GLP- 1受體激動劑對2型糖尿病肥胖患者肌少癥影響的研究進展

劉思琪，趙一璟，楊昱，王昆

(南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院 內分泌科，江蘇 南京 211100)

肥胖是一個日益嚴重的世界性問題。據(jù)全球體質指數(shù)(body mass index, BMI)數(shù)據(jù)趨勢[1]分析，2025年全球將有超過18%的男性和21%的女性成為肥胖患者，其中6%的男性和9%的女性BMI將>40 kg·m-2。隨著肥胖患病率的上升，2型糖尿病(T2DM)和其他慢性代謝性疾病的患病率也將隨之增加，因而減重任務迫在眉睫。僅靠生活方式干預的減重方法通常效果不佳且難以維持，因此，美國、歐盟、澳大利亞和日本等批準了多種類型的藥物輔助減重。其中應用最廣泛的為糖尿病(DM)用藥胰高血糖素樣肽- 1受體激動劑(glucagon- like peptide 1 receptor agonist, GLP- 1RA)[2]。

胰高血糖素樣肽- 1(GLP- 1)作為一種小腸L細胞分泌的腸促胰素，以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素。此外，GLP- 1還能通過與中樞GLP- 1R結合而起到減重的作用[3- 4]。人體的GLP- 1極易被體內的二肽基肽酶4降解，其半衰期僅為1～2 min，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效，這大大限制了GLP- 1的臨床應用。GLP- 1RA不僅能模擬GLP- 1的這些生理作用，還可以延長其作用時間，放大GLP- 1的作用。GLP- 1RA的減重效果已得到了廣泛認可，近年來，該藥品的其他生物效應，如對肥胖患者肌肉組織的影響等也引起了研究者的關注。作者綜述了近幾年來的相關研究內容，以供臨床醫(yī)師參考。

1 GLP- 1RA的減重效應

GLP- 1RA目前廣泛用于T2DM的治療。該類藥不僅降糖效果顯著，還有降低食欲、增加飽腹感、減緩胃排空的作用從而發(fā)揮減重功效[5]。自2005年至今，已經(jīng)有7種GLP- 1RA經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，即艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽長效制劑、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽和索馬魯肽。國內上市的GLP- 1RA中最常用的為利拉魯肽、艾塞那肽及度拉糖肽。

目前，利拉魯肽已被美國、歐盟和澳大利亞批準為減重藥物。歐洲的一項觀察利拉魯肽減重效果的研究[6]結果顯示，在年齡18～65歲且BMI 30～40 kg·m-2的單純性肥胖患者中，接受20周每天利拉魯肽3.0 mg治療的小組76%的個體體重減輕超過5%，平均減重7.2 kg。其效果顯著優(yōu)于安慰劑組的平均減重(2.1 kg)以及較低劑量(1.2、1.8、2.4 mg)利拉魯肽組的平均減重(分別為4.8、5.5、6.3 kg)。關于索馬魯肽的相關研究也觀察到其顯著的減重效應[7- 8]。這些研究結果提示GLP- 1RA的減重效果呈劑量依賴性。

盡管目前國內GLP- 1RA一般僅限于DM肥胖患者使用，且尚未有上述大劑量使用證據(jù)，較低劑量GLP- 1RA的減重效果仍然令人欣喜。一項關于利拉魯肽降低中國T2DM超重和肥胖患者體重及腰圍的研究[9]表明，大多數(shù)患者在接受1.2 mg或1.8 mg利拉魯肽治療24周后體重均有不同程度的減輕。在24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2、28 kg·m-2≤BMI<30 kg·m-2及BMI≥30 kg·m-2的患者中，體重分別減少(6.27±3.45)、(7.28±3.60)、(8.67±5.14)kg。BMI值越高的患者體重下降越明顯。綜合上述研究結果，可以得出結論：GLP- 1RA的減重效果呈顯著的劑量依賴性，且基線BMI和體重越高的患者減重效果越明顯。

2 GLP- 1RA與肌少癥的相關性

2.1 肌少癥

研究表明，并非所有的體重減輕都可歸因于脂肪量(fat mass, FM)的減少。據(jù)估計25%～33%的體重減少是瘦體重(lean body mass, LBM)的原因[10]，而LBM主要由骨骼肌組成。骨骼肌作為人體肌肉的主要組成，其質量約占體重的40%，主要負責支配機體的隨意運動。幾乎所有的人體活動都由骨骼肌的收縮完成，因此，骨骼肌組織直接影響運動功能。

肌少癥是一種全身性的進行性骨骼肌質量減少和肌力減退的疾病。它分為原發(fā)性的即增齡性骨骼肌退行性病變，和繼發(fā)于營養(yǎng)不良、缺乏運動、肥胖、腫瘤或DM等的繼發(fā)性病變。肌少癥由復雜的相互依賴的病理生理機制，包括衰老、神經(jīng)肌肉損傷、胰島素抵抗、脂肪毒性、氧化應激、線粒體功能障礙和炎癥等引起，可導致諸多不良預后[11- 12]。研究[13]顯示，大約50歲之后，肌肉質量以每年1%～2%的速度下降。肌肉力量的下降幅度則更大，在50～60歲之間以每年1.5%的速度下降，此后每年下降3%。據(jù)估計[14]， 60～70歲的老年人中有5%～13%患有肌肉減少癥，而80歲或以上的老年人中，這一比例增加到11%～50%。因此，肌少癥的特效藥開發(fā)需求越來越大，成為世界范圍內一個重要的研究課題。GLP- 1RA作為一種新型減重藥物，在有效減重的同時，它對骨骼肌組織的影響也引發(fā)了越來越多的關注。

2.2 GLP- 1RA與肌少癥的相關臨床研究

不少臨床研究證實了GLP- 1RA對骨骼肌的作用。一項關于利拉魯肽對預防骨骼肌減少的安全性研究[15]表明，對T2DM超重或肥胖患者每天給予3.0 mg 的利拉魯肽24周后，骨骼肌指數(shù)較基線增加(中位數(shù)增加0.03 kg·m-2)。另一項對76例中國T2DM超重及肥胖患者回顧性調查[16]也顯示了類似的結果。且與超重組相比，肥胖組肌肉比例升高更明顯。該研究結果提示GLP- 1RA可顯著改善T2DM合并超重及肥胖患者體質構成，BMI越高的患者體質構成改善越明顯。這些研究結果為GLP- 1RA治療肌肉萎縮提供了依據(jù)，提示GLP- 1RA可能會對骨骼肌減少所致的運動功能減退有改善作用，在治療肌肉萎縮方面可能具有一定的前景。

然而日本一項關于利拉魯肽對T2DM肥胖患者機體組成影響的研究[17]結果顯示，持續(xù)24周每天利拉魯肽0.9 mg治療后，骨骼肌指數(shù)并沒有顯著變化。日本的一項194例T2DM患者的研究[18]結果甚至表明，與未接受GLP- 1RA治療的T2DM患者相比，接受GLP- 1RA治療的T2DM患者骨骼肌減少和衰弱的風險更高。報告[19]顯示，肥胖患者在索馬魯肽治療12周后體重平均減輕了5.0 kg，其中20%的減重由LBM組成。對T2DM超重及肥胖患者使用利拉魯肽3 mg 每天1次治療24周后，總體重平均減少2.5 kg，16%的減重由LBM貢獻[20]。使用艾賽那肽及度拉唐肽的研究報告也顯示了相似的結果[21- 22]。上述研究結果無疑說明了GLP- 1RA在減重的同時勢必伴隨著肌肉質量的減少，而這些提示似乎與之前得出的GLP- 1RA可能會對骨骼肌減少所致的運動功能減退有改善作用而有望治療肌肉萎縮的結論完全相悖。

針對兩者的相關性，進一步的研究表明，對T2DM患者每周給予索馬魯肽1.0 mg治療后，雖然總LBM平均減少了2.3 kg，但LBM比例卻增加了1.2%，治療后觀察到身體成分的數(shù)值仍較治療前改善[23]。一項關于利拉魯肽為期12周的研究[24]顯示類似的結果，T2DM肥胖患者每天給予利拉魯肽1.2 mg治療后個體總脂肪量的平均絕對減少量為3.79 kg，顯著大于LBM減少量的1.52 kg。相對平均脂肪量減少(處理前總脂肪量的百分比)12.3%，也明顯大于相對LBM減少的2.8%。相對總LBM(占總體重的百分比)從基線的62.1%增加至64.4%，增長了2.3%，而相對總FM從基線的37.9%降至35.6%，降低了2.3%，兩者具有顯著差異。因此根據(jù)上述研究結果可知，治療后體重及總脂肪組織的減少與LBM之間并沒有顯著的相關性。也就是說GLP- 1RA的減重效果依賴于總脂肪組織的減少量，而不是骨骼肌質量的減少。恰恰相反的是，盡管GLP- 1RA減重的同時可能伴隨著骨骼肌質量的減少，但總骨骼肌比例的升高是顯而易見的。

這些研究結果共同表明，與GLP- 1RA治療相關的體重減輕盡管包括FM的降低，其對骨骼肌影響的研究結論并不一致，但經(jīng)GLP- 1RA治療后的患者身體成分構成確實比治療前明顯改善。

2.3 GLP- 1RA與肌少癥的相關基礎研究

2.3.1 GLP- 1RA改善肌肉脂質分布和沉積 動物研究[25]表明:持續(xù)4周每天1次腹膜內用艾塞那肽(24 nmol·kg-1)或生理鹽水對照治療ob/ob小鼠和飲食誘導的肥胖(DIO)小鼠；在ob/ob小鼠中，艾塞那肽4周治療并未改善體重和脂肪量，但適度改善了肌內脂質沉積和脂質分布；在DIO小鼠中，它顯著減輕了體重，改善了脂質分布和肌內脂質沉積。在這兩種模型的骨骼肌中，艾塞那肽治療激活了AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信號傳導途徑，刺激了脂質氧化酶，并上調了胰島素信號傳導途徑。二者的結果均說明，短期的GLP- 1RA治療也會導致脂肪組織的重新分布，改善脂質沉積，減少肌肉組織內脂肪含量。這也從另一方面驗證了GLP- 1RA在減少超重及肥胖患者內臟脂肪組織比例方面療效確切的結論。

2.3.2 GLP- 1RA增加肌纖維含量 2019年，在一項GLP- 1RA對肌肉消耗治療潛力及機制探討的研究[26]中首次發(fā)現(xiàn)，GLP- 1RA可減輕激素誘導的肌萎縮小鼠模型和慢性腎臟病衍生的肌萎縮模型中的肌肉萎縮情況。該研究結果表明，7周齡雄性肌營養(yǎng)不良小鼠持續(xù)3周皮下注射長效GLP- 1RA度拉糖肽可增加肌纖維含量。該研究還探究了GLP- 1RA是否能調節(jié)肌肉萎縮因子和肌源性因子及其發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)GLP- 1RA通過GLP- 1R介導的信號通路抑制肌肉生長抑制素等肌肉萎縮因子，增強肌源性因子，從而改善肌肉萎縮。采用C2C12細胞體外萎縮模型和大鼠體內模型研究利拉魯肽療效的實驗[27]結果也顯示，利拉魯肽通過GLP- 1R誘導C2C12成肌細胞發(fā)生肌生成，修復受損的肌纖維，其途徑包括蛋白激酶A、磷酸肌醇3- 激酶/蛋白激酶B、p38絲裂原激活蛋白激酶和細胞外信號調節(jié)激酶等cAMP依賴的復雜信號通路。在這些模型中，利拉魯肽對凍傷、去神經(jīng)支配和地塞米松誘導的骨骼肌萎縮均具有保護作用，并改善肌肉功能。另外GLP- 1輸注可恢復老年人肌肉中氨基酸的合成代謝反應，這可能也有助于解釋這些研究中觀察到的肌肉質量增加或維持情況[28]。這些研究均表明，激活GLP- 1R信號通路有助于抑制骨骼肌萎縮，其誘導肌生成、修復受損肌纖維的作用還可能有助于治療與肌肉萎縮相關的疾病，體現(xiàn)了GLP- 1RA在肌少癥治療中的潛在應用價值。

2.4 GLP- 1RA對肌少癥作用的展望

防治肌少癥，骨骼肌的絕對質量不是唯一要考慮的因素，個人健康教育及營養(yǎng)干預也具有不可忽視的重要影響。有研究[29]建議，蛋白質的攝入量應為0.8 g·(kg·d)-1，但70歲以上的人中僅有約40%的人蛋白質攝入量符合要求。還有研究[30]表明，每天額外攝取360 cal(1 cal=4.184 J)的熱量以及每周進行2～3次漸進式阻力鍛煉10周后，可以增加總體肌肉力量。在惡病質患者中也描述了類似的作用。由此可見，合理運動保留或增加骨骼肌的功能也十分重要。改善肌肉功能對提高身體功能和日常生活能力至關重要，對個人的生活質量也會產(chǎn)生積極影響。盡管研究證實GLP- 1RA具有改善身體成分的確切療效，但運動及營養(yǎng)干預與GLP- 1RA治療引起的體重減輕相結合時，是否能觀察到相同的結果目前尚不清楚，需要進行可靠的實驗研究進行測試。

GLP- 1RA作為一種新型減重藥物，通過抑制食欲、增加飽腹感、延緩胃排空達到減重效果，且減重作用呈劑量依賴性，該作用的安全性、有效性也已得到充分的臨床驗證。近年來GLP- 1RA對骨骼肌組織的影響引發(fā)了關注，相關研究結果提示GLP- 1RA可以改善肌肉脂質分布和沉積、增加肌纖維含量，但臨床研究結果卻并不一致。總的來說，這些研究結果為GLP- 1RA在肌肉萎縮相關疾病治療中的應用提供了新的思路，但仍需我們進一步探究。