《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》解讀

劉盛盛 唐神結(jié)

近年來，非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculousmycobacteria，NTM)病呈快速增多趨勢，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一。為進(jìn)一步規(guī)范我國NTM病的診斷和治療，提高我國廣大醫(yī)務(wù)工作者對NTM病的認(rèn)識和診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，在我國《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》(簡稱《共識》)[1]的基礎(chǔ)上，參考美國胸科協(xié)會(huì)等[2]2020年發(fā)布的《NTM病治療指南》、英國胸科協(xié)會(huì)[3]2017年發(fā)布的《NTM肺病管理指南》和國內(nèi)外近年來對NTM病的研究成果與診治經(jīng)驗(yàn)，廣泛征求國內(nèi)有關(guān)NTM病流行病學(xué)、基礎(chǔ)研究、臨床與預(yù)防方面的專家與學(xué)者的意見和建議，制定了《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[4](以下簡稱《指南》)。筆者就其主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，供廣大同道借鑒和參考，以期更好地理解《指南》，提高臨床實(shí)踐效果。

關(guān)于NTM病的定義和分類

《指南》明確了NTM病相關(guān)的定義。NTM指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝桿菌)和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。曾用名為非典型分枝桿菌、非典型抗酸桿菌、非分類分枝桿菌、未分類分枝桿菌、無名分枝桿菌、野種分枝桿菌、機(jī)會(huì)性分枝桿菌、副結(jié)核桿菌、假性結(jié)核菌等。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)NTM菌種190余種，14個(gè)亞種，其中大部分為寄生菌，僅少部分對人體致病，屬條件致病菌[1-4]。NTM病是指人體感染了NTM，并引起相關(guān)組織、臟器的病變[1-5]?！吨改稀吠晟屏私Y(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的類型并歸納了NTM的曾用名，使得定義更加清晰明確。

《指南》提出兩種分類方法?！恫芟到y(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊》將NTM分為快速生長型和緩慢生長型兩大類[6]。Runyon分類法根據(jù)該類菌群在試管內(nèi)的生長溫度、生長速度、菌落形態(tài)及色素產(chǎn)生與光反應(yīng)的關(guān)系等將其分為4組，即光產(chǎn)色菌、暗產(chǎn)色菌、不產(chǎn)色菌和快速生長型[1, 4-5]。與《共識》相比，《指南》對NTM的分類方法無調(diào)整，但增加了新的NTM菌種及亞種分類，如膿腫分枝桿菌復(fù)合群(M.abscessuscomplex，MABC)由3個(gè)亞種組成，分別為膿腫亞種、馬賽亞種和博萊亞種。鳥分枝桿菌復(fù)合群(M.aviumcomplex，MAC)是發(fā)現(xiàn)新的菌種或亞種最多的分枝桿菌，包括10個(gè)菌種，其中鳥分枝桿菌又分為4個(gè)亞種，胞內(nèi)分枝桿菌新發(fā)現(xiàn)2個(gè)亞種[4]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，不斷有新的菌種被發(fā)現(xiàn)，使得NTM菌種分類更加細(xì)化和完善。

關(guān)于NTM病的流行病學(xué)

《指南》更詳盡地介紹了全球及我國近年來NTM病的發(fā)病情況和流行趨勢。盡管NTM病的流行病學(xué)研究較為困難，不同的研究中NTM感染的發(fā)病率和患病率有著明顯的不同，但總的來看，NTM病的發(fā)病率和患病率在一些國家和地區(qū)呈增加趨勢[4-5]。

《指南》首次提出了NTM病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素[4]。宿主因素包括：基礎(chǔ)肺部疾病、胃食管反流、維生素D缺乏癥、營養(yǎng)不良、免疫受損人群等[4]。藥物因素包括：免疫抑制劑、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、質(zhì)子泵抑制劑等[4]。環(huán)境因素包括：土壤(酸性松林、海岸沼澤土)、室內(nèi)游泳池、熱水浴缸、室內(nèi)加濕器和淋浴器、自來水系統(tǒng)、熱水或冷水系統(tǒng)、心臟外科手術(shù)加熱-冷卻系統(tǒng)等[4]。明確危險(xiǎn)因素有助于NTM病的早期預(yù)防和控制。

《指南》首次提出了NTM在人與人之間的傳播。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，NTM病一般不會(huì)從動(dòng)物傳染給人，以及人與人之間進(jìn)行傳播，人或動(dòng)物可從環(huán)境中感染NTM而患病[1，5]。但現(xiàn)有研究表明，膿腫分枝桿菌病可通過人與人之間進(jìn)行傳播，可能是通過氣溶膠或污染物傳播的[4, 7-8]，應(yīng)引起高度關(guān)注。

《指南》更加系統(tǒng)地介紹了不同國家和地區(qū)常見的NTM菌種。其中，我國北京地區(qū)最常見菌種為胞內(nèi)分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，分別占39.2%和37.7%[4, 9]；上海地區(qū)最常見菌種為堪薩斯分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌，分別占45.0%和20.8%[4,10]；深圳地區(qū)最常見菌種為膿腫分枝桿菌和鳥/胞內(nèi)分枝桿菌，分別占41.64%和22.18%[4, 11]。

關(guān)于NTM病的發(fā)病機(jī)制

《指南》詳細(xì)介紹了NTM病的發(fā)病機(jī)制。NTM的致病過程與結(jié)核病大致相仿，但機(jī)體抗NTM免疫反應(yīng)分子機(jī)制還未完全明了[4]。CD4+T淋巴細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)在該病發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2, 4]，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和Ⅰ型干擾素(interferon Ⅰ)也參與NTM病的發(fā)病過程[4, 12]。另一方面，NTM特異性的毒力因子可使NTM免受機(jī)體免疫監(jiān)視。此外，某些易感人群對NTM易感，且在感染后由于免疫功能減弱不能有效控制NTM，最終發(fā)展為NTM病[1, 4]。

關(guān)于NTM病的病理變化

《指南》介紹了不同類型NTM病的病理及組織學(xué)改變，明確了NTM病的病理特點(diǎn)：NTM病的病理變化與結(jié)核病相似，二者很難鑒別；NTM病的機(jī)體組織反應(yīng)較弱，其病變在程度上相對較輕，干酪樣壞死較少，纖維化常見；不同部位、不同菌種及不同宿主的NTM病的病理變化存在一定的差異[1, 4, 13]。

關(guān)于NTM病的臨床表現(xiàn)

《指南》詳細(xì)介紹了NTM肺病、淋巴結(jié)病、皮膚病、播散性NTM病、其他NTM病的致病菌種及臨床特征。NTM病的臨床特點(diǎn)包括：全身性疾病，主要侵犯肺臟，但全身各個(gè)器官系統(tǒng)皆可罹患；具有與結(jié)核病相似的臨床表現(xiàn)，包括全身中毒癥狀和局部損害表現(xiàn)；可長期被誤診為結(jié)核病、支氣管擴(kuò)張等；NTM病因感染菌種和受累組織、器官不同，其臨床表現(xiàn)各異[1, 4-5]。

NTM肺病是最常見的NTM病，具有與結(jié)核病相似的臨床表現(xiàn)，但全身中毒癥狀等較肺結(jié)核輕。NTM肺病的臨床表現(xiàn)差異較大，可以長期無明顯癥狀，或僅有咳嗽、咳痰等癥狀；胸部影像學(xué)病灶可長期無變化或病灶時(shí)好時(shí)壞；有些患者病情進(jìn)展較快，臨床狀況較為嚴(yán)重[1, 4-5]。

NTM淋巴結(jié)病是兒童最常見的NTM病，近年來也呈增多趨勢。兒童NTM淋巴結(jié)病以1～5歲多見，男∶女為1∶1.3～1∶2.0。最常累及的部位是上頸部和下頜下淋巴結(jié)，大多無全身癥狀及體征，僅有局部淋巴結(jié)受累的表現(xiàn)，無或有輕度壓痛，可迅速軟化、破潰形成慢性竇道，可長期遷延不愈[1, 4-5]。

NTM皮膚病開始表現(xiàn)為局部皮膚發(fā)紅、腫痛和硬結(jié)；接著形成皮下及軟組織膿腫并破潰，甚至侵犯局部骨與關(guān)節(jié)組織，造成骨質(zhì)破壞；病變進(jìn)展與愈合交替，長期遷延不愈[1, 4-5]。

播散性NTM病主要見于免疫受損患者，最常見于人類免疫缺陷病毒感染的個(gè)體?？杀憩F(xiàn)為播散性淋巴結(jié)炎、皮膚病變、骨病、肝病、胃腸道感染、心內(nèi)膜炎、心包炎及腦膜炎等，其臨床表現(xiàn)多種多樣，與其他感染不易區(qū)別[1, 4-5, 14,17]。

關(guān)于NTM病的實(shí)驗(yàn)室診斷

1. 用于診斷的臨床樣本。首次在指南中添加了該部分內(nèi)容，包括：(1)明確了哪些標(biāo)本可用于NTM的檢測。來自肺內(nèi)和肺外的標(biāo)本，如痰液、誘導(dǎo)痰、支氣管沖洗液、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢組織、淋巴結(jié)活檢組織、肝臟活檢組織、腎臟活檢組織、脾臟活檢組織、血液、骨髓分泌物、體液和糞等標(biāo)本均可進(jìn)行NTM檢測[4, 18]。(2)提出了不同的臨床標(biāo)本分離培養(yǎng)到的NTM菌株臨床意義不同。來自血液、淋巴結(jié)、骨髓、肝臟、腎臟和脾臟等的標(biāo)本分離到NTM往往意味著其為致病菌，而痰液、誘導(dǎo)痰、支氣管沖洗液及支氣管肺泡灌洗液等呼吸道標(biāo)本分離的NTM要排除標(biāo)本污染或呼吸道定植的可能[4]。(3)闡明了哪些菌種容易引起污染。如戈登分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、產(chǎn)黏液分枝桿菌、不產(chǎn)色分枝桿菌及土分枝桿菌等[4, 19]。(4)提出了診斷要求需留取多份標(biāo)本，并于24 h內(nèi)進(jìn)行檢測[4]。(5)提出不應(yīng)使用口咽拭子培養(yǎng)或血清學(xué)檢測來診斷NTM病[4]。(6)提出了留取標(biāo)本期間要避免服用抗菌藥物[4]。

2. 涂片顯微鏡檢查?！吨改稀诽岢隽送科@微鏡檢查仍是基本的檢測方法。與結(jié)核分枝桿菌(MTB)一樣，推薦用熒光染色法進(jìn)行涂片顯微鏡檢查[4, 20]。

3. 分離培養(yǎng)?！吨改稀诽岢雠囵B(yǎng)仍然是目前檢測NTM最敏感的技術(shù)之一。固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)用于NTM的檢測各有優(yōu)缺點(diǎn)。液體培養(yǎng)的陽性率更高，固體培養(yǎng)能夠直接觀察菌落形態(tài)及其生長速度，易于進(jìn)行細(xì)菌定量，并有利于發(fā)現(xiàn)混合感染的存在[4]。

4. 菌種鑒定?！吨改稀诽岢鼍N鑒定可實(shí)現(xiàn)NTM病的精準(zhǔn)診斷。(1)對硝基苯甲酸選擇性培養(yǎng)基法：絕大多數(shù)NTM可以生長，而MTB則不能生長。該方法可靠性較好，適合于對菌種進(jìn)行初步鑒定[4, 20]。(2)MPB64抗原檢測法：當(dāng)分枝桿菌培養(yǎng)陽性時(shí)，培養(yǎng)濾液中檢測到MPB64抗原則判定為MTB，否則判定為NTM。本方法具有操作簡單、快速、可靠、不需要特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)[4, 20]。(3)分子診斷技術(shù)：該方法通過分析同源DNA序列組成差異將細(xì)菌鑒定至種的水平，是目前菌種鑒定的“金標(biāo)準(zhǔn)”。直接同源基因或序列比較方法、間接同源基因或序列比較方法、二代測序技術(shù)、基質(zhì)輔助激光解析電離化/飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)各有所長[4, 20]。

5. 藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)。主要包括：(1)指出體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全明了[1, 4]。(2)明確了一些藥物的耐藥與某些NTM治療效果有關(guān)。如大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與MAC病治療失敗有關(guān)，利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病治療失敗有關(guān)，大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與膿腫分枝桿菌肺病治療失敗有關(guān)，頭孢西丁、阿米卡星和磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等耐藥與肺外膿腫分枝桿菌病治療失敗有關(guān)[4, 21]。(3)提出了應(yīng)根據(jù)不同NTM病開展不同藥物的藥敏試驗(yàn)。如對于未經(jīng)治療的MAC病患者僅推薦進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類藥敏試驗(yàn)；對未經(jīng)治療的堪薩斯分枝桿菌病患者僅需進(jìn)行利福平藥敏試驗(yàn)；對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌分離株應(yīng)進(jìn)行多種抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)；對于快速生長型分枝桿菌，進(jìn)行常規(guī)藥敏試驗(yàn)的藥物應(yīng)包括阿米卡星、亞胺培南/西司他丁(僅限于偶發(fā)分枝桿菌)、多西環(huán)素、氟喹喏酮類藥物、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、頭孢西丁、大環(huán)內(nèi)酯類和利奈唑胺等[4]。

關(guān)于NTM病的影像學(xué)表現(xiàn)

1. NTM肺病影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)：《指南》全面介紹了NTM肺病影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)。主要包括：(1)上葉尖段和前段、右肺中葉、左肺舌葉為主[1, 4-5, 22]。(2)結(jié)節(jié)影、斑片及小斑片樣實(shí)變影、空洞影、支氣管擴(kuò)張影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等，多形態(tài)并存[1, 4, 22]。(3)胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結(jié)腫大少見[1, 4, 22]。(4)空洞影以多發(fā)、薄壁空洞為多見[1, 4-5, 22]。(5)結(jié)節(jié)影以小葉中心小結(jié)節(jié)為主[1, 4-5, 22]。(6)支氣管擴(kuò)張可呈柱狀及囊狀，呈多發(fā)性、多灶性，以右肺中葉、左肺舌葉多見[1, 4-5, 22]。(7)樹芽征邊緣模糊，可伴有磨玻璃影、線樣陰影，以下肺葉為主[1, 4, 22]。(8)NTM 病的典型影像學(xué)表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)影與支氣管擴(kuò)張影混合存在[1, 4-5, 22]。

2. 肺外NTM病影像學(xué)表現(xiàn)：《指南》簡要介紹了肺外NTM病影像學(xué)表現(xiàn)，主要包括：(1)淋巴結(jié)受累：包括頸部、縱隔、腋窩及腹股溝等部位，CT顯示淋巴結(jié)腫大，早期密度均勻，增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，可伴有膿腫，此時(shí)表現(xiàn)為膿腫邊緣環(huán)形強(qiáng)化，其內(nèi)可見分隔，中央密度降低，與淋巴結(jié)結(jié)核相似[4]。(2)腦部受累：形成膿腫，MRI可表現(xiàn)為腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)影，大小不等，邊緣較為清楚，增強(qiáng)MRI可見邊緣環(huán)形強(qiáng)化，中央密度降低或明顯降低，與腦內(nèi)結(jié)核瘤相似[4]。(3)累及肝臟和脾臟：腹部CT早期表現(xiàn)為肝脾腫大，腹腔淋巴結(jié)輕度腫大，多呈均勻軟組織密度，中央密度降低少見，增強(qiáng)后可無環(huán)形強(qiáng)化；當(dāng)形成肝、脾膿腫時(shí)，CT、MRI可表現(xiàn)為脾內(nèi)多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)MRI可見邊緣環(huán)形強(qiáng)化，中央密度降低或明顯降低[4]。

關(guān)于NTM病的診斷與鑒別診斷

1. NTM病的診斷原則?！吨改稀诽岢隽薔TM病的診斷原則，即通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病原學(xué)及病理檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷[1, 4-5]。

2. 疑似NTM病?！吨改稀吠扑]并更新了7條疑似NTM病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，添加了“痰或其他標(biāo)本抗酸桿菌檢查陽性而MTB分子生物學(xué)檢查陰性者”[1, 4]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，該技術(shù)在疾病診斷中的作用日益凸顯。

3. NTM肺病?！吨改稀犯铝薔TM肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在具有癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)并排除其他肺部疾病和污染的前提下，且符合以下情況之一[1, 4-5]：(1)兩份分開送檢的痰NTM培養(yǎng)陽性并鑒定為同一致病菌，和(或)NTM分子生物學(xué)檢測均為同一致病菌；(2)支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測1次陽性；(3)經(jīng)支氣管鏡或其他途徑行肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學(xué)特征性改變，并且NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測陽性；(4)經(jīng)支氣管鏡或其他途徑行肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學(xué)特征性改變，并且≥1次的痰標(biāo)本或支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測陽性。

4. 肺外NTM病和播散性NTM病。《指南》在肺外NTM病及播散性NTM病診斷標(biāo)準(zhǔn)中添加了分子生物學(xué)檢測陽性[4]。

5. 菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)：強(qiáng)調(diào)了無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進(jìn)行NTM菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)[1, 4]。

6. 鑒別污染和定植：反復(fù)強(qiáng)調(diào)了有些NTM菌種如戈登分枝桿菌、產(chǎn)黏液分枝桿菌、不產(chǎn)色分枝桿菌、土分枝桿菌等一般不致病或致病性弱，分離到該菌株可能系污染或短暫的定植，臨床上要注意判別[1, 4]。

7. 鑒別診斷：再次提出了NTM病可長期被誤診，臨床應(yīng)高度警惕，注意應(yīng)與其他肺部及肺外疾病等相鑒別[1, 4]。

關(guān)于NTM病的治療

1. 提出并更新了NTM病的7條治療原則[1, 4, 23]：(1)確診的NTM病需要進(jìn)行抗分枝桿菌治療，尤其是痰抗酸染色陽性和(或)影像學(xué)有空洞的NTM肺病。(2)由于NTM的耐藥模式因菌種不同而有所差異，所以治療前的分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)結(jié)果十分重要。(3)盡管藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床治療效果相關(guān)性目前尚難以確定，但對于已經(jīng)明確的相關(guān)性，如大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與MAC病和膿腫分枝桿菌病療效相關(guān)性、利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病療效相關(guān)性，在制定NTM病化療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)這些藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用藥物。(4)不同NTM病的用藥種類和療程有所不同。(5)不建議對疑似NTM病進(jìn)行試驗(yàn)性治療。(6)對NTM肺病患者應(yīng)謹(jǐn)慎采用外科手術(shù)治療。(7)對所有納入NTM病治療的患者開展藥物安全性監(jiān)測。

2. 《指南》推薦了NTM病的17種常用治療藥物。(1)從作用機(jī)制與特點(diǎn)、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)4個(gè)方面對每一種藥物進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，說明書沒有或部分有，多屬超說明書、藥典、藥物手冊等用藥[1, 4]。(2)17種藥物包括克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、利福平、利福布汀、異煙肼、頭孢西丁、利奈唑胺、氯法齊明、替加環(huán)素、亞胺培南/西司他丁、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁唑[1, 4]。

3. 詳細(xì)介紹了7種常見的NTM病治療方案。7種常見NTM病包括MAC病、堪薩斯分枝桿菌病、蟾分枝桿菌病、瘰疬分枝桿菌病、MABC病、龜分枝桿菌病和偶發(fā)分枝桿菌病。治療方案應(yīng)區(qū)分肺內(nèi)與肺外、輕癥與重癥、耐藥與不耐藥、初始與延續(xù)階段、藥物組成用法用量、兒童與成人、HIV與非HIV、內(nèi)科與外科等[1, 4]?！吨改稀房勺x性、可操作性、指導(dǎo)性、實(shí)用性、借鑒性非常強(qiáng)。

1)MAC病的治療：①對于肺部結(jié)節(jié)性病灶或支氣管擴(kuò)張不伴空洞，以及不能耐受每日治療方案的患者，建議采用每周3次的治療方案，即阿奇霉素500～600 mg/次或克拉霉素1000 mg/次、乙胺丁醇25 mg·kg-1·次-1和利福平600 mg/次，每周3次，口服，療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4-5, 24]。②對于有纖維空洞的MAC肺病或嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性病灶及支氣管擴(kuò)張癥患者，建議每日治療方案為：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)、利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個(gè)月應(yīng)用阿米卡星肌內(nèi)注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4-5, 25]。③對嚴(yán)重進(jìn)展性病變者，建議方案為：阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg 時(shí)為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個(gè)月應(yīng)用阿米卡星肌內(nèi)注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4-5, 25]。④對于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MAC病患者，建議方案為：利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1、異煙肼300 mg/d、莫西沙星400 mg/d或環(huán)丙沙星1000 mg/d，口服；治療開始3個(gè)月應(yīng)用阿米卡星肌內(nèi)注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4-5]。⑤播散性MAC病患者，建議方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個(gè)月應(yīng)用阿米卡星肌內(nèi)注射或靜脈滴注或霧化吸入；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年。對于HIV感染或艾滋病合并播散性MAC病患者，抗分枝桿菌治療應(yīng)直至其免疫功能恢復(fù)后至少1年甚至終生服藥[1, 4-5]。⑥對于經(jīng)過6個(gè)月治療失敗的患者，建議治療方案為，阿奇霉素250～500 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg 時(shí)為500 mg/d)、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；加用阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液(amikacin liposome inhalation suspension，ALIS)590 mg/次，1次/d，霧化治療；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4]。

注意事項(xiàng)：在治療過程中應(yīng)注意大環(huán)內(nèi)酯類藥物與利福布汀的相互作用，大環(huán)內(nèi)酯類可引起利福布汀血漿濃度增高，而利福布汀則可降低大環(huán)內(nèi)酯類的血漿濃度，在治療過程中若患者出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)痛、葡萄膜炎、中性粒細(xì)胞減少及肝功能損傷等時(shí)應(yīng)減量或停用利福布汀。也應(yīng)注意，利福布汀是肝臟細(xì)胞色素P450同工酶的弱誘導(dǎo)劑，可與抗HIV的蛋白酶抑制劑及非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑之間存在一定的相互作用，合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量[4]。

外科手術(shù)：對于局限于單側(cè)肺部病灶且可以耐受手術(shù)者，局限于單側(cè)的肺部病灶經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳、對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥以及出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥時(shí)推薦外科手術(shù)治療，術(shù)后進(jìn)行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)1年后可以停藥[4]。

2)MABC病的治療：MABC肺病的治療方案為，(1)克拉霉素敏感或誘導(dǎo)型大環(huán)內(nèi)酯類耐藥患者：①初始階段為，阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服(注：若以上注射類藥物不能使用時(shí)，可選用頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d)；該階段至少持續(xù)1個(gè)月以上，建議可延長至3～6個(gè)月；②延續(xù)階段為，阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齊明100～200 mg/d或復(fù)方新諾明960 mg/次，2次/d，口服。(2)大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥患者：①初始階段為，阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d；該階段至少持續(xù)1個(gè)月以上，建議可延長至3～6個(gè)月；②延續(xù)階段為，阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齊明100～200 mg/d或復(fù)方新諾明960 mg/次，2次/d，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年。對于局限于單側(cè)肺部病灶及可以耐受手術(shù)者，經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳可行外科手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)至少1年后可以停藥[1, 4, 26-28]。

MABC皮膚、軟組織、淋巴結(jié)和骨病的治療方案[1, 4, 29]：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁200 mg·kg-1·d-1，分3次給藥，靜脈滴注，最大量不超過12 g/d；克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐藥，則選用利奈唑胺600 mg/d或米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服。療程至少4個(gè)月，骨病患者的療程至少6個(gè)月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術(shù)或異物清除處理。

3)堪薩斯分枝桿菌病的治療：(1)利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病治療方案為，利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)、乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1和異煙肼300 mg/d或克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；療程至少為1年[1, 4-5]。(2)利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、莫西沙星400 mg/d、氯法齊明100～200 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4-5]。

4)蟾分枝桿菌病的治療：①輕中度蟾分枝桿菌病(涂片陰性、無空洞、病灶范圍局限、臨床癥狀較輕)的治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4]。②重度蟾分枝桿菌病(涂片陽性、有空洞、病灶范圍廣泛、臨床癥狀重或伴全身病變)的治療方案為，克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450～600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg時(shí)為450 mg/d)、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d，以及乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；治療開始3個(gè)月應(yīng)用阿米卡星肌內(nèi)注射或靜脈滴注或霧化吸入。療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4]。

5)瘰疬分枝桿菌病的治療：含氯法齊明100～200 mg/d、克拉霉素500～1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg 時(shí)為500 mg/d)或阿奇霉素250～500 mg/d、環(huán)丙沙星1000 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年[1, 4]。

6)龜分枝桿菌病的治療：龜分枝桿菌肺病的治療方案為，①初始階段：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服。該階段至少持續(xù)1個(gè)月以上，建議可延長至3～6個(gè)月[1, 4]。②延續(xù)階段：阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或阿奇霉素250～500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；氯法齊明100～200 mg/d，口服。療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年。對于局限于單側(cè)肺部病灶及可以耐受手術(shù)者，經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳可行外科手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)至少1年后可以停藥[1, 4]。

龜分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的治療方案：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐藥可選用環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d 或氯法齊明100～200 mg/d，口服。療程至少4個(gè)月，骨病患者的療程至少6個(gè)月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術(shù)或異物清除處理[1, 4]。

7)偶發(fā)分枝桿菌病的治療：偶發(fā)分枝桿菌肺病的治療方案為，①初始階段：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服；該階段至少持續(xù)1個(gè)月以上，建議可延長至3～6個(gè)月。②延續(xù)階段：阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服；環(huán)丙沙星1000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，口服；復(fù)方新諾明960 mg/次，2次/d，口服；療程持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少1年。對于局限于單側(cè)肺部病灶，以及可以耐受手術(shù)者，經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳可行外科手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)行抗NTM治療直至痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)至少1年后可以停藥[1, 4]。

偶發(fā)分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的治療方案：阿米卡星15 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注，或阿米卡星霧化吸入制劑400 mg/次，2次/d，霧化；亞胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，靜脈滴注；替加環(huán)素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；克拉霉素1000 mg/d，口服。若克拉霉素耐藥可選用環(huán)丙沙星1000 mg/d，或米諾環(huán)素100 mg/次，2次/d，或復(fù)方新諾明960 mg/次，2次/d，口服。療程至少4個(gè)月，骨病患者的療程至少6個(gè)月。對于病灶廣泛、膿腫形成及藥物療效不佳者，可積極采用外科清創(chuàng)術(shù)或異物清除處理[1, 4]。

4. 首次提出了NTM病的治療轉(zhuǎn)歸與監(jiān)測[4, 30-31]：(1)治療轉(zhuǎn)歸：包括細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)、細(xì)菌學(xué)治愈、臨床治愈、痊愈、治療失敗、細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)和死亡。(2)治療監(jiān)測：監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿常規(guī)、體質(zhì)量、痰抗酸桿菌涂片、分枝桿菌培養(yǎng)、影像學(xué)檢查、聽力、視野和色覺、心電圖檢查等。應(yīng)警惕二重感染，注意藥物之間的相互作用，如利福平與克拉霉素之間，利福平與氟喹諾酮類藥物之間，利福平、利福布汀與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間等。

預(yù) 防

《指南》提出了預(yù)防NTM病的原則性意見[1, 4-5]：(1)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治愈傳染源，減少與NTM病患者的接觸，做好人際間傳播的防護(hù)。(2)防止醫(yī)院內(nèi)NTM感染至關(guān)重要，關(guān)鍵是要抓好醫(yī)院用水和醫(yī)療器械的消毒工作。(3)推薦了HIV感染或艾滋病患者預(yù)防性使用抗生素的具體方案。(4)應(yīng)密切關(guān)注城市飲用水中NTM污染問題，嚴(yán)格對飲用水進(jìn)行消毒處理，預(yù)防NTM從環(huán)境傳播到人。

綜上所述，《指南》全面覆蓋了NTM病的分類、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理變化、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療和預(yù)防等10個(gè)方面的內(nèi)容，不僅為我國NTM病患者的臨床診療實(shí)踐做了重要規(guī)范，也為今后該病診治的深入研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。