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    激素緩釋系統(tǒng)治療糖尿病性黃斑水腫的研究進(jìn)展

    2021-11-29 12:11:41薛媛媛陳曉隆
    臨床眼科雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:光凝植入物玻璃體

    薛媛媛 陳曉隆

    糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema , DME)的發(fā)生機(jī)制可能為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、炎癥因子等表達(dá)增多,導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能受損,改變了血管的通透性,使血管內(nèi)成分滲出至血管外,最終引起視網(wǎng)膜水腫增厚。如果不進(jìn)行治療,將近50%DME患者將在2年內(nèi)喪失≥ 2行視力[1]。過去幾十年,激光光凝是醫(yī)治DME的常規(guī)手段,可防止患者視力的進(jìn)一步喪失,但僅3%患者視力改善 ≥ 3行[2]。抗VEGF藥物可明顯提高視力,促進(jìn)解剖恢復(fù),是目前治療DME的一線方案。然而,并非所有患者對抗VEGF治療反應(yīng)良好。此外,患者需頻繁注射,與操作相關(guān)的風(fēng)險不容忽略。與抗VEGF藥物相比,激素不僅能減少VEGF的表達(dá),還可抑制炎癥因子的分泌,作用途徑更加豐富[3]。并有大量臨床研究證實,對連續(xù)抗VEGF治療不佳或無反應(yīng)的DME患者來說,激素治療是一種有效的替代方案。近些年來,激素緩釋系統(tǒng)因具有長期平穩(wěn)釋放藥物、安全性可接受等優(yōu)勢,受到廣泛關(guān)注,但由于術(shù)后白內(nèi)障加重、眼壓升高等風(fēng)險較大,目前屬于治療DME的二線方案,對于近期有心血管病史、懷孕、不愿頻繁注射或人工晶狀體植入的DME患者來說,其可替代抗VEGF藥物作為首選治療方案。

    一、炎癥介質(zhì)在DME發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

    DME患者房水中VEGF、白介素-1β (interleukin-1β , IL-1β)、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1 , MCP-1)等炎癥介質(zhì)水平顯著增高,且與DME的嚴(yán)重程度有關(guān)[4,5]。VEGF是促進(jìn)DME進(jìn)展的重要因子,不僅能促進(jìn)新生血管的生成,還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白o(hù)ccludin和ZO-1的磷酸化,增加血管通透性[6,7]。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子,可改變內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)絲的排列分布,增加血管通透性,還能與VEGF刺激彼此的表達(dá)[8,9]。Roh等[10]研究表明玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab , IVB)治療的DME 的再次復(fù)發(fā)可能與 IL-6 有關(guān)。IL-8 主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌,可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向血管損傷部位的聚集,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá),激活VEGF受體-2的分泌,從而增加血管的通透性。MCP-1是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的趨化因子,可誘導(dǎo)血管內(nèi)單核細(xì)胞的聚集,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管滲漏,還可促進(jìn)IL-6 的分泌[5]。

    二、種類及藥理特性

    目前常用的激素包括曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide,FA) 和地塞米松(dexamethasone,DEX)。

    TA是一種具有抗炎、抗新生血管生成作用的類固醇,在非玻璃體切除眼中平均消除半衰期為18.6 d,玻璃體腔注射曲安奈德 (intravitreal triamcinolone acetonide , IVTA) 4 mg 3個月后仍可測得其濃度,但玻璃體切除眼中平均消除半衰期為3.2 d,作用時間短[11]。其非生物降解型激素緩釋劑I-vation有兩種劑型:緩釋型(1 μg·d-1)和速釋型(3 μg·d-1),經(jīng)25 G針頭植入玻璃體腔后,釋放TA至少2年[12]。研究表明,I-vation植入可有效治療DME,但療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)激光光凝,且術(shù)后高眼壓和白內(nèi)障加重風(fēng)險較大,Ⅱ期臨床試驗已被終止。

    FA是一種中效的氟化糖皮質(zhì)激素,可選擇性激動糖皮質(zhì)激素受體[13]。Retisert和lluvien為FA的兩種非生物降解型激素緩釋劑。Retisert裝載0.59 mg FA,注入玻璃體腔后需固定縫合于相應(yīng)的鞏膜上,以0.59 μg·d-1的速率釋放FA 1個月,然后以 0.3~0.4 μg·d-1的速率釋放FA直至30個月;lluvien裝載0.19 mg FA,經(jīng)25G推注器注入玻璃體腔后,無需固定縫合,創(chuàng)傷更小,以約 0.2 μg·d-1的速率釋放FA至少36個月,可減少注射頻率,降低眼內(nèi)炎的風(fēng)險[14],但藥物釋放完畢后需取出載體。研究表明,玻璃體注入醋酸氟輕松植入物(intravitreal fluocinolone acetonide implant , IVFA)在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼均有效且耐受性良好。對于慢性DME患者視力改善有明顯優(yōu)勢,可使90%患者視力保持穩(wěn)定,56%患者不需要額外治療[15-17]。

    與TA和FA相比,DEX的抗炎作用強(qiáng)、親脂性低,在小梁網(wǎng)和晶狀體內(nèi)累積的少,降低了眼壓增加和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險,但其眼內(nèi)生物半衰期為5.5 h,作用時間短[18,19]。緩釋型地塞米松植入物 (dexamethasone implant,DI;Ozurdex)克服了這一限制,裝載0.7 mg無防腐劑的DEX,注入玻璃體腔后可快速釋放DEX 2個月,隨后緩慢釋放DEX直至6個月。生物半衰期與TA相比不受玻璃體影響,在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼中無顯著差異,可作為有玻璃體切除史的DME患者的一線治療方案[20-22]。此外,植入物在DEX釋放完畢后可生物降解為二氧化碳和水,無需二期手術(shù)取出,減少了操作性并發(fā)癥[23]。DEX植入物對慢性遷延性或復(fù)發(fā)性DME的治療效果較好,并在某些特定的條件下(近期有心血管病史、懷孕、人工晶狀體眼或近期擬行白內(nèi)障手術(shù)),可以替代抗VEGF藥物作為首選治療方案[24]。

    三、臨床研究

    1.TA Gillies等[25]對IVTA(4 mg)治療頑固性或復(fù)發(fā)性DME的療效進(jìn)行了分析。將69只眼隨機(jī)分入TA組與安慰劑組,隨訪觀察2年,視力較基線改善 ≥ 5個字母的比例為56%和26%;44%和3%需藥物降眼壓處理;54%和0%需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)??梢奍VTA可有效治療頑固性或復(fù)發(fā)性DME,但術(shù)后眼壓升高和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險較高。另外,還可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性、玻璃體出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。因此尚不能作為治療DME的首選方案。

    糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)臨床研究網(wǎng)絡(luò)(DRCR.net)[26]評估了IVTA 1 mg、IVTA 4 mg與激光光凝治療DME的療效差異。4個月時,IVTA 4 mg組視力改善效果最佳,然而1年時,3組無明顯差異。3年時,激光組最佳矯正視力(best corrected visual acuity , BCVA)提高了5個字母,而IVTA組與基線視力相比無明顯改變。以上結(jié)果顯示:與激光光凝相比,IVTA治療DME并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。Gibran等[27]研究表明對激光光凝反應(yīng)不佳的DME患者,采用IVTA治療可有效提高視力,緩解黃斑水腫,大部分療效可持續(xù)6個月。

    一項為期6個月的臨床試驗[28]比較了貝伐單抗與TA 作為DME患者白內(nèi)障術(shù)中輔助用藥的療效差異。 患者按1:1的比例隨機(jī)分入IVB組(術(shù)中IVB 1.25 mg)和 IVTA 組(術(shù)中IVTA 4 mg)。6個月后,兩組患者BCVA提高程度無明顯差異,而IVTA組黃斑水腫緩解療效明顯優(yōu)于IVB組。Aksoy等[29]研究表明IVTA治療彌漫性DME可長期有效的緩解黃斑水腫,而IVB治療時,DME復(fù)發(fā)更早、更頻繁。Hong等[30]研究發(fā)現(xiàn),對抗VEGF反應(yīng)不佳的DME,IVTA有較好的療效,且在1個月時療效最佳。

    2.FA Pearson等[31]對采用Retisert治療的DME患者進(jìn)行了為期4年的隨訪觀察。將患者按2:1的比例分入IVFA組(n=127)和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(n=69)。6個月、1年、2年、3年時視力較基線提高≥3行的比例分別為16.8%、16.4%、31.8%、31.1%和1.4%、8.1%、9.3%、20%;IVFA組中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness , CRT)下降程度優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組。提示Retisert治療DME有較好的療效。FAME 研究[32,33]評估了lluvien治療DME的有效性及安全性。將953只DME患眼按1:2:2的比例隨機(jī)分入對照組、FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg·d-1組。24個月時,BCVA分別提高了1.7、4.4和5.4個字母,并可持續(xù)至36個月;36個月時,BCVA較基線改善 ≥ 15個字母比例分別為18.9%、28.7%和27.8%;FA 0.2 μg·d-1組和FA 0.5 μg·d-1組中心凹厚度均顯著下降;FA 0.5 μg·d-1組青光眼手術(shù)實施率遠(yuǎn)高于其余兩組;FA 0.2 μg·d-1組(80%)和FA 0.5 μg·d-1組(87.2%)白內(nèi)障手術(shù)實施率相似,均高于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(27.3%)。以上結(jié)果顯示:0.2 μg·d-1與0.5 μg·d-1FA總體療效相似,均能有效改善視力,促進(jìn)解剖恢復(fù),但幾乎所有的有晶狀體眼白內(nèi)障加重。同時發(fā)現(xiàn)實驗中進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)的患者與實驗前人工晶狀體植入的患者術(shù)后視力改善療效相當(dāng),推測IVFA可降低白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫加重的風(fēng)險[34]。

    Retro-IDEAL研究[35]對其他治療(主要為抗VEGF治療)反應(yīng)不佳的慢性或頑固性DME患者,采用FA治療,視力明顯提高,CMT顯著下降,眼壓升高大部分可通過局部用藥得以控制。Massin等[36]得到了類似的結(jié)果,并提出對激光光凝或抗VEGF反應(yīng)不佳的慢性DME患者,早期采用IVFA治療可取得較好的療效。Rehak等[1]研究表明對抗VEGF藥物反應(yīng)不佳的患者,無論先前是否接受玻璃體腔注入地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant , IVDI )治療,IVFA均可帶來長期、顯著的視力提高和解剖學(xué)改善。

    3.DEX MEAD研究[37]將曾接受其他治療、拒絕激光光凝或無法從激光光凝中獲益的1048名DME患者按1:1:1的比例分為DEX 0.7 mg組、DEX 0.3 mg組和空白對照組。3年內(nèi)平均注射了4.1、4.4和3.3次;BCVA較基線改善 ≥ 15個字母的比例為22.2%、18.4%和12.0% ;CRT分別下降了111.6、107.9和41.9 μm;白內(nèi)障手術(shù)實施率為59.2%、52.3%和7.2%;眼壓升高大部分可以通過局部用藥得以控制??梢?.7 mg和0.35 mg DEX總體療效相似,安全性優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素。

    PLACID研究[38]是一項為期12個月的III期臨床試驗。將彌漫性DME患者隨機(jī)分入聯(lián)合組(DEX植入物聯(lián)合激光光凝)和激光組(激光光凝)。1、9個月時,聯(lián)合組視力提高效果更明顯。然而,12個月,兩組BCVA之間無顯著差異;聯(lián)合組毛細(xì)血管滲漏的改善程度優(yōu)于激光組;15.9% (聯(lián)合組)和1.6% (激光組)患者需要局部藥物降眼壓處理,但均不需進(jìn)行青光眼手術(shù);有晶狀體眼中,白內(nèi)障相關(guān)不良事件聯(lián)合組(22.2%)比激光組(9.5%)更常見。

    BEVORDEX研究[39]將DME患者隨即分入IVDI組(46只眼)和IVB組(44只眼),隨訪觀察12個月,兩組患者BCVA提高 ≥ 10個字母的比例分別為41%、40%,但I(xiàn)VDI組視力惡化的患者多于IVB組,主要與白內(nèi)障加重有關(guān);IVDI組CMT的下降程度優(yōu)于IVB組,且可明顯減少注射次數(shù)??梢娕cIVB相比,IVDI可以更有效的促進(jìn)解剖恢復(fù),減少治療次數(shù)。IVDI也可使硬性滲出快速消退,可作為不愿頻繁注射或不能按時就診的 DME 患者的首選治療方案[40,41]。

    Busch等[42]分析了繼續(xù)抗VEGF或改用IVDI治療3次抗VEGF治療后VA提高 ≤5個字母或中心凹厚度CST下降 ≤20%的頑固性DME的療效差異。12個月,改用IVDI可明顯提高視力,降低CST,療效優(yōu)于繼續(xù)抗VEGF治療。Hernández等[43]得到了相似的結(jié)果,并發(fā)現(xiàn)6次抗VEGF治療后改用IVDI治療可顯著改善黃斑水腫但視力提高效果不明顯,可能與感光細(xì)胞受損有關(guān)[44]。以上研究表明,對其他治療反應(yīng)不佳的患者,改用IVDI可有效改善黃斑水腫,并且早期改用可提供更好的功能和解剖學(xué)結(jié)果[45]。

    四、主要并發(fā)癥及不良反應(yīng)

    1.高眼壓癥 眼壓升高是糖皮質(zhì)激素治療常見的并發(fā)癥。DRCR.net 研究表明激光光凝、IVTA 1 mg、IVTA 4 mg治療DME 36個月內(nèi),4%、18%和33%眼眼壓升高大于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);3%、2%和12%需要藥物降眼壓處理。Retisert治療4年內(nèi),眼壓≥30 mmHg的比例為61.4%,33.8%需進(jìn)行青光眼手術(shù)治療,遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療。FAME研究中FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg d-1組36個月內(nèi),高眼壓相關(guān)事件的發(fā)生率分別為37.1%、45.5%,青光眼手術(shù)實施率分別為4.8%、8.1%,均高于對照組。IVFA術(shù)前可對患者眼壓類固醇反應(yīng)性進(jìn)行評估,從而降低眼壓升高的風(fēng)險。MEAD研究中,對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組36個月內(nèi),3.7%、24.8%和27.7%眼壓升高≥10 mmHg,但高眼壓大部分可以通過局部用藥得以控制,僅0.6%(DEX 0.7 mg組)和0.3%(DEX 0.35 mg組)的患者需行小梁切除術(shù),并發(fā)現(xiàn)重復(fù)IVDI對眼壓沒有累積影響[46]。

    2.并發(fā)性白內(nèi)障 玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素后,可促進(jìn)白內(nèi)障的發(fā)生或使原有白內(nèi)障加重。DRCR.net 研究中IVTA 4 mg治療DME 36個月內(nèi),白內(nèi)障手術(shù)的實施率高達(dá)83%,而激光光凝與IVTA 1 mg治療分別為31%和46%。Retisert治療4年內(nèi),91%有晶狀體眼白內(nèi)障加重。FAME研究中36個月內(nèi),高達(dá)80%(FA 0.2 μg·d-1)和87.2%(FA 0.5 μg d-1)有晶狀體眼需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù),遠(yuǎn)高于對照組(27.3%)。MEAD研究中 1年后白內(nèi)障不良事件的發(fā)生率升高,大于3/4的白內(nèi)障手術(shù)在18~30個月進(jìn)行。36個月內(nèi),對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中20.4%、64.1%和67.9%有晶狀體眼白內(nèi)障加重,7.2%、52.3%和59.2%需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù),安全性優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素。

    3.玻璃體積血 黃智等[47]報道39只DR眼中2只眼在IVTA術(shù)后發(fā)生玻璃體積血,但學(xué)者認(rèn)為其是DR的繼發(fā)表現(xiàn),與IVTA治療本身無關(guān)。MEAD研究中,對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中分別有7.1%、13.1%和6.9%的患者出現(xiàn)玻璃體積血。并認(rèn)為0.0%、4.1%和3.5%的玻璃體積血與治療有關(guān)。但大多數(shù)玻璃體積血可在短時間內(nèi)自行清除,均不需進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

    4.植入物移位 DEX和FA植入物可能遷移至前房,其成分的毒副性作用及對角膜內(nèi)皮的機(jī)械損傷可引起角膜水腫、角膜失代償。并認(rèn)為既往有玻璃體切割史、晶狀體缺如及晶狀體囊膜破裂是植入物移位的危險因素。MEAD研究中,DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組各1例發(fā)生植入物移位,但患者的視力并不受其影響。Rock等[48]研究中0.63%(4/640)發(fā)生DI移位,且均為有玻璃體切除史的人工晶狀體眼。GonGalves等[49]研究中1.6%發(fā)生植入物移位,玻璃體切除眼(4.8%)發(fā)生率高于非玻璃體切除眼(1.6%)。Papastavrou等[50]報道2例FA植入物移位的DME患者,兩者都有玻璃體切除史及白內(nèi)障手術(shù)史。

    5.眼內(nèi)炎 玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素所致的眼內(nèi)炎的發(fā)生率為0.13%(1/778),是抗VEGF藥物的6.92倍[51]。Moshfeghi等[52]報道922只眼中8只眼(0.87%)在IVTA術(shù)后6周內(nèi),發(fā)生感染性眼內(nèi)炎,出現(xiàn)前房積膿、疼痛、視力下降等癥狀,其中5例為DME患者。Sutter等[53]報道33只DME眼中1只眼在IVTA術(shù)后8 d,視力急劇下降,玻璃體細(xì)菌培養(yǎng)陽性。

    五、總結(jié)

    TA是一種具有抗炎作用的類固醇,廣泛應(yīng)用于DME的治療,尤其用于激光光凝無效的DME患者,但I(xiàn)VTA術(shù)后并發(fā)癥不容忽略。IVFA藥物釋放時間長達(dá)30~36個月,對一線治療反應(yīng)不佳或慢性DME患者來說,是一種有效的選擇。其白內(nèi)障進(jìn)展的比例高于其他激素治療,但白內(nèi)障加重的患者行白內(nèi)障手術(shù)后,可與人工晶狀體眼取得相似的療效。FA可用于既往使用其他激素治療眼壓無明顯變化的DME患者,以降低眼壓升高的風(fēng)險。DEX的安全性優(yōu)于其他激素,但作用時間較FA短。對于近期有心血管病史、懷孕、有玻璃體切除史或人工晶狀體植入的患者來說,DEX可替代抗VEGF藥物成為首選治療方案。此外,對于抗VEGF或激光光凝反應(yīng)不佳的DME患者,可將其視為有價值的備選方案。如何選擇合適的治療時機(jī)及注射頻率、提高藥物安全性、降低術(shù)后并發(fā)癥,仍需大量的研究去探討。

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