先天性脊柱側凸的病因診斷與治療現(xiàn)狀*

仉建國

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

先天性脊柱側凸是早發(fā)性脊柱側凸的一種常見類型，是由胚胎期脊柱發(fā)育異常所導致的一種常見的脊柱畸形。其病因尚不明確，發(fā)病早，在胚胎期或者出生后早期即可被發(fā)現(xiàn)，部分畸形嚴重，且呈進展性，除了導致脊柱側后凸畸形之外，對患兒的胸廓以及肺的發(fā)育及功能影響大；其治療需要綜合考慮患者的年齡、生長潛力以及畸形的類型、進展?jié)摿Φ?。近年來，其病因學的研究以及治療均有較大的進展。本文將就其病因學以及診斷研究與治療現(xiàn)狀進行介紹。

1 先天性脊柱側凸的病因學研究

先天性脊柱側凸（congenital scoliosis，CS）是胚胎時期脊椎發(fā)育異常引起脊柱生長不平衡所致的早發(fā)性脊柱側凸，其特點為畸形重、進展快、常合并其他器官畸形（如腎臟、心臟或椎管內畸形）。先天性脊柱側凸的臨床分類包括脊椎形成障礙（Ⅰ型CS）、脊椎分節(jié)不全（Ⅱ型CS）或混合型（Ⅲ型CS）[1]。

先天性脊柱側凸通常為散發(fā)疾病，發(fā)生率為0.5‰～1‰[1]，其病因至今尚未明確。一項對87 個先天性脊柱側凸和早發(fā)特發(fā)性脊柱側凸的家系研究表明，脊柱側凸在家系中復發(fā)的風險很低[2]；在另一項對1250例先天性脊柱畸形患者的研究中，僅13例患者的一級或二級親屬有椎體發(fā)育缺陷[3]。因此，我們認為先天性脊柱側凸可能是由多種因素引起的，包括遺傳因素與環(huán)境因素。

1.1 遺傳因素

在胚胎中，椎體發(fā)育受到如FGF、Wnt和Notch等各種信號通路的共同誘導調節(jié)[4]。其中，Notch通路中的部分基因，如MESP2、LFNG、HES7和JAG1，在正常的椎體發(fā)育與分節(jié)過程中起到關鍵調控作用，且上述基因的突變曾在先天性椎體畸形和脊柱側凸相關疾病中被報道，如脊柱發(fā)育不良（spondylocostal dys?ostosis，SCD）[5-7]和Alagille 綜合征[8]。另外，基于單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）的關聯(lián)分析顯示，部分候選基因（如PAX1、DLL3和TBX6）的SNPs 與先天性脊柱側凸的發(fā)生風險有關[9-12]。例如，對254 例中國漢族受試者（127 例先天性脊柱側凸患者和127 例健康對照）的基因分析發(fā)現(xiàn)，TBX6基因中的兩個SNPs（rs2289292 和rs3809624）與病情具有較高的相關性，提示TBX6可能在中國漢族人群先天性脊柱側凸的發(fā)生與發(fā)展中扮演重要角色[13]。

除候選基因的SNPs 外，拷貝數(shù)變異（copy num?ber variants，CNVs）也是先天性脊柱側凸的一大遺傳學病因。通過對167 例先天性脊柱側凸患者（161 例漢族患者和6 例其他民族患者）進行遺傳學研究，我們發(fā)現(xiàn)12 例受試者攜帶16 號染色體短臂（16p11.2）缺失。在該缺失區(qū)段的所有基因中，TBX6作為調控體節(jié)發(fā)生的主要基因，被認為是先天性脊柱側凸的驅動基因。此外，對患者TBX6測序發(fā)現(xiàn)的大量無效突變進一步證明TBX6基因與先天性脊柱側凸的高度相關性。然而，上述提及的雜合的TBX6短臂缺失或無效突變，并不足以引起疾病發(fā)生，只有同時出現(xiàn)反 式 的TBX6的 三 種SNPs（rs2289292、rs3809624、rs3809627）之一，才會導致先天性脊柱側凸的表型[14]。

除TBX6相關的16p11.2 缺失外，其他復發(fā)性CNVs 如17p11.2 缺失[15]、20p11缺失[16]和22q11.2 缺失[17]也與先天性脊柱側凸有關。然而，這些CNVs 的驅動基因及其潛在的遺傳修飾物仍需利用基因組學方法進一步研究。

1.2 環(huán)境因素

根據(jù)現(xiàn)有報道，已觀察到妊娠期間多種母體暴露因素與先天性脊柱側凸的發(fā)生有關，包括缺氧、酒精、維生素缺乏、抗驚厥藥物（如丙戊酸）、高熱、母體胰島素依賴型糖尿病和妊娠期糖尿病等[18]。其中，大多學者認為缺氧是引起先天性脊柱側凸的主要因素，在小鼠模型中缺氧條件可抑制胚胎脊椎軟骨原基形成[19]，進一步導致脊柱側凸。

2 先天性脊柱側凸的診斷

大多數(shù)先天性脊椎畸形都是在進行常規(guī)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的。通常在胎兒發(fā)育20～28 周就可以探知畸形情況，但只有四分之一的畸形在出生后第一年內即被診斷[20-22]。以先天性脊柱側凸為例，作為一種進行性疾病，其進展性與患者年齡、畸形類型與側凸發(fā)生位置等因素有關。當該病尚未影響到患者生活質量時，可能不易被發(fā)現(xiàn)診斷。因此，對疑似為先天性脊柱側凸的患者，臨床評估應從產前和出生時期的綜合病史開始，且需考慮可能的并發(fā)綜合征，進行徹底的臨床與影像學檢查，建立個體化的治療策略。目前，診斷的主要方式為體格檢查結合影像學檢查。

隨著測序技術的不斷發(fā)展，基因檢測也逐漸被應用于先天性脊柱側凸的診斷中。我們對424 例中國漢族先天性脊柱側凸患者進行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)TBX6相關的先天性脊柱側凸患者占9.7%（41/424），RYR1、MYH3等其他相關基因的致病突變患者占8.2%（35/424），CNV 患者占0.9%（4/424），總診斷率高達18.6%（79/424）[23]。隨著基因測序覆蓋度與準確度的增加，聯(lián)合應用CNV分析等方法，該病診斷率仍有望進一步上升。

目前來看，單純地基于臨床評估很難提供明確的先天性脊柱側凸病因學分類依據(jù)或診斷方式，尤其是對于進展性不一或伴有其他合并癥的復雜表型。從分子基礎的角度探索，如結合全外顯子組測序或全基因組測序進行輔助診斷，排查疑似致病基因，不僅可能發(fā)現(xiàn)新的相關基因或致病機制，而且有望將分子研究成果轉化為臨床指南、預測模型或精準療法，從而為臨床管理和產前篩查提供有價值的信息。

3 先天性脊柱側凸的治療

先天性脊柱側凸表型多樣，不同類型的先天性脊柱側凸自然史以及預后均不同。在為先天性脊柱側凸患者選擇治療方案時，需要充分考慮患者的年齡、生長潛力、畸形的類型以及預后等因素?？偟膩碚f，先天性脊柱側凸的治療方式分為保守治療和手術治療兩大類。

3.1 保守治療

對于畸形輕、進展風險低的先天性脊柱畸形，觀察是主要的保守治療手段。而對于畸形復雜、預后難以判斷的患者，也可以進行隨訪觀察。對于發(fā)現(xiàn)時側凸已較重或觀察過程中進展的先天性側凸，可采用石膏或支具治療來控制。近年來，有學者報道使用全身麻醉下系列石膏矯形治療早發(fā)性脊柱側凸取得較好的臨床療效[24]，但是有關系列石膏矯形在早發(fā)先天性脊柱側凸中的應用報道較少。Demirkiran等[25]報道對11例早發(fā)先天性脊柱側凸患者使用系列石膏矯形進行治療，平均矯形率為22%，10例患者矯正度數(shù)大于5°。Cao等[26]報道使用石膏矯形治療早發(fā)性先天性脊柱側凸患者，平均矯形率為20.5%，他們認為對于部分患者，石膏矯形可用于推遲手術治療的年齡。全身麻醉下系列石膏的主要并發(fā)癥為皮膚壓傷、肺功能損害以及反復全身麻醉對患者發(fā)育的潛在影響等。支具很少用于先天性脊柱側凸的治療，其僅對少部分先天性側凸畸形可能有效，但其機制多為對代償畸形進行控制和矯正；也可用于接受系列石膏治療患兒的殘留畸形的治療[27]。支具對于累及范圍短的角狀、僵硬畸形來說是無效的。

3.2 手術治療

大多數(shù)先天性脊柱側凸畸形呈進展性，需手術干預。目前用于治療先天性脊柱側凸的術式有很多種，選擇時需要考慮患者的年齡、畸形的類型以及自然史。目前常用的主要的手術方式可以分為4類：融合手術、非融合手術、融合與非融合混合技術以及生長調節(jié)技術。

3.2.1 融合手術

包括原位融合術、半椎體切除短節(jié)段融合術以及對于復雜畸形的其他截骨矯形植骨融合術。

原位融合術是早期治療脊柱畸形的手術方法，由于融合范圍長、矯形率有限，目前已經很少采用。

半椎體畸形是最常見的先天性脊柱側凸類型。其中非嵌合的完全分節(jié)的半椎體擁有完整的生長潛力，當其位于下胸段、胸腰段時，進展速度可達到每年2°～3.5°；當合并對側分節(jié)障礙時，畸形年進展速度可達到7°～14°，需要早期進行手術干預[28]。半椎體切除術可以去除病因，早期通過短節(jié)段融合即可獲得滿意的矯形效果。半椎體切除術可通過分期或者一期前后路入路來完成，但前后路聯(lián)合手術時間長、創(chuàng)傷大，尤其是前路經胸或胸腹入路，入路相關并發(fā)癥風險高，目前已經較少采用[29-31]。隨著后路節(jié)段性固定技術，尤其是嬰幼兒椎弓根螺釘器械的出現(xiàn)和手術技術的發(fā)展，脊柱后路手術得以迅速發(fā)展。但椎弓根螺釘固定對椎管發(fā)育的影響一直是脊柱外科醫(yī)師關注的焦點。我們團隊[32]的研究顯示，在嬰幼兒中使用椎弓根螺釘會產生椎管形態(tài)的變化，但不會導致椎管狹窄。2002年，Ruf 和Harms 報道了使用后路一期半椎體治療21 例先天性脊柱側凸患者，側后凸畸形得到了良好的矯正[33]。后續(xù)多篇文獻就后路一期半椎體切除術進行報道，側凸矯正率為66.7%～86.1%，后凸矯正率為51.4%～85.9%[34-37]。后路一期半椎體切除主要的并發(fā)癥為椎弓根螺釘?shù)乃蓜右莆?、一過性的神經根刺激以及在脊柱生長過程中出現(xiàn)失代償?shù)?。為提高矢狀面矯形以及降低內固定相關并發(fā)癥風險，我們團隊提出在胸腰段及腰段半椎體切除術中采用鈦籠進行前柱的支撐重建，取得了良好的療效，無一例內固定并發(fā)癥發(fā)生[38]。半椎體切除術的長期隨訪結果報道尚不多見[39]。

頸椎、頸胸段、腰骶段的半椎體有其獨特的特點。頸椎半椎體、頸胸段半椎體會導致骨性斜頸及患者面部發(fā)育不對稱，側后方的半椎體可導致側后凸畸形而導致神經功能受損，且可導致胸段節(jié)段性代償畸形的出現(xiàn)，因此對該部位的半椎體畸形應當早期進行手術，Wang 等[40]和Yu 等[41]分別就頸胸段半椎體以及頸椎半椎體的外科治療進行報道，療效較好。而腰骶段的半椎體由于位于脊柱與骨盆的交界處，在導致原發(fā)畸形的同時，會導致近端腰椎出現(xiàn)明顯的代償畸形，出現(xiàn)軀干偏移以及腰痛等癥狀，影響患者功能，不及時的治療往往會導致對結構性代償腰彎的融合，嚴重影響患者功能。我們團隊首次報道了對腰骶段半椎體的外科治療，提出對該部位的半椎體，在早期手術時亦可通過充分的松解、短節(jié)段融合來獲得良好的矯形，矯正原發(fā)畸形的同時，避免了對腰段代償畸形的融合，保留了患者的功能[42]。

對嚴重僵硬的先天性脊柱側凸，若患者骨骼發(fā)育接近或者達到骨成熟，可考慮行截骨矯形融合術。而對于骨骼發(fā)育未成熟者，若畸形累及范圍短，可在截骨術后使用短節(jié)段融合；若畸形累及范圍長，可在截骨完成后采用短節(jié)段融合，術后配合支具或者聯(lián)合生長棒等非融合技術來治療[43,44]。

3.2.2 非融合手術

對于骨骼發(fā)育未成熟、累及范圍長的畸形，早期融合會導致短軀干以及胸廓發(fā)育不良綜合征。對于此類患者需要采用非融合手術，獲得畸形矯正的同時，保留脊柱側的生長潛力，保障患兒胸廓以及肺的發(fā)育。這些技術包括傳統(tǒng)生長棒技術、磁控生長棒技術（magnetically controlled growing rod，MCGR）、縱向可撐開人工鈦肋（vertical expandable prosthetic tita?nium rib，VEPTR）、Shilla 技術等，其中生長棒的應用最為廣泛[45]。

傳統(tǒng)生長棒技術分為單棒技術和雙棒技術。與單棒技術相比，雙棒技術可以獲得更好的矯形、更高的脊柱生長率，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。有關生長棒治療早發(fā)性脊柱側凸的療效、并發(fā)癥以及其他相關問題已有多中心研究報道，提示其在獲得脊柱畸形矯正、控制的同時，在撐開治療的過程中可獲得脊柱持續(xù)增長，促進胸廓和肺的發(fā)育，避免胸廓發(fā)育不良綜合征的出現(xiàn)[46-49]。在生長棒技術治療早發(fā)性脊柱側凸的文獻中，主要為特發(fā)性、綜合征性或者神經肌肉型脊柱側凸，先天性脊柱側凸的病例很少[50]。我們團隊在2012 年報道應用雙生長棒技術治療30 例先天性脊柱側凸的臨床效果，發(fā)現(xiàn)雙生長棒技術對早發(fā)先天性脊柱側凸可取得與其他畸形相似的效果[51]。

與傳統(tǒng)生長棒相比，MCGR可減少麻醉和手術次數(shù)，獲得相似的臨床效果[52-54]。胸廓擴大成形術聯(lián)合VEPTR 技術治療早發(fā)先天性脊柱側凸，可增高患兒胸廓高度、增大胸腔容積、對脊柱畸形有一定矯正的同時保留了脊柱的生長潛力，但并發(fā)癥的發(fā)生率較高，并可導致胸廓僵硬[55-57]。

3.2.3 融合與非融合混合技術（hybrid technique）

在治療累及范圍長、嚴重的早發(fā)性先天性脊柱側凸時，傳統(tǒng)雙生長棒面臨一些挑戰(zhàn)，包括主彎矯正率低、頂椎區(qū)殘留畸形重、無法處理矢狀面的后凸畸形、不對稱生長力巨大易導致內固定失敗等。針對這些問題，我們團隊首次提出了截骨短節(jié)段融合聯(lián)合雙生長棒的混合技術，該技術主要適用于以下畸形：嚴重、僵硬畸形，頂椎偏距大且頂椎區(qū)存在巨大不對稱生長潛力；伴有頭側或者尾側長范圍的結構性代償彎的嚴重僵硬畸形；伴有短而銳的后凸的累及范圍長的脊柱側凸畸形。該術式可通過一期或者分期手術來完成。截骨術可大幅提高頂椎區(qū)的矯形，改善胸廓畸形以及肺容積，并可幫助消除巨大的不對稱生長潛力，減少內固定物所承受的異常應力以及生長棒內固定相關并發(fā)癥。除此之外，截骨水平上下的短節(jié)段融合可獲得確切的生長阻滯，而對脊柱的生長能力影響很小。但由于需要脊柱截骨，手術難度較高，可能出現(xiàn)截骨相關的神經并發(fā)癥。

我們首次報道了7 例患者，平均初次手術年齡5.9歲，平均每例患者經歷5.3次撐開術。冠狀面主彎度數(shù)術前81.4°，術后30.1°，末次隨訪時41.0°。T1-S1年增長率為每年1.23 cm。術前SAL 為0.87，術后改善至0.95，末次隨訪時為0.96，截止最近一次隨訪，無并發(fā)癥發(fā)生[58]。此后有其他學者也就該混合技術進行了報道[59]。

另外，Bekmez和Demirkiran報道了采用凸側骨骺阻滯的方法部分消除頂椎區(qū)不對稱生長潛力，之后使用生長棒對整體脊柱畸形進行控制。研究結果顯示，采用這種融合與非融合技術在允許脊柱生長的同時獲得對畸形的控制，但其初次手術矯形率低，內固定相關并發(fā)癥風險仍然很高，在11 例患者中8 例發(fā)生內固定相關并發(fā)癥[60,61]。

3.2.4 生長調節(jié)技術

用于治療先天性脊柱側凸的生長調節(jié)技術主要為骨骺阻滯術。骨骺阻滯術是通過凸側融合來抑制凸側的生長而允許凹側的繼續(xù)生長以矯正畸形?？赏ㄟ^前后路凸側骨骺阻滯來治療先天性脊柱側凸，也可通過單純前路或后路骨骼阻滯來矯正先天性脊柱前凸或后凸。主要適用于年齡小于5歲、畸形較輕但進行性發(fā)展、畸形累及范圍≤4 個節(jié)段且凹側具有充分的生長潛能。若適應證選擇恰當，可獲得比較好的治療效果。

4 總結

先天性脊柱側凸目前病因尚不明確，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素和環(huán)境因素均在先天性脊柱側凸畸形的發(fā)病過程中起到重要作用，且伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形的概率高?；驒z測對診斷、鑒別診斷、預后有重要意義。觀察對于先天性脊柱側凸進展的判斷很重要。盡管系列石膏以及支具可幫助延緩手術時機，但大多數(shù)先天性脊柱側凸畸形需要手術干預。手術方式和時機的選擇需要綜合考慮患者的年齡、畸形的部位類型、累及的范圍和嚴重程度。