早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展

張名揚(yáng)，宋 磊

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院新生兒科，南通 226001)

早產(chǎn)是世界范圍內(nèi)一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約有1 500 萬早產(chǎn)兒出生，其中約100 萬死亡。早產(chǎn)已成為國(guó)家健康指標(biāo)之一。早產(chǎn)兒的存活率隨胎齡的變化而變化，32 周存活率為95%，28 周時(shí)存活率達(dá)90%，24 周時(shí)存活率達(dá)60%～65%。然而，存活早產(chǎn)兒多伴有神經(jīng)功能障礙，如腦癱(5%～10%)，運(yùn)動(dòng)障礙(25%～40%)，認(rèn)知、注意力、行為和社會(huì)化障礙(25%～50%)。早產(chǎn)兒腦損傷是由多種原因包括缺氧、缺血、氧化應(yīng)激、感染、炎癥、細(xì)胞死亡等引起的早產(chǎn)兒腦的損傷，其主要病變有：(1)白質(zhì)損傷，包括囊性腦室周圍白質(zhì)軟化(cystic periventricular leukomalacia,cPVL)、非壞死性彌漫性白質(zhì)損傷和鏡下局灶性壞死，其中cPVL 是近幾年早產(chǎn)幸存者腦損傷的最主要形式[1]；(2)顱內(nèi)出血，包括生發(fā)基質(zhì)、腦室內(nèi)和腦實(shí)質(zhì)出血；(3)小腦損傷。

1 腦白質(zhì)損傷

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)病的上游機(jī)制為：缺血缺氧、炎癥或感染，這兩種機(jī)制經(jīng)常共存，并對(duì)腦白質(zhì)產(chǎn)生一定的損傷；下游機(jī)制是由缺血和炎癥所引起的谷氨酸興奮毒性和氧化應(yīng)激，它們是影響早產(chǎn)兒腦損傷易感性的相關(guān)因素，主要針對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes,OL)的選擇脆弱性[1]。

1.1 缺血缺氧引起的腦白質(zhì)損傷 由于腦室周圍血管結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)和生理學(xué)特征，早產(chǎn)兒腦白質(zhì)的血供來源于長(zhǎng)、短穿支動(dòng)脈，而長(zhǎng)、短穿支動(dòng)脈分別于24～28 周和32 周開始發(fā)育，即早產(chǎn)兒的長(zhǎng)、短穿支動(dòng)脈發(fā)育不完善，使動(dòng)脈末端區(qū)和交界區(qū)處于低血流量中，容易發(fā)生腦白質(zhì)的損傷。S.A.BACK[1]進(jìn)一步在胎羊模型中發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)內(nèi)未顯示出明顯的腦血流量梯度(cerebral blood flow,CBF)，且拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與組織病理學(xué)的相關(guān)性也沒有證實(shí)在最易缺血的區(qū)域就一定存在病變，腦白質(zhì)損傷的空間分布似乎僅反映了未成熟細(xì)胞群的分布，與血管解剖關(guān)系不大[2]。不同因素如低氧血癥、低碳酸血癥或高碳酸血癥等可進(jìn)一步導(dǎo)致腦血管自我調(diào)節(jié)的障礙，加重腦缺血。研究[3]表明在某些疾病條件下如敗血癥或壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)時(shí)，大多數(shù)早產(chǎn)兒表現(xiàn)出明顯的被動(dòng)壓力腦循環(huán)和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，這也是早產(chǎn)兒腦損傷的主要因素之一，相比起其他腦區(qū)的血供，腦白質(zhì)的血供對(duì)二氧化碳分壓更敏感，因此缺血再灌注階段其他腦區(qū)血供均已恢復(fù)，而白質(zhì)的血供仍然持續(xù)降低。母親或胎兒的感染或炎癥因子與缺血相互作用，導(dǎo)致腦灌注的進(jìn)一步改變，圍生期大腦可通過低氧和缺血兩種機(jī)制使組織缺氧，缺血通常與細(xì)胞缺氧有關(guān)，然而目前尚無研究能測(cè)量薄壁組織中部分組織氧的缺乏，但也有學(xué)者[4]提出缺血后引起的許多后果也會(huì)發(fā)生在腦再灌注中。根據(jù)最近發(fā)表的數(shù)據(jù)[5]，嚙齒類動(dòng)物出生后第7 天與人類新生兒體內(nèi)的OL 生成和OL 成熟過程最為相關(guān)。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體(pre-oligodendrocytes,pre-OLs)為尚未發(fā)育成熟的OL，對(duì)缺氧缺血非常敏感，并且是腦白質(zhì)病變中細(xì)胞死亡的主要靶細(xì)胞。缺血引起腦損傷的形態(tài)特點(diǎn)與pre-OLs 自身的分布高度一致，提示兩者之間高度相關(guān)。

1.2 炎癥和感染引起的腦白質(zhì)損傷 除了缺血缺氧以外，母親圍生期感染和胎兒炎癥反應(yīng)綜合征也會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)和腦損傷。根據(jù)炎癥理論，腦損傷和早產(chǎn)可能是由胎膜的微生物感染和母親或胎兒的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)引起。母親或胎兒的感染或炎癥因子與缺血相互作用，導(dǎo)致腦灌注的進(jìn)一步改變，并共同或單獨(dú)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致pre-OLs 的選擇脆弱性[6]，在動(dòng)物模型中，炎癥和腦損傷之間的聯(lián)系可以確定[7]。許多研究[8]已經(jīng)驗(yàn)證了先天性和適應(yīng)性免疫在感染反應(yīng)中的作用及對(duì)腦白質(zhì)損傷發(fā)病機(jī)制的作用。最近研究[9]表明，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了早產(chǎn)兒大腦皮層發(fā)育的不成熟。除了腦白質(zhì)損傷后的急性和慢性細(xì)胞反應(yīng)外，也存在另外的損傷機(jī)制，包括持續(xù)炎癥伴星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞以及表觀遺傳改變，導(dǎo)致OL 在未成熟狀態(tài)下保留、破壞軸突成熟及髓鞘的損傷。這種持續(xù)的炎癥狀態(tài)會(huì)使大腦的發(fā)育對(duì)隨后的炎癥反應(yīng)更加敏感。這都表明缺血和感染或炎癥是相互關(guān)聯(lián)的，在腦白質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制中可以相互促進(jìn)[10]。

1.3 氧化應(yīng)激和興奮毒性引起的腦白質(zhì)損傷 G.BUONOCORE 等[11]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒易受到氧化應(yīng)激的影響，且多數(shù)并發(fā)癥也與氧化應(yīng)激有關(guān)，主要是由于早產(chǎn)兒的自由基生成和抗氧化能力不協(xié)調(diào)引起的，高氧血癥、缺氧、缺血、感染、免疫反應(yīng)激活、線粒體功能障礙、游離鐵和內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的無機(jī)化學(xué)反應(yīng)(芬頓反應(yīng))都是早產(chǎn)兒發(fā)生氧化應(yīng)激的高危因素，導(dǎo)致pre-OLs 發(fā)育不良。早產(chǎn)兒的抗氧化機(jī)制發(fā)育不完全甚至缺乏，一項(xiàng)對(duì)100 例早產(chǎn)兒和100 例足月新生兒的研究[12]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血漿中維生素A、維生素E 和過氧化氫酶的水平顯著低于足月新生兒，然而一種脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物血漿丙二醛水平則顯著高于足月新生兒。尤其是在NEC 或支氣管肺發(fā)育不良的新生兒中，早產(chǎn)兒胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 缺乏導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率增大[13]。對(duì)人腦和動(dòng)物模型的研究[14]表明，發(fā)育中的OL 是主要的細(xì)胞靶點(diǎn)，而氧化應(yīng)激主要引起pre-OLs 的損傷。李文星等[15]對(duì)線粒體障礙引起腦損傷的相關(guān)綜述表明引起氧化應(yīng)激等一系列病理生理反應(yīng)主要是由于線粒體活性氧自由基的過量產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腦損傷。研究[16]表明，谷氨酸介導(dǎo)的毒性包括非受體依賴性和受體依賴性的機(jī)制都可能導(dǎo)致pre-OLs 的死亡。非受體依賴性機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽耗竭和自由基的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。受體依賴性機(jī)制涉及兩種受體，一個(gè)是氨甲基磷酸受體，其定位于OL 胞體，與成熟OL 相比，在pre-OLs 中過度表達(dá)，另一個(gè)是N-甲基-D-天冬氨酸受體，集中在未成熟至成熟的OL 的演變中。這些受體對(duì)缺血的反應(yīng)過度激活會(huì)引起鈣離子內(nèi)流，隨后導(dǎo)致脆弱的pre-OLs 細(xì)胞死亡，缺血或炎癥條件下谷氨酸釋放的物質(zhì)包括OL、軸突、星形膠質(zhì)細(xì)胞和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞[17]。

2 生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血(germinal matrix-intraventricular hemorrhage,GM-IVH)

GM-IVH 在嚴(yán)重早產(chǎn)兒腦損傷中常見，生發(fā)基質(zhì)是腦室室管膜下區(qū)的高度血管化結(jié)構(gòu)，在該處發(fā)現(xiàn)pre-OLs 會(huì)在大腦發(fā)育過程中遷移，并構(gòu)成白質(zhì)的OL 和星形膠質(zhì)細(xì)胞。有多種因素可解釋生發(fā)基質(zhì)易出血的結(jié)構(gòu)脆弱性：(1)動(dòng)脈血管化使得由相對(duì)較大的血管構(gòu)成毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，血管壁薄弱；(2)基底層由于脆弱而處于在纖維蛋白、膠原蛋白和具有不連續(xù)星形膠質(zhì)細(xì)胞延長(zhǎng)的血腦屏障中；(3)膠質(zhì)原纖維蛋白的較低表達(dá)降低了支撐血管的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度；(4)在血流動(dòng)力學(xué)條件下脈管系統(tǒng)缺乏自我調(diào)節(jié)的機(jī)制。研究[18]表明生發(fā)基質(zhì)出血會(huì)導(dǎo)致原始細(xì)胞的缺失，并通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致更大的白質(zhì)損傷，腦室內(nèi)出血還可并發(fā)腦積水或小腦發(fā)育受損。然而目前還沒有一個(gè)明確的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制來說明GM-IVH，而早產(chǎn)嬰兒中的GM-IVH 是一種致死率和發(fā)病率相當(dāng)高的嚴(yán)重疾病，與胎齡、母體狀況和分娩情況密切相關(guān)。生發(fā)基質(zhì)病理學(xué)上的特殊脆弱性導(dǎo)致更高的GM-IVH 風(fēng)險(xiǎn)。兒科醫(yī)師一直在深入尋找降低風(fēng)險(xiǎn)、降低死亡率和減輕后遺癥的關(guān)鍵。

3 小腦損傷

生發(fā)基質(zhì)出血后釋放在腦脊液中的含鐵血黃素會(huì)導(dǎo)致小腦外顆粒層的損傷，從而引起浦肯野細(xì)胞和小腦橋腦纖維減少。最近一項(xiàng)研究[19]比較了健康胎兒和無結(jié)構(gòu)性腦損傷早產(chǎn)兒在不同時(shí)間點(diǎn)的行常規(guī)磁共振檢測(cè)整體、區(qū)域和局部小腦和腦干的發(fā)育情況，結(jié)果表明即使常規(guī)磁共振無明顯的結(jié)構(gòu)性腦損傷，早產(chǎn)也可能改變小腦的整體、區(qū)域和局部發(fā)育。研究[20]報(bào)道小腦是損傷和不良運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知結(jié)果的重要靶點(diǎn)，小腦易引起大出血和發(fā)育不良。小腦出血是小腦損傷中最常見的類型，其風(fēng)險(xiǎn)在有血流動(dòng)力學(xué)顯著性低血壓、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、敗血癥、需要高頻振蕩和機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)的早產(chǎn)兒中有所增加，新生兒復(fù)蘇時(shí)插管會(huì)導(dǎo)致小腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。小腦出血還會(huì)導(dǎo)致小腦和腦橋萎縮，有研究[22]對(duì)早產(chǎn)兒的小腦區(qū)域生長(zhǎng)進(jìn)行了量化，結(jié)果顯示小腦出血頻率最高的區(qū)域與生長(zhǎng)受損程度最大的區(qū)域相對(duì)應(yīng)，出血灶的大小和數(shù)量的增加也預(yù)示著體積損失的增加。研究[23]還表明，小腦出血與在足月時(shí)腦橋直徑的減小有關(guān)，小腦損傷的影響不一定局限于小腦，它可能通過跨突觸連接對(duì)包括大腦在內(nèi)的其他神經(jīng)解剖部位產(chǎn)生負(fù)面影響。由于小腦后下動(dòng)脈供血的小腦部分經(jīng)常發(fā)生出血和梗死，因此需要探索這一血管的血流動(dòng)力學(xué)特性，在條件可行的情況下，對(duì)小腦組織進(jìn)行解剖以提供充分的神經(jīng)解剖資料，有助于明確小腦損傷的類型和位置，從而更好地防治小腦損傷。

4 總 結(jié)

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷可由缺血、炎癥、感染、氧化應(yīng)激和興奮毒性介導(dǎo)，缺氧-缺血和感染或炎癥是破壞pre-OLs 細(xì)胞發(fā)育的最常見機(jī)制，但這種病理過程是由多種因素決定的，可以反映出一種損傷綜合征。在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期對(duì)損傷作出反應(yīng)時(shí)，pre-OLs 細(xì)胞不能成熟為正常的OL，而神經(jīng)元產(chǎn)生簡(jiǎn)化的樹突狀結(jié)構(gòu)，突觸形成減少，導(dǎo)致皮質(zhì)和皮質(zhì)下生長(zhǎng)減少，神經(jīng)元連接中斷。而且大腦的脆弱性是隨著時(shí)間的推移而建立起來的，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室治療過程中，由于大腦的脆弱性，隨著時(shí)間的推移，腦損傷也會(huì)變得敏感。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，檢測(cè)腦白質(zhì)損傷和異常發(fā)育成為可能，這也就允許腦損傷隨著時(shí)間的推移而變得敏感，同時(shí)也可以將白質(zhì)損傷的相關(guān)特征與組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性的比較，更好的明確白質(zhì)損傷的進(jìn)展。但是，對(duì)于臨床上最佳的診治模型、顱腦成像的最佳時(shí)機(jī)及神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的預(yù)測(cè)相關(guān)的問題仍沒有確切的臨床資料。針對(duì)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的相關(guān)機(jī)制臨床上采取了一系列干預(yù)措施來預(yù)防大腦損傷引起的嚴(yán)重不良后果。而小腦損傷和顱內(nèi)出血的相關(guān)機(jī)制不清，仍需進(jìn)一步的研究更加準(zhǔn)確地預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷。治療早產(chǎn)兒腦損傷可以產(chǎn)前給予皮質(zhì)類固醇和硫酸鎂，控制氧氣和一氧化碳水平，降低血壓[24]。人們也正在積極研究神經(jīng)保護(hù)措施，如使用促紅細(xì)胞生成素、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和干細(xì)胞。