地西他濱聯(lián)合CAG治療中危骨髓增生異常綜合征患者臨床分析

莊紅麗，文海英，楊陽

(武警河南總隊(duì)醫(yī)院腫瘤血液科，鄭州450052)

骨髓增生異常綜合征(myelodyspastic syndrome, MDS)是造血干細(xì)胞克隆異常性疾病，表現(xiàn)為不同程度骨髓原始細(xì)胞異常增多，病態(tài)造血及不同程度的外周血細(xì)胞數(shù)目減少，并易于轉(zhuǎn)化為急性白血病。原發(fā)性MDS的發(fā)病年齡以老年人多見，中位發(fā)病年齡約70歲，亦有少數(shù)為兒童，嚴(yán)重威脅患者生命。目前治療MDS方法較復(fù)雜，如去甲基化治療、化療及造血干細(xì)胞移植等，沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，如何提高中危患者的臨床療效、延長生存期，成為臨床研究重點(diǎn)。本研究采用地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細(xì)胞集落刺激因子(cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor,CAG)方案治療MDS，有較好療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選取2014年1月至2018年2月武警河南總隊(duì)醫(yī)院住院初診MDS患者16例。所有患者治療前均完善血液學(xué)、肝腎功能、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓形態(tài)學(xué)病理學(xué)、免疫學(xué)及骨髓遺傳學(xué)檢查。MDS診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[1]。其中男性10例，女性6例，年齡62(55～73)歲；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(excess blasts，EB)-Ⅰ5例，EB-Ⅱ6例，急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)5例。

所有患者均接受地西他濱15 mg/m2(每天1次，連續(xù)5 d)，聯(lián)合CAG(阿克拉霉素20 mg/d，靜脈注射，1～3 d；阿糖胞苷10～15 mg/m2，每12小時1次，皮下注射，1～14 d；重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg/d，皮下注射，1～14 d)方案治療。應(yīng)用藥物期間所有患者均予以紅細(xì)胞及血小板輸注，患者均有不同程度感染，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果給予抗生素應(yīng)用。合并肺部真菌感染予以抗真菌治療。并對所有患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間18個月。采用國際工作組AML療效標(biāo)準(zhǔn)及MDS療效標(biāo)準(zhǔn)[2]。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)判定。

治療1個周期后外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板指標(biāo)改善患者16例；治療2個及2個以上周期后臨床癥狀及外周血完全緩解患者7例，部分緩解患者4例。生存良好患者10例，失聯(lián)患者2例，放棄繼續(xù)治療復(fù)發(fā)死亡患者4例。

Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)患者14例，Ⅲ度不良反應(yīng)患者2例。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要有感染發(fā)熱、敗血癥、肺炎、心血管疾病、胃腸道反應(yīng)及黏膜炎等。肺部感染患者16例，合并肺部真菌感染患者6例，輕度肝腎功能損害患者5例，肝功能損害患者1例，輕度胃腸道反應(yīng)患者16例，因感染應(yīng)用抗生素出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)癥狀患者2例，下肢軟組織感染患者1例。所有患者經(jīng)相關(guān)處理及對癥支持治療均緩解。

2 討 論

MDS是一組老年高發(fā)異質(zhì)性惡性克隆性疾病，外周血表現(xiàn)為紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板不同程度減少，骨髓中有核細(xì)胞增生，病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化,尤其中、高危型MDS轉(zhuǎn)為急性白血病風(fēng)險(xiǎn)極高, 預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命[3]。MDS的發(fā)病機(jī)制可能與DNA不正常甲基化而使正常抑癌基因失去作用有關(guān)，DNA去甲基化治療是目前MDS治療的新靶點(diǎn)。低劑量的去甲基化藥物地西他濱能夠有效抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶、激活沉默腫瘤抑癌基因，促進(jìn)細(xì)胞分化，阻止惡性細(xì)胞增生和增進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而使甲基化DNA基值下調(diào)、重新激活沉默的抑癌基因，使中高位MDS患者獲得較好療效[4]。CAG方案中的阿糖胞苷、阿克拉霉素和重組人粒細(xì)胞刺激因子的作用機(jī)制主要為誘導(dǎo)調(diào)亡和細(xì)胞分化[5，6]。粒細(xì)胞刺激因子能夠提高化療藥物對惡性細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用，使靜止期細(xì)胞進(jìn)入間歇期細(xì)胞和DNA復(fù)制期，提高細(xì)胞毒藥物對白血病細(xì)胞殺滅和調(diào)亡作用[7，8]。由于CAG方案在臨床應(yīng)用毒副反應(yīng)輕，患者耐受性好，取得較好的臨床療效。因此，該方案被廣泛應(yīng)用于老年、難治及復(fù)發(fā)性急性白血病及老年MDS患者，且治療效果較好[9，10]。研究表明地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危MDS在臨床應(yīng)用取得較好的療效[11-13]。本文采用低劑量去甲基化藥物地西他濱聯(lián)合CAG方案觀察骨髓增生異常綜合癥的臨床治療效果，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似。治療過程主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其次為感染、發(fā)熱、惡心及嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕，亦有患者出現(xiàn)下肢軟組織感染，經(jīng)應(yīng)用粒-巨細(xì)胞刺激因子、輸注紅細(xì)胞和血小板、應(yīng)用抗生素等對癥支持治療，均能緩解，可以安全進(jìn)入下個周期治療。且第2周期治療毒副作用明顯較第1周期輕，患者骨髓及外周血恢復(fù)時間縮短，治療相關(guān)副作用減輕，節(jié)約臨床費(fèi)用。

綜上，地西他濱聯(lián)合CAG方案可有效緩解高危骨髓增生異常綜合癥的臨床癥狀，使患者外周血、骨髓及分子生物學(xué)獲得一定緩解，改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存時間。