藏藥濕生扁蕾抗纖維化的研究進(jìn)展

薄雙琴，景明

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730101)

各種組織和器官共同的纖維化變異是導(dǎo)致許多疾病死亡的主要原因，所以對各種各樣的抗各種組織器官纖維化藥物的研究是至關(guān)重要的，而且目前還沒有一種臨床用藥可以有效地阻止或有效地逆轉(zhuǎn)不同的組織器官纖維化變異[1]。在各種抗纖維化研究中，由于各種器官纖維化變異具有類似的組織學(xué)異常形態(tài)變化，所以不同器官之間的纖維化變異具有共同的病變途徑，可以作為臨床治療的靶點(diǎn)，因此進(jìn)行臨床藥物學(xué)的研究也將具有極大的學(xué)術(shù)吸引性[2]。西醫(yī)治療各種組織體及器官功能纖維化也是無法完全治愈的，而結(jié)合現(xiàn)代中藥治療可以有效調(diào)節(jié)某些致病組織體及器官的功能纖維化，由于中藥更注重保護(hù)機(jī)體功能的完整性，中醫(yī)藥對毒副作用的治療效果較小，現(xiàn)在中醫(yī)藥用于對纖維化的治療受到越來越多的關(guān)注。

藏族藥是中國比較完整和具有一定國際影響力的民族藥，藏族藥在推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的預(yù)防和治療上起著不可替代的作用。這些年來，伴隨中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程，中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程逐漸加快，對各種現(xiàn)代藏藥的重視和研究發(fā)展，也達(dá)到了史無前例的鼎盛時(shí)期[3]。藏藥濕生扁蕾是我國一種民間常用的藥物，更是引起了眾多藏藥研究人員的高度關(guān)注，并對其相關(guān)的藥理作用、配伍運(yùn)用等進(jìn)行了深入的研究，為我國藏藥濕生扁蕾臨床研究及我國臨床科學(xué)應(yīng)用發(fā)展打下了良好理論基礎(chǔ)，同時(shí)也為臨床應(yīng)用科學(xué)以及濕生扁蕾臨床研究奠定了理論依據(jù)，提供了科學(xué)上的參考和研究基礎(chǔ)。本篇綜述主要是關(guān)于藏藥濕生扁蕾的抗纖維化研究。

藏藥濕生扁蕾[Gentianopsispaludosa(Munro.) Ma]龍膽科扁蕾的一種同屬，也叫沼生扁蕾，1年生草本，生于河灘，沼澤，沼澤，山坡，分布在青海省的海北、黃南、玉樹，四川的北部和西藏等高原地區(qū)。濕生扁蕾全草入藥，具有消熱解毒、利濕消黃的功效，主治肝炎、膽囊炎、熱病、泄瀉、腸胃炎、瘡腫毒，是青藏高原地區(qū)臨床用藥的一種植物[4]。近幾年濕生扁蕾受到的關(guān)注越來越大，現(xiàn)已將其作為甘肅和青海的重要藏藥深度發(fā)展[5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，藏藥濕生扁蕾具有抑菌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、解熱、抗腫瘤等多個(gè)重要藥理效果[6-8]，對抑制結(jié)腸纖維化、肺纖維化、肝纖維化3個(gè)方面均有顯著療效。

本文總結(jié)了近年來關(guān)于藏藥濕生扁蕾抗纖維化研究方面的相關(guān)文獻(xiàn)，通過查閱這些文獻(xiàn)，從廣大藥學(xué)工作者的研究中了解到藏藥濕生扁蕾在抗纖維化方面的研究進(jìn)展，這些都表明了藏藥濕生扁蕾在抗結(jié)腸纖維化、抗肺纖維化、抗肝纖維化三個(gè)方面有顯著療效，是非常值得深入研究和開發(fā)應(yīng)用的抗纖維化中藥。本文就濕生扁蕾抗纖維化研究進(jìn)展展開綜述。

1 抗結(jié)腸纖維化

結(jié)腸纖維化是潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)急性病因生理學(xué)臨床表現(xiàn),不僅可能會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致急性腸道黏膜梗阻,最終還可能會(huì)由于不斷反復(fù)的急性結(jié)腸黏膜切除而嚴(yán)重引起急性短腸潰瘍綜合征,且反復(fù)持續(xù)發(fā)作的急性腸道黏膜炎癥嚴(yán)重直接影響了腸炎患者日常生活的質(zhì)量[9]。由于其反復(fù)發(fā)作性,目前西醫(yī)是無法治愈的,所以很多人選擇運(yùn)用中成藥來輔助調(diào)理治療結(jié)腸纖維化,且很多研究表明運(yùn)用中藥來治療確有成效。

景明等[10]用生物免疫結(jié)合化學(xué)免疫刺激法來分析復(fù)制大鼠UC腸道纖維化病變模型,并用鱉甲軟肝片作為對照鼠實(shí)驗(yàn)，觀察組內(nèi)大鼠的體質(zhì)變化，病毒活動(dòng)指數(shù)和結(jié)腸組織學(xué)的變化。通過對大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，藏藥濕生扁蕾提取物可顯著地改善UC腸纖維化模型大鼠體質(zhì)量的減輕,能使疾病活動(dòng)指數(shù)顯著下降，并且能夠顯著改善UC腸纖維化模型大鼠結(jié)腸長度縮短與結(jié)腸重量的增加，明顯改善結(jié)腸組織學(xué)損傷。從而得到了這一結(jié)論，藏藥濕生扁蕾中的有效成分對實(shí)驗(yàn)性大鼠潰瘍性結(jié)腸炎腸纖維化有一定的抑制作用，為后續(xù)研究濕生扁蕾抗結(jié)腸纖維化制劑奠定了理論基礎(chǔ)。

盧年華等[11]結(jié)合qRT-RNA分析技術(shù)，選取結(jié)腸纖維化過程中3個(gè)正相關(guān)指標(biāo)和1個(gè)負(fù)相關(guān)指標(biāo)來作為衡量和分析評價(jià)腸纖維化改善的重要依據(jù)，來幫助探索濕生扁蕾中針對改善腸纖維化的活性成分，將濕生扁蕾通過乙酸乙酯萃取分離純化得到了4種酮類化合物，這4種典型酮化合物在潰瘍性腸炎和腸纖維化鼠模型中都有明顯的作用，對改進(jìn)大鼠結(jié)腸纖維化組織的各種基因功能表達(dá)具有重要研究意義。通過此次實(shí)驗(yàn)了解到了濕生扁蕾針對腸纖維化的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和活性成分，為后續(xù)新藥開發(fā)和臨床治療腸纖維化提供了指導(dǎo)。

通過總結(jié)目前藏藥濕生扁蕾的抗結(jié)腸纖維化研究的文獻(xiàn)來看，當(dāng)前研究僅僅是在動(dòng)物身上研究，并沒有進(jìn)行過實(shí)際的臨床研究，其臨床藥效如何，還有待于進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

2 抗肺纖維化

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種以彌散性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，并最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為主要特征的慢性疾病，其一般以肺泡壁病變?yōu)橹?，是一組非腫瘤、非感染性的肺部疾病。臨床表現(xiàn)為患者呼吸困難，甚至呼吸衰竭而發(fā)生死亡[12]。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常見的肺炎類型，是一種不可逆纖維化、原因不明、發(fā)生于成人、局限于肺及其他進(jìn)行性致纖維化的一種間質(zhì)性肺炎[13]。肺纖維化是一種非常不穩(wěn)定的疾病，一些患者的特發(fā)性肺纖維化可穩(wěn)定數(shù)年后再惡化，或逐漸發(fā)生并持續(xù)惡化，但另一些患者的惡化進(jìn)展速度較快。目前，PF及IPF的發(fā)病原因及分子發(fā)生機(jī)制仍不清楚，據(jù)報(bào)道顯示IPF愈后極差、死亡率極高，大多數(shù)典型患者表現(xiàn)為緩慢、逐步、可預(yù)見的肺功能下降，極少典型患者在病程中反復(fù)出現(xiàn)急性加重，極少數(shù)患者呈快速的進(jìn)行性病情發(fā)展，且尚無其他療效確切的藥物治療控制手段。目前肺移植是IPF的最有效治療方法，但由于供體少，應(yīng)用受限，目前尚沒有能夠逆轉(zhuǎn)或阻止IPF發(fā)展的有效藥物[14]。而且新冠肺炎愈后也可能會(huì)出現(xiàn)肺纖維化[15]，國內(nèi)外還沒有研發(fā)出新型制劑來防止，因此以中醫(yī)中藥或中西醫(yī)結(jié)合方法防治肺纖維化是當(dāng)前治療肺纖維化最佳的方法[16]。

藏藥濕生扁蕾中的有效成分可通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白、轉(zhuǎn)化因子的表達(dá)，保護(hù)結(jié)腸黏膜等多種途徑來發(fā)揮抗結(jié)腸纖維化的作用，以及通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白、信號傳遞通路等多種途徑可以有效發(fā)揮治療結(jié)腸癌作用，且相關(guān)的藥理研究中表明濕生扁蕾中的多種主要成分具有抗炎、抗氧化等的作用，對藏藥濕生扁蕾乙的醇提取物進(jìn)行血清藥物化學(xué)分析研究，檢出了當(dāng)藥黃素，當(dāng)藥醇苷和木犀草素這3種主要成分[17]，其中當(dāng)藥黃素(黃酮苷類化合物)能夠增加細(xì)胞內(nèi)SOD、CAT和GSH-Px活力，降低MDA、LDH含量而發(fā)揮抗氧化作用[18]，當(dāng)藥醇苷(酮類化合物)能清除超氧自由基及羥基自由基而發(fā)揮抗氧作用[19]，而木犀草素(黃酮類化合物)具有較強(qiáng)的抗炎作用[20]，所以藏藥濕生扁蕾也具有抗氧化、抗炎的作用。經(jīng)崔國寧等[21]研究分析黃芪與濕生扁蕾均具有抗炎、抗氧化及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化因子、PF相關(guān)基因及蛋白等的作用，且基于“益氣健脾”及“肺與大腸相表里”的理論，推導(dǎo)得出黃芪配伍濕生扁蕾抗肺纖維化的理論機(jī)制，為臨床防治肺纖維化及新藥的研發(fā)提供了理論參考依據(jù)。

據(jù)查閱藏藥濕生扁蕾抗肺纖維化研究的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)濕生扁蕾聯(lián)合黃芪對肺纖維化有顯著療效，但目前只是通過一些相關(guān)中醫(yī)藥理論研究推導(dǎo)得出的，并未進(jìn)行相關(guān)的動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

3 抗肝纖維化

肝纖維化(liver fibrosis)的出現(xiàn)主要是由多種原因的綜合所致慢性肝損傷病變的病理結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為患者肝內(nèi)細(xì)胞外間質(zhì)組成過度聚集，并嚴(yán)重影響患者肝臟正常功能，是慢性肝硬化發(fā)展到急性肝硬化的早期階段[22]。能直接導(dǎo)致幾乎所有慢性肝疾病的因素都可以直接導(dǎo)致肝纖維化，其臨床原因大體可分為感染、先天性、化學(xué)毒物、自身免疫肝病等。目前的研究認(rèn)為，肝星形細(xì)胞(HSCs)的轉(zhuǎn)化激活是快速肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，但由于肝纖維化快速發(fā)展和持續(xù)發(fā)育及其機(jī)制的復(fù)雜性，目前科學(xué)研究以肝臟星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化及激活為主，以肌成纖維細(xì)胞及成纖維細(xì)胞為主，其可能通過激活進(jìn)行轉(zhuǎn)化。長因子β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道、血管衍生因子介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道、TNF-α介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及前列腺素內(nèi)氧化還原酶、彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的肝纖維化等方面[23]。中醫(yī)藥由于具有良好的整體生理調(diào)節(jié)和明確細(xì)胞抗氧化、降酶護(hù)肝、毒性低、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，在世界上逐漸受到重視[24]。肝纖維化是各種早期慢性肝炎發(fā)育為肝硬化的重要病理變化階段，是肝自我組織受損和功能恢復(fù)的一個(gè)表現(xiàn)[25]。現(xiàn)在大多認(rèn)為，只是早期肝纖維化程度還有可能逆轉(zhuǎn)到正常程度，但一旦持續(xù)發(fā)展成為肝硬化就沒有逆轉(zhuǎn)，因此早期肝纖維化對防治肝硬化具有非常重要的作用[26]。目前肝纖維化研究的重點(diǎn)是分子和分子，分子和細(xì)胞，以及細(xì)胞和細(xì)胞之間的相互作用，在肝病診治方面，雖然取得了一些新進(jìn)展，但仍然缺乏有療效的臨床藥物。而同時(shí)采用中藥療法，可有效地、安全地阻斷肝纖維化，延緩肝纖維化的發(fā)展，有效地促進(jìn)乙型乙型肝炎防治工作，治療緩性未病，降低肝硬化發(fā)病率。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，乙型肝炎感染患者中絕大部分存在著肝纖維化病，這是由于乙型肝病感染引起的。所以如何治療好肝纖維化已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)迫切需要及時(shí)解決的臨床問題[27]。

蘆彥兆等[28]通過小鼠動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，對使用不同溶劑的濕生扁蕾的提取物，對小鼠肝損害的保護(hù)作用，進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，藏藥濕生扁蕾有效成分能有效地減輕由四氯化碳反應(yīng)引起的小鼠急性肝損傷，從而有效地改善了小鼠的肝功能，它們發(fā)生的相互作用機(jī)制可能與這些萃取物能夠清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和功能完整，提高了肝細(xì)胞中GSH-Px活性、增強(qiáng)小鼠機(jī)體的抗氧化免疫能力等有關(guān)系，其研究為后續(xù)藏藥濕生扁蕾抗肝纖維化相關(guān)制劑的研發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[29]。

通過查閱藏藥濕生扁蕾抗肝纖維化的研究的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其研究也僅僅是經(jīng)過理論指導(dǎo)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得出的結(jié)論，其臨床應(yīng)用的效果還有待于進(jìn)一步研究。

4 討論

綜上所述，通過對目前藏藥濕生扁蕾在治療抗纖維化相關(guān)研究的文獻(xiàn)整理分析，表明藏藥濕生扁蕾中的有效成分能夠通過抑制促纖維因子表達(dá)、抑制纖維化信號通路、抗炎、抗氧化等多種生物機(jī)制抑制結(jié)腸纖維化、肺纖維化、肝纖維化的發(fā)生和快速發(fā)展，是一種十分具有廣泛開發(fā)應(yīng)用潛力的抗纖維化中藥，但是目前關(guān)于藏藥濕生扁蕾抗纖維化研究也存在一些現(xiàn)實(shí)問題，比如機(jī)制分析研究還不夠具體和系統(tǒng)等，尤其是現(xiàn)有的研究資料均來自于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，沒有應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的依據(jù)[2]。因此，作為非常有希望的抗纖維化藥物，藏藥濕生扁蕾的抗纖維化研究還有待于進(jìn)一步加強(qiáng)。

5 展望

隨著藏藥濕生扁蕾的進(jìn)一步研究，濕生扁蕾中的有效成分以及其藥理作用也將更加完善，有利于研究者找到關(guān)于濕生扁蕾抗纖維化的有效成分，這對于濕生扁蕾抗纖維化制劑的研發(fā)有很大幫助，相信通過廣大藥學(xué)工作者的共同努力，組織器官纖維化病變也將會(huì)得到改善。