鼻咽癌不同臨床分期中白細胞介素水平表達的最新研究進展

潘國剛，楊碧秀

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西百色 533000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國常見的頭頸部惡性腫瘤之一，但如今臨床治療已到瓶頸期，因此迫切需要尋找新的方法來進一步完善該疾病的治療手段。細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)在傳遞信息、調節(jié)免疫細胞、細胞增殖與分化等方面起著一定的作用，和鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關性，但目前對兩者的相關性缺乏系統(tǒng)性和全面性的總結。因此本文主要是綜述白細胞介素在鼻咽癌不同臨床分期中表達機制的最新研究進展，旨在為發(fā)現鼻咽癌新的疾病治療機制奠定一定的基礎。

1 白細胞介素分類及其功能

白細胞介素作為機體重要的細胞因子，在傳遞信息、調節(jié)免疫細胞及在炎癥反應中起重要作用。第二屆國際專題會議將白細胞之間相互作用的細胞因子統(tǒng)一命名為白細胞介素(interleukin，IL)[1]。白介素家族主要包括IL-1～IL-35(后為38 個)，且功能復雜，成網絡重疊?，F就主要研究的白介素因子(家族)進行綜述。

1.1 IL-1 家族 IL-1 是白介素家族中最先被測定的兩個之一，又被稱為淋巴細胞因子，主要的存在形式為IL-1a 和IL-1b，主要功能：①免疫調節(jié)：刺激抗原呈遞細胞（APC）和T 細胞活化，促進原發(fā)EB 病毒感染及B 細胞增殖。②內分泌效應：誘導肝臟急性期蛋白合成；參與2 型糖尿病的形成；參與甲狀腺代謝功能[2-3]。近年研究，將其擴展到IL-1 家族，除了IL-1a 和IL-1b，還包括IL-1 受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist,IL-1Ra)，IL-18，IL-36Ra，IL-36α，IL-37，IL-36β，IL-36γ，IL-38 和IL-33。生物學功能復雜多樣，除了免疫調節(jié)和內分泌效應外，在信號傳導、誘導多種效應蛋白的表達等方面也起著重要的作用[4-5]。

1.2 IL-2 家族 IL-2 是白介素家族中最先被測定的兩個之一，又稱為T 細胞生長因子，主要由T 細胞產生。IL-2 分子量為15KD，是含有113 個氨基酸殘基的糖蛋白。主要功能：①活化T 細胞，產生細胞因子；②促進NK 細胞增殖，增強其殺傷活性，誘導LAK 細胞產生；③促進B 細胞增殖；④可用于食管癌和肺癌等惡性癌癥的聯合治療。近幾年研究發(fā)現，IL-2 可單獨分類作為一個家族，稱為IL-2家族（又稱γc 家族），主要包括IL-2，IL-4，IL-13，IL-15 和IL-21，除了以上生物學功能，還涉及信號轉導等功能[6]。

1.3 IL-3 IL-3 又稱為多能集落刺激因子(multi-CSF)，分子量約為15KD，其化學本質為糖蛋白。其主要的功能是產生各種類型的血細胞[7]。近年研究IL-3 可能在白血病、過敏性疾病中有潛在的治療價值。

1.4 IL-5 IL-5 主要產生于抗原活化的CD4+T 細胞。天然IL-5 的分子量為40～50KD，一種二硫鍵連接的二聚體糖蛋白。它可以刺激嗜酸性粒細胞增殖，導致寄生蟲感染和引起過敏性疾病。人類的IL-5 還可促進嗜堿性粒細胞釋放炎癥介質，比如組胺和白三烯，從而提高嗜堿性粒細胞的活性[8]。

1.5 IL-6/IL-12 家族 IL-6/IL-12 家族包括IL-6，IL-12，IL-23，IL-27(即IL-30)和IL-35。其中又可分為IL-12 家族因子和IL-6 家族因子，IL-12 家族因子包括：IL-12，IL-23，IL-27 與IL-35。IL-12 家族因子介導T 細胞發(fā)育,屬于異源二聚體糖蛋白，其中一個亞基就是IL-6 樣蛋白，另一個就是IL-6 可溶性受體樣蛋白，因此將這類細胞因子也稱為IL-6/IL-12 家族細胞因子。IL-6 可由活化的T 細胞和B細胞、單核-巨噬細胞、內皮細胞等產生，分子量在21～30KD 之間。其主要的生物學功能：刺激活化B 細胞和T 細胞增殖，分泌抗體；刺激肝細胞合成急性期蛋白；促進血細胞發(fā)育[9]。IL-12 家族因子中，IL-12，IL-23 與IL-27 主要由有活性的抗原呈遞細胞(APC)產生，IL-35 由活化與靜止的調節(jié)T（Treg）細胞產生。IL-12 家族因子就是由異源二聚體構成，即a 鏈(p19，p28 或p35)與b-鏈(p40或Ebi3)。其主要生物學功能為：①介導T 細胞發(fā)育，調節(jié)輔助T(Th)細胞分化；②參與信號轉導；③限制炎癥的誘導，調節(jié)炎癥部位環(huán)境；④增強抗腫瘤細胞免疫力，促進抗腫瘤免疫[10-11]。

1.6 IL-10 家族 2002年正式確定將Ⅱ類白介素因子(缺乏色氨酸-絲氨酸-絲氨酸-絲氨酸即WSYWS 序列)歸為一個家族，即IL-10 家族，主要包括IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-24 和IL-26 以及IL-28A，IL-28B，IL-29。在IL-10 家族中，各成員之間的編碼基因聚類關系很近，基因組的結構類似，蛋白質的一級結構相似，結合的受體結構相似，但是生物學功能差異很大。白介素IL-10 主要由單核細胞、T 細胞（主要是Th1 細胞）、B 細胞、NK 細胞、巨噬細胞產生，屬于同源二聚體分泌物，由2 個亞基組成，分子量大小為18KD。其主要的生物學功能為：抑制許多促炎細胞因子、趨化因子和趨化因子受體的表達，并介導過敏原耐受性。在過敏性疾病、惡性B 淋巴細胞瘤的治療中都有著重要的作用。IL-19 是糖基化蛋白質分泌物，以單體形式存在，主要由單核細胞產生，其表達受到脂多糖（lipopoly saccharide，LPS），IL-4 和GM-CSF 的誘導。其主要生物學功能為：①通過自分泌和旁分泌的方式，活化單核細胞，釋放IL-6，TNF-α 和活性氧；②IL-19 促進Th2 細胞反應，通過活化的T 細胞誘導IL-4，IL-5，IL-10 和IL-13的表達；③參與炎癥反應，刺激IL-6 和TNF-α 的產生并誘導細胞凋亡；④參與銀屑病、牛皮癬以及哮喘的治療。IL-20 以單體形式存在，主要由單核細胞和皮膚角質形成細胞表達。與IL-19 相似，IL-20 的受體為IL-20R1/IL-20R2 異二聚體復合物，但是IL-20 還可結合IL-22R1 和IL-20R2 組成的受體復合物。其主要的生物學功能為：①調節(jié)皮膚發(fā)育，如牛皮癬和銀屑??；②參與動脈粥樣硬化的形成；③導致貧血和參與造血；④參與炎癥反應。IL-22 是由IL-22R1 和IL-10R2 組成的異源二聚體。由于免疫細胞不表達IL-22R1，所以IL-22 依然屬于IL-10 家族。其主要的生物學功能為：①參與急性期反應；②參與先天免疫反應；③參與皮膚發(fā)育，比如牛皮癬；④參與細菌感染。IL-24，早期被稱為黑素瘤分化相關基因-7，屬于糖基化蛋白，大小為35KD。IL-24 由正常黑色素細胞、T 細胞和單核細胞表達，其主要的生物學功能為：①抑制腫瘤生長，促進凋亡；②參與皮膚發(fā)育，如牛皮癬；③參與炎癥級聯。IL-26 主要由單核細胞、記憶T 細胞、TH17 細胞和NK 細胞產生。IL-26 受體為IL-20R1和IL-10R2 構成的異源二聚體，其主要生物學功能為：①參與T 細胞轉化；②參與黏膜與皮膚免疫。IL-28A，IL-28B 和IL-29 屬于IFN-λs，又分別被稱為IFN-λ2，IFN-λ3 和IFN-λ1，屬于具有相同Jak/STAT 信號通路的I 型IFN 共享的新細胞因子家族。其主要生物學功能為：抗病毒免疫力，抑制乙型和丙型肝炎病毒的復制[12-15]。

1.7 IL-17 家族 IL-17 主要由輔助T 細胞17 產生。其主要的生物學功能為：①誘導多種細胞因子、趨化因子、炎癥因子,識別介導自身免疫和慢性感染；②參與腎臟疾病的發(fā)生；③影響脂肪細胞的代謝功能；④與腫瘤的發(fā)生密切相關。IL-17 家族還包括IL-25（IL-17E），它是由腸叢狀細胞構成，其主要生物學功能為：①參與天然免疫和適應性免疫；②參與哮喘的發(fā)生發(fā)展[16]。

2 鼻咽癌臨床分期

自從將放射治療技術應用于臨床以來，經過幾十年的發(fā)展，如今鼻咽癌的放療后五年生存率已提高到80%。目前，國際上廣泛使用的鼻咽癌分期系統(tǒng)是國際抗癌聯盟（UICC）和美國抗癌協(xié)會（AJCC）提出的分期標準，但是由于中國是世界上鼻咽癌病例最多的國家，因此國內學者以及醫(yī)生從1959年起一直修訂著屬于中國的分期系統(tǒng)。在1965年第一個TNM 分期是上海分期，后發(fā)現一些不足，于1979年制定長沙分期。1981年，結合長沙分期和1978年的香港何氏分期制定了廣州分期。1992年，基于臨床經驗和專家共識到循證醫(yī)學的首創(chuàng)，制定了1992 分期。2008年12月中國鼻咽癌臨床分期工作委員會對鼻咽癌的分期修訂達成了共識，形成了“鼻咽癌2008 分期”方案并延續(xù)至今[17-18]。

3 白細胞介素在鼻咽癌不同臨床分期中的表達

白細胞介素在信號轉導、激活和調節(jié)免疫細胞、介導T 細胞和B 細胞活化方面具有重要作用。而近期研究發(fā)現，白細胞介素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及其治療方面也具有重要的影響，因此在鼻咽癌臨床分期中，分析白細胞介素家族主要成員的表達情況尤為重要，這可為臨床分析和治療鼻咽癌奠定一定基礎。最近研究發(fā)現，IL-2，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12 和IL-17 等白細胞介素家族主要成員與鼻咽癌臨床分期及其治療有關，現進行綜述總結。

研究發(fā)現，人腫瘤壞死因子（rhTNFα）聯合重組人白介素-2（IL-2）的協(xié)同抗瘤效應要強于rhTNFα 的單獨應用，因此IL-2 可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[19]。而在鼻咽癌組織中，WANG X 等[20]人通過原位雜交免疫組化技術發(fā)現了IL-6 陽性率較癌旁組織高。與此同時，KONG YG 等[21]人發(fā)現，在健康對照組與治療前臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期各組IL 濃度的比較,IL-6 濃度在各組之間差異均有統(tǒng)計學意義，呈表達上調，因此IL-6 能夠促進鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展。HUANG CY 等[22]人發(fā)現EB 病毒多位點突變體能夠不同程度地促進鼻咽癌中IL-8 的分泌，SUNDERLAND 等[23]人也發(fā)現了鼻咽癌患者IL-8 的表達高于對照組，并且蔡朝陽[24]也發(fā)現了IL-8 在鼻咽癌中有廣泛的表達，IL-8 在鼻咽癌中的表達和鼻咽癌頸淋巴結轉移存在顯著相關性，因此IL-8 在鼻咽癌中表達上調。鼻咽癌患者血清IL-10 水平顯著高于正常對照組，在鼻咽癌的診斷、分期和療效觀察中具有一定的臨床價值，但是IL-12 水平低于正常對照組，并且高濃度的IL-10 可能抑制IL-12 的產生,幫助腫瘤細胞免疫逃避,損害機體腫瘤免疫,從而促進腫瘤發(fā)展[25-26]。有研究發(fā)現，IL-16 基因多態(tài)性與鼻咽癌的遺傳易感性有關，同時IL-17 能不同程度地促進鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展[27-28]。李棟才等[29]人總結了IL-24 可呈時間和劑量依賴性地抑制鼻咽癌CNE-2Z 細胞株增殖。迄今研究中，IL-27RA 和IL-35 則主要可能參與鼻咽癌臨床治療，有可能作為新的靶標[30-31]?，F就白細胞介素家族主要成員在鼻咽癌臨床分期中的表達進行總結，見表1。

4 白細胞介素介導鼻咽癌新的臨床治療機制展望

鼻咽癌是我國華南地區(qū)常見的頭頸部惡性腫瘤，臨床上常用傳統(tǒng)放化療技術來針對治療，但近些年來，傳統(tǒng)放化療技術已到瓶頸期，由此針對鼻咽癌分期表達機制的研究越來越受到關注，以便發(fā)現新的疾病治療機制。通過近幾年對白細胞介素的研究，我們找到了白細胞介素與實體腫瘤之間的關系，白細胞介素主要成員與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯系[32-35]。而作為我國高發(fā)的實體腫瘤之一-鼻咽癌來說，突破其放化療治療該腫瘤的瓶頸，是迄今為止最艱巨的任務。通過分析鼻咽癌的臨床分期，鼻咽癌第八版 UICC/AJCC 分期較原第七版能更好地預測預后、指導治療[36]，但隨著診斷方法及醫(yī)療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)仍需不斷地修訂完善。通過對白細胞介素家族主要成員的介紹、鼻咽癌分期簡述和白細胞介素在鼻咽癌及其分期中的表達，我們發(fā)現白細胞介素未來可能是聯合治療鼻咽癌的重要分子靶標，這有利于臨床上盡快突破鼻咽癌治療的瓶頸，造福于人類社會，當然這還需要全球科學工作者的共同努力。