卡瑞麗珠單抗引起腎上腺皮質(zhì)功能減退報(bào)告一例

文/杜才聚，馬思明

免疫治療也是腫瘤疾病的治療方法之一，在臨床上取得了一定療效，治療過程中避免不了使用單抗藥物，下面就一例腫瘤患者運(yùn)用卡瑞麗單抗引起的不良反應(yīng)現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例資料

患者，張某某，男，61歲，病例號(hào)：202002481。主因食管癌術(shù)后1年余，加重伴不欲進(jìn)食、惡心嘔吐、腹瀉9d。于2020年06月12日入院，2018年12月05日診于北京三零四醫(yī)院，診為“食管癌”，并給予食管部分切除、食管-胃弓下吻合術(shù)，術(shù)后病理示：“食管鱗癌”，術(shù)后化療5周期（紫杉醇+洛鉑方案，量不詳），口服替吉奧6周期，病情控制一般，于2019年11月-25日因腹痛就診于河北省腫瘤醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移,給予肝右葉轉(zhuǎn)移癌切除并膽囊切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：肝右葉肝癌，肝組織中可見鱗狀細(xì)胞癌浸潤(rùn)?？紤]食管癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，給予化療加免疫治療5周期(多西他賽120mg+洛鉑50mg +卡瑞利珠單抗注射液200mg Q21d），第5周期治療1周后，患者出現(xiàn)頑固性惡心嘔吐、腹瀉，周身乏力等不適，在臨城縣人民醫(yī)院就診，診斷：低鈉血癥，給予糾正電解質(zhì)紊亂后，癥狀不見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)臨城縣中醫(yī)醫(yī)院治療。既往高血壓病史1年余，間斷口服坎地沙坦酯降壓，病情控制尚可。入院查體:T:36.4℃ P:64次/min R:18次/min BP:101/63mmhg，神清，精神弱，胸壁陳舊性手術(shù)瘢痕，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率64次/min，律齊，無雜音，腹部右側(cè)腹壁愈合性瘢痕，其他查體未見明顯異常，雙足踝輕度指凹性水腫，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院當(dāng)日血常規(guī)：白細(xì)胞WBC 11.57×109中性NEU9.71 ×109，淋巴LYM 1.19×109，中性百分比NEU% 83.9%，淋巴百分比LYM% 10.3%，紅細(xì)胞RBC 3.29×1012/L 血紅蛋白HGB 91g/L血小板PLT 102×109/L8。血生化：肝腎功能正常血糖：5.56mmoL/L（3.89～6.11），鈉離子 125.8↓mmol/L（135～145），氯離子：95.2↓mmol/L（98.6～106）鉀離子4.47 mmol/L（3.5～5.5）鈣離子 1.11 mmol/L（1.09～1.35）總二氧化碳 27.92mmol/L（20～33）。頭顱MRI:未見異常。胸腹部CT:食管癌術(shù)后改變；肝右葉低密度伴邊緣條形高密度，考慮術(shù)后改變。入院診斷： （1）食管癌術(shù)后 肝轉(zhuǎn)移術(shù)后 化療加免疫治療后 ； （2）貧血 （3）低鈉血癥?；颊呷朐汉蠼?jīng)予糾正貧血，糾正電解質(zhì)紊亂后，癥狀好轉(zhuǎn)，惡心嘔吐減輕，能進(jìn)軟食。但患者2020年6月15日凌晨突感心慌乏力，汗出，惡心嘔吐，急查血常規(guī)、血糖及電解質(zhì)，血糖：2.97↓mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 133.2↓mmol/L（135～145）， 氯 離 子：98.6mmol/L（98.6～106），鉀離子4.04 mmol/L（3.5～5.5），鈣離子 1.19 mmol/L（1.09～1.35），總二氧化碳 26.36mmol/L（20～33）。追問病史，患者無糖尿病病史，無口服降糖藥病史，遂給予靜脈輸注葡萄糖，患者癥狀好轉(zhuǎn)。6月17日復(fù)查血糖及電解質(zhì)：血糖：5.31mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 139.3mmol/L（135～145），氯離子：102.6mmol/L（98-6～106），鉀離子3.77mmol/L（3.5～5.5），鈣離子1.21mmol/L（1.09～1.35），總二氧化碳 23.3mmol/L（20～33），血糖及電解質(zhì)均在正常值范圍。2020年7月3日患者又出現(xiàn)惡心、食欲不振，乏力等癥，急查血常規(guī)、血糖及電解質(zhì)，血糖：3.79↓mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 134.0↓mmol/L（135～145），氯離子：100.8mmol/L（98.6～106），鉀離子4.28mmol/L（3.5～5.5），鈣離子1.14mmol/L（1.09～1.35）總二氧化碳 25.24mmol/L（20～33）?？紤]患者鈉離子及血糖又呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。2020年7月6日查：促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH 1.4↓ pg/ml (5～60) 血漿皮質(zhì)醇Cor 2.81↓ug/L(67～226)。垂體激素六項(xiàng)：促卵泡激素 27.47mIU/mL(1.27～19.26) 促黃體激素7.11mIU/mL(1.24～8.62) 催乳素：53.75 ng/mL(2.64～13.13) 超敏促甲狀腺激素0.208mIU/l(0.34～5.6) 生 長(zhǎng) 激 素：21.18 ng/mL（0.030～2.47），促腎上腺皮質(zhì)激素1.4↓ pg/mL (5～60)?？紤]患者垂體其他功能正常，存在促腎上腺皮質(zhì)及腎上腺皮質(zhì)功能減退，遂給予腎糖皮質(zhì)激素地塞米松口服，經(jīng)治后，患者血糖恢復(fù)正常，亦未再出現(xiàn)低血糖及低鹽血癥。2020年7月7日復(fù)查血糖、電解質(zhì)， 血糖：4.37mmoL/（3.89～6.11） ，鈉離子 139.6mmol/L（135～145）氯離子：103.0mmol/L（98-6～106），鉀離子3.91mmol/L（3.5～5.5）鈣 離 子1.15mmol/L（1.09～1.35），總 二 氧 化 碳 21.26mmol/L（20～33）。2020年7月7日血常規(guī)：白細(xì)胞WBC 3.49×109/L，中性NEU1.95×109/L，淋巴LYM 1.21×109/L，中性百分比NEU% 55.7%，淋巴百分比LYM% 34.9% 紅細(xì)胞 3.79×1012/L 血紅蛋白HGB 106g/L，血小板PLT 94×109/L。患者癥狀消失，病情穩(wěn)定，于2020年7月9日出院。

2 討論

T細(xì)胞與APC細(xì)胞表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第二信號(hào)[1-2]。根據(jù)產(chǎn)生效應(yīng)不同,可將協(xié)同刺激分子分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子,如CD28/B7是重要的正性共刺激分子,其主要作用是促進(jìn)IL-2合成,如T細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào),會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無能。與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4,其配體也是B7,但CTLA-4與B7的結(jié)合則介導(dǎo)了負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo),是重要的負(fù)性共刺激分子,啟動(dòng)抑制性信號(hào)從而有效調(diào)節(jié)了適度的免疫應(yīng)答,如缺乏或阻斷協(xié)同刺激信號(hào)可使自身反應(yīng)性T細(xì)胞處于無能狀態(tài),從而有利于維持自身免疫耐受[3-4]。

如果CD28/B7和CTLA-4/B7這一對(duì)T細(xì)胞調(diào)節(jié)的平衡被打破，T細(xì)胞過度活化，將出現(xiàn)免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的特殊性炎性反應(yīng)。例如胃腸道炎癥（腹瀉和結(jié)腸炎）、肺間質(zhì)炎癥（肺炎，有時(shí)可能是致命性的）、皮膚炎癥（皮疹和瘙癢）、肝炎（轉(zhuǎn)氨酶升高），和全身癥狀反應(yīng)（例如：疲勞、乏力和流感樣綜合征），以上都是特別容易發(fā)生免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的組織和器官[5-6]。但是臨床出現(xiàn)的免疫性腎上腺炎癥而導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能減退，這一報(bào)道相對(duì)較少，腎上腺皮質(zhì)功能減退導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足而產(chǎn)生的一系列臨床表現(xiàn)（如：食欲不振，惡心嘔吐，倦怠乏力等癥），并發(fā)癥頑固性低鈉血癥、低血糖等，相對(duì)報(bào)道較少。

腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1/PD-L1等藥物，在使用的患者范圍內(nèi)表現(xiàn)了可以控制的耐受性。但大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用發(fā)生毒副作用后，及時(shí)免疫抑制治療，特別是針對(duì)患者的不同情況，給予足夠劑量的糖皮質(zhì)激素類藥物，發(fā)生的副作用會(huì)逐漸終止和消失，糖皮質(zhì)激素是人體重要的激素之一，它對(duì)人體糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝都有重要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)有弱保鈉排鉀作用[7-8]。糖皮質(zhì)激素同時(shí)具有抗炎免疫抑制作用，能夠保護(hù)過度活化免疫炎性反應(yīng)損傷的組織器官,大多數(shù)患者會(huì)完全恢復(fù)到?jīng)]發(fā)生副作用的狀態(tài)，并且無副作用的后遺癥產(chǎn)生。

卡瑞麗珠單抗（商品名艾瑞卡）是恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)的人源化抗PD-1單克隆抗體，通過抑制PD-1/PD-L1通路，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[9-10]。本病例在臨床上出現(xiàn)的低血糖、低鹽血癥，在臨床給予升高血糖，補(bǔ)充高滲鹽對(duì)癥處理后，癥狀一度好轉(zhuǎn)，但是一經(jīng)停止補(bǔ)充，癥狀再度出現(xiàn)，直到診斷腎上腺皮質(zhì)功能減退，給予糖皮質(zhì)激素口服治療后，患者即使不再給予糾正低血糖及低鹽血癥，癥狀也不再反復(fù)，至出院前患者血糖、電解質(zhì)指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍。糖皮質(zhì)激素既能補(bǔ)充皮質(zhì)激素，也具有免疫抑制作用，減低靶器官的炎性反應(yīng)，恢復(fù)靶器官功能。這一臨床病例提示我們，在應(yīng)用抗PD-1藥物的同時(shí)，如果出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，注意檢查腎上腺皮質(zhì)功能的變化，一旦出現(xiàn)異常，及時(shí)糾正處理。