延長健康期是一種抗衰老的新策略

張代義，浦劍虹

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院健康管理中心，江蘇 蘇州215006)

人口老齡化是當今時代最重要的問題之一。到目前為止，預(yù)期壽命的上升并沒有伴隨著健康狀況的提升[1]。許多年齡相關(guān)的疾病(age-related disease，ARD)，如糖尿病(diabetes mellitus, DM)、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性疾病和癌癥的患病率在很大程度上隨著平均壽命的增加而上升。隨著年齡增長，這些慢性疾病通常一起發(fā)生。

由于老齡化加速，可以想象未來世界將長期面臨衰老帶來的慢性病的流行。這些慢性病將對社會產(chǎn)生重大影響，包括家庭更多的照顧和經(jīng)濟負擔，政府醫(yī)療保險計劃和財政預(yù)算的壓力增加，醫(yī)療設(shè)施和人員所面臨的壓力增加以及勞動力的變化，儲蓄和消費，住房和交通，以及社會生活的許多其他方面[2]。

1 衰老定義

衰老本身不是一種疾病。與任何臨床疾病不同，衰老是一種獨特的、自然的生物學過程，在生殖成熟后，所有物種的多細胞動物都會發(fā)生[3]。衰老雖然不是疾病，但增加了人們對疾病的易感性，當衰老達到一定程度后，就可能直接形成老年病[4]。

衰老在分子生物學上的標志是：基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞衰竭和細胞間通訊改變[5]。人體的衰老主要表現(xiàn)是：外部形態(tài)老化、生理功能減退、環(huán)境適應(yīng)能力降低。其中認知功能、情緒、人格和行為不同于年輕人的遲緩、退變和不適應(yīng)等被稱為心理衰老[6]。

2 影響衰老的因素

衰老的異質(zhì)性以及長壽的差異表明，老化過程是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。通常情況下，人類的壽命20%～30%由遺傳基因決定，剩余大概70%由外界環(huán)境因素決定，包括生活方式、社會因素、醫(yī)療狀況等[7]。由于機體在衰老的過程中會逐漸發(fā)生功能、代謝方面的變化, 比如機體的各種物質(zhì)儲備減少，使機體出現(xiàn)負氮平衡；機體對應(yīng)激的反應(yīng)能力下降，導致內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，因而對許多疾病的易感性增加。而長壽的生命個體不易患那些與年齡有關(guān)的疾病，如心腦血管疾病、DM、 腫瘤等, 表明基因遺傳在其中發(fā)揮了很重要的作用。研究表明,長壽是多基因遺傳相互作用的復雜過程。其中載脂蛋白(Apo)E基因是與長壽相關(guān)研究最多的基因之一，其等位基因ε4與低密度脂蛋白膽固醇親和力最低，會增加總膽固醇水平，與長壽呈負相關(guān)。攜帶ε4等位基因不僅是患CVD和阿爾茨海默病的高危因素,也是患者暴露于高危環(huán)境后更易受其他疾病損壞的載體，比如ε4攜帶者腦外傷后更易患慢性腦損傷,而DM外周動脈粥樣硬化患者更易出現(xiàn)認知上的障礙[8]。p53基因是目前研究較清楚的一種抑癌基因，其控制的信號途徑對衰老具有重要作用。研究表明p53基因與細胞周期調(diào)控、DNA修復、細胞分化和細胞凋亡等有關(guān)?？顾ダ匣?Klotho)是一種新發(fā)現(xiàn)的與衰老相關(guān)的基因，通過影響多條信號通路，廣泛參與體內(nèi)的各種生物學過程。研究發(fā)現(xiàn)，Klotho及其表達的蛋白質(zhì)能夠有效抵抗衰老過程中的氧化應(yīng)激，而Klotho基因的缺失與心血管系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病密切相關(guān)[9]。

環(huán)境因素在健康生活中起著至關(guān)重要的作用。事實上，不健康的行為生活方式(如吸煙)、受教育程度低以及收入狀況低等負面社會因素的影響，使得成年人隨著年齡的增長往往會加速身體功能下降[10，11]。越來越多的證據(jù)表明，一個人的心理和情緒狀態(tài)，包括負性生活事件和抑郁癥狀等，也會影響身體-認知功能，導致衰老以及慢性疾病增加的風險[12，13]。

目前觀點認為，在影響健康的多種因素中醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)約占8%～10%。而從公共衛(wèi)生的視角，大多數(shù)學者認為，公共衛(wèi)生支出是影響個人健康水平的重要方式，公共物品的消費數(shù)量與質(zhì)量有助于健康水平的提高[14]。近年來，隨著國民經(jīng)濟的發(fā)展，人口老齡化導致疾病譜發(fā)生重大改變，加劇了我國醫(yī)療衛(wèi)生供需矛盾，傳統(tǒng)醫(yī)院已無法滿足日益增長的醫(yī)療需求。醫(yī)療模式也從過去的“以治療為主”逐漸轉(zhuǎn)化為“以預(yù)防為主”?？偟膩碚f，加大醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的投入可以顯著改善居民的健康狀況，但需合理配置醫(yī)療衛(wèi)生資源，提高醫(yī)療衛(wèi)生設(shè)施使用的效率[15]。

3 促進健康的策略

延長健康期可以作為促進健康的策略。過去，抗衰老的主要策略是壓縮發(fā)病率理論，是由詹姆斯·弗里斯于1980年提出的，即通過延緩年齡相關(guān)的慢性疾病和殘疾的發(fā)生，將發(fā)病率限制在更接近生命自然終點的較短時期內(nèi)，從而減少所發(fā)生疾病和殘疾的總量。基于這個理論，有國外學者提出了健康期的概念。健康期是指沒有重大慢性臨床疾病和殘疾的生命時期。他們認為生命周期大致可以分為2個階段：相對健康的時期和與年齡相關(guān)的疾病和殘疾期[16]。鑒于生理功能隨著衰老而下降，因此預(yù)防年齡相關(guān)生理功能的損傷也是可以實現(xiàn)增加健康期的，并且應(yīng)該是未來生物醫(yī)學研究的主要目標。具體而言，隨著年齡的增長維持生理功能會產(chǎn)生將慢性疾病和殘疾延遲到發(fā)病年齡的效果，這會延長健康期，壓縮發(fā)病率，增加平均預(yù)期壽命，并最終有助于實現(xiàn)最佳壽命。同樣，如果一個人終身不發(fā)生嚴重疾病，延長健康期則可以將生理功能障礙(或至少是嚴重的功能障礙)壓縮到生命后期的較短時期。

從歷史上看，醫(yī)學的主要任務(wù)集中在臨床疾病的診斷和治療上，由于老齡化加速以及人們生活方式和生活環(huán)境的改變，導致慢性非傳染性疾病成為威脅人類健康的主要疾病。按照歷史的方法，對于此類慢性病，一般為針對特定疾病進行相應(yīng)的預(yù)防和治療，而目前許多成年人可能會發(fā)生多種慢性疾病。事實上許多慢性疾病之間存在共同的發(fā)病機制，臨床上單一治療某種疾病有可能會對另一種疾病產(chǎn)生影響，加大了治療難度。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防特定的慢性疾病(例如癌癥)將對平均預(yù)期壽命僅產(chǎn)生輕微的影響，因為另一種合并癥(例如CVD)將簡單地“回填”由預(yù)防目標疾病引起的死亡風險的降低。因此，預(yù)防個別的慢性疾病不會明顯增加健康壽命，仍然需要通過抑制衰老的基本機制，將所有這些疾病作為一組臨床表現(xiàn)延遲[16]。

4 抗衰老的策略

4.1 飲食限制

通過動物實驗得到了廣泛的飲食限制(dietary restriction，DR)具有抗衰老作用的證據(jù)，主要是限制總能量的攝入，常用的實施方法為間斷禁食。近期的研究詳細評價了能量攝入減少對長壽和生理功能的影響[17，18]。大部分的研究報道來自嚙齒類動物慢性熱量限制(涉及均衡高質(zhì)量的飲食，在沒有營養(yǎng)不良的情況下將卡路里攝入減少20%～40%)的研究。終身卡路里限制可以減少或預(yù)防嚙齒類動物衰老引起的多種生理功能衰退，包括血管內(nèi)皮功能障礙、大彈性動脈硬化、收縮壓升高、心臟舒張功能障礙、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝失調(diào)、神經(jīng)肌肉功能障礙和損傷。在人類中，長期的DR能夠調(diào)節(jié)人體代謝，延緩生理性老化進程，并降低2型DM、高血壓、CVD、腫瘤、癡呆等ARD的發(fā)病率。

研究發(fā)現(xiàn)[119]，限制蛋白質(zhì)或某些氨基酸的攝入也可起到同DR一樣的抗衰老作用，如限制果蠅蛋氨酸的攝入會延長其壽命，缺乏絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸的酵母菌培養(yǎng)液會使酵母菌TOR信號通路下調(diào)并延長其存活時間。越來越多的證據(jù)表明，經(jīng)常食用水果和蔬菜，全谷類，魚類，堅果以及植物油含量高的飲食，具有抗衰老的作用。這些食物具有抗衰老的功能和人體整體健康狀況相關(guān)，包括更好地維持心臟、血管、認知、腎和免疫功能[20,21]。另外，足量飲水對抗衰老具有非常重要的作用，體內(nèi)足夠的水分不但可以保持細胞內(nèi)外液體平衡，還可以加速細胞代謝及有害物質(zhì)的排出，同時能保持皮膚的光澤和彈性。

盡管DR的效果較為顯著，但目前尚無統(tǒng)一的實施標準，并且對于本身存在代謝性疾病的人群，比如老年人，DR存在一定的風險，且產(chǎn)生的效果受到個體遺傳因素的影響，因此要充分考慮個體差異，保障DR的安全性和有效性。

4.2 身體活動/體育鍛煉

一般而言，無論是日常生活中的身體活動，包括職業(yè)活動、交通往來以及家務(wù)勞動等，還是高質(zhì)量的系統(tǒng)性體育鍛煉，都能較好地保持機體的生理功能[22 ]。在各種不同的抗衰老研究模型中，身體活動對健康的影響是一致的，包括在嚙齒動物中進行的臨床前期研究，體力活動與久坐的成年人的橫斷面分析，身體活動水平與生理功能下降關(guān)系的縱向觀察研究，以及對中老年受試者進行的前瞻性運動干預(yù)試驗等。這些研究表明，定期身體活動能夠減輕或防止隨著年齡增長的生理功能衰退，并且增加身體活動作為老年人晚年生活干預(yù)的一種方式，有助于改善老年人的生理功能，提高生活質(zhì)量。隨著年齡而下降的許多生理功能，例如心肺功能，葡萄糖-胰島素調(diào)節(jié)功能，神經(jīng)肌肉、血管和認知功能等，在長期堅持體育活動的成年人的任何年齡段都比久坐的同齡人保持在更高水平[23]。大量的實驗表明，定期身體活動對認知功能、腦細胞修復和衰老引起的神經(jīng)退行性疾病有很好的效果[24]。流行病學分析表明，僅中等水平的身體活動對預(yù)期壽命也有顯著影響[25]。

關(guān)于定期體育活動對衰老生理功能影響的細胞和分子機制尚未完全了解，但可能涉及減緩或逆轉(zhuǎn)一種或多種基本衰老機制[23，26]。研究表明[27]，定期運動通過預(yù)防或控制隨年齡增加的多種來源的超氧化物(包括NADPH氧化酶、功能失調(diào)的線粒體和未偶聯(lián)的內(nèi)皮NO合酶)產(chǎn)生而抑制氧化應(yīng)激。長期運動中降低的超氧化物濃度反過來減少了與NO的超氧化物反應(yīng)，從而增加了NO的生物利用度。運動還通過刺激抗氧化酶來防御和減輕與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激，并通過抑制主要促炎轉(zhuǎn)錄因子——核因子κB的激活來抑制炎癥反應(yīng)[23，28，29]。

4.3 心理-認知訓練

研究發(fā)現(xiàn)，衰老大腦中膽堿類物質(zhì)分泌增高，而大腦背側(cè)前扣帶回的功能和人體多個關(guān)鍵的認知能力有關(guān)。認知訓練可以影響大腦神經(jīng)化學物質(zhì)分泌水平，減少兩側(cè)海馬體膽堿水平，增加大腦背側(cè)前扣帶回質(zhì)量，延緩衰老，改善認知功能。比如單一模式訓練通過大聲朗讀和簡單算術(shù)或簡單游戲如拼圖、圖片識別、詞組聯(lián)想配對、連連看、猜謎語、健康知識問答、拾豆子、閱讀比賽等，可以有效改善患者的總體認知功能、記憶力、注意力和空間定向能力[30]。多模式訓練通過模擬購物訓練，能調(diào)動患者積極性，在練習中，患者需進行語言溝通、物品識別、計算找零、交換貨物等，從而鍛煉了患者的注意力、記憶力、計算能力及執(zhí)行力等。另外，計算機輔助認知訓練通過圖片、聲音以及動畫、視頻等形式對患者實施干預(yù)，在訓練內(nèi)容上更豐富，更便于調(diào)整，而且在訓練強度和持續(xù)時間的控制上也更有優(yōu)勢。

4.4 藥物

目前臨床上使用的一些藥物，包括他汀類，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，新一代β-腎上腺素能受體抑制劑，噻唑烷二酮類，二甲雙胍和抗炎類藥物等，通常用于治療慢性疾病患者，已經(jīng)顯示許多藥劑在患有慢性疾病的中老年患者中具有增強或保護生理功能的作用[31]。例如，臨床上將輔酶 Q10用于治療老年慢性心血管疾病，可以提高老年人的生命質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇主要通過控制血小板凝聚與調(diào)節(jié)血脂來發(fā)揮對心血管疾病的預(yù)防作用。雷帕霉素可以經(jīng)過不同的細胞因子來阻斷受體信號的傳導，通過中斷T淋巴細胞及其他細胞由GI～S期的進程，進而發(fā)揮免疫抑制的作用，延緩機體衰老[32]。維生素D可以通過調(diào)控細胞生長誘導分化、調(diào)控免疫等方式，對骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病、DM、腫瘤等年齡依賴性疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[33]。二甲雙胍已被FDA批準用于降低非糖尿病患者衰老相關(guān)疾病(包括CVD，認知障礙和癌癥)風險的臨床試驗，以確定這種治療是否能有效預(yù)防或延緩年齡相關(guān)疾病的發(fā)生[34]。

營養(yǎng)保健品通常具有超出其基本營養(yǎng)價值的潛在健康益處。但是與藥物一樣，人們懷疑任何營養(yǎng)保健品是否能產(chǎn)生與運動或其他健康行為生活方式相同的廣泛生理學益處[35]。

傳統(tǒng)中醫(yī)認為衰老主要是由于人體腎氣虛弱所致，腎為先天之本,對人的生長、發(fā)育、衰老起著決定性的作用。許多補腎中藥可以改善腎氣，延長壽命。大量有關(guān)補腎中藥抗衰老的證據(jù)主要包括兩個方面：(1)提高抗氧化能力，減少自由基的產(chǎn)生；(2)對細胞凋亡的影響。許多中藥如杜仲、肉叢蓉、枸杞子和熟地黃等均具有補腎抗衰老作用。中醫(yī)養(yǎng)生學也提倡飲食有節(jié)、起居有常、修養(yǎng)精神、適量運動等方式延緩衰老。

5 小 結(jié)

隨著人們對衰老機制研究的不斷深入，延緩衰老、延長壽命已成為可及的事實，但是如何在增加壽命的同時實現(xiàn)延長健康期是一個噬待解決的問題?？顾ダ献鳛橐环N廣泛的增加健康的策略值得提倡。其重點應(yīng)該從飲食、運動、生活方式上改善以達到延緩衰老，并且越早開始效果越好。中醫(yī)養(yǎng)生方法也值得提倡。抗衰老藥物方面還有待進一步的研究。