)外常用的消融技術(shù)包括射頻消融、激光消融、冷凍消融及微波消融。近年來(lái)，隨著導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)支氣管鏡射頻消融術(shù)也逐漸用于臨床。

五、展望

隨著臨床各項(xiàng)檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，GGN的檢出率顯著提高，其良惡性的鑒別診斷方式也層出不窮。組織病理學(xué)診斷仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”。肺GGN的診斷和治療仍是臨床面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)，亟需一種方法可以幫助醫(yī)師對(duì)疾病的預(yù)防、診斷和治療做出個(gè)性化的決策。影像組學(xué)、人工智能等方法以無(wú)創(chuàng)、安全、有效的評(píng)估模式為肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)鑒定提供可靠的數(shù)據(jù)信息，聯(lián)合生物標(biāo)志物構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，能夠作為一種無(wú)創(chuàng)性量化檢測(cè)方法和監(jiān)測(cè)腫瘤的工具；同時(shí)，隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，介入治療有望成為外科手術(shù)治療的有效補(bǔ)充，是未來(lái)GGN治療研究的新方向。