慢性腎衰竭腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展

李 娟，盧婉君，龔書豪，王 纓

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，南昌 330006)

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為全球性的慢性疾患，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前，全球估計(jì)的CKD患病率為13.4%(11.7%～15.1%)[1]。國(guó)際上公認(rèn)的CKD定義為：腎臟結(jié)構(gòu)或功能的持續(xù)異常(例如，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<60 mL/min/1.73 m2或白蛋白尿≥30 mg/24 h)持續(xù)3個(gè)月以上[2]。慢性腎功能損害是無(wú)法逆轉(zhuǎn)的，一旦形成，最終均會(huì)發(fā)展為終末期腎病。而慢性腎衰竭患者最終僅能依賴于替代治療來(lái)維系生命。腹膜透析(PD)是慢性腎衰竭(CRF)患者主要的透析方式之一，由于其經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、操作簡(jiǎn)單，已經(jīng)逐漸成為首選的治療方式。

盡管腹透可以改善CRF患者的生活質(zhì)量，但預(yù)后仍較差。因此越來(lái)越重視影響PD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素(如年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、抽煙等)，一些非傳統(tǒng)因素(如微炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良等)也逐漸得到重視。慢性腎臟病普遍有炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈硬化，故統(tǒng)稱為營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征(MIAS)。目前認(rèn)為MIAS是透析患者心血管事件高發(fā)、生活質(zhì)量下降、死亡的主要原因。MIAS在PD患者中普遍存在，并導(dǎo)致其早期死亡。而炎癥是MIAS中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它是影響腹膜透析患者臨床不良結(jié)局(全因死亡、心血管事件等)的主要原因之一[3]，因此下面將就慢性腎衰竭腹膜透析患者中微炎癥的產(chǎn)生及對(duì)PD患者的影響及治療進(jìn)行概述。

1 微炎癥的概述

微炎癥由SCHOMIG等[4]率先提出，是多種因素導(dǎo)致炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的活化，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，從而產(chǎn)生多種炎性因子，使機(jī)體表現(xiàn)為低度持續(xù)炎癥反應(yīng)，但無(wú)明顯感染癥狀。目前，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)等是研究較廣且被證實(shí)是評(píng)估CKD微炎癥中較有價(jià)值的指標(biāo)[5]。但由于其檢測(cè)技術(shù)及價(jià)格的限制，目前并未廣泛應(yīng)用。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)等指標(biāo)也可用于代替CRP、IL-6等炎癥因子，評(píng)估CRF患者的微炎癥水平及臨床預(yù)后[6]。持續(xù)存在的微炎癥狀態(tài)與CKD并發(fā)癥(如腎性貧血、鈣磷代謝、動(dòng)脈粥樣硬化、蛋白質(zhì)能量消耗等)的發(fā)展密切相關(guān)。因此明確CRF患者微炎癥狀態(tài)的作用十分重要，可進(jìn)一步指導(dǎo)相關(guān)治療，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

2 慢性腎衰竭腹膜透析患者微炎癥產(chǎn)生的原因

CKD患者中普遍有微炎癥，其由許多原因?qū)е?。在PD患者中微炎癥的發(fā)生可分為非透析因素和腹透相關(guān)性因素兩大類。非透析因素有腎功能的下降、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常、慢性心力衰竭、感染、內(nèi)皮功能障礙、糖基化終產(chǎn)物、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖、遺傳等。腹透相關(guān)原因有腹膜炎、導(dǎo)管感染、生物不相容性透析液、內(nèi)毒素等細(xì)胞因子介導(dǎo)等[7]。由于腎功能減少，對(duì)炎性介質(zhì)的清理下降。氧化應(yīng)激、感染、糖基化終產(chǎn)物等因素的持續(xù)刺激，致單核巨噬細(xì)胞的激活，刺激炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，使炎癥因子的清除和產(chǎn)生失衡，從而表現(xiàn)為持續(xù)的低度炎癥反應(yīng)。慢性腎衰竭患者中常常合并有高血壓、糖尿病、慢性充血性心力衰竭等，這些慢性合并癥的存在同樣也促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。

3 微炎癥對(duì)慢性腎衰竭腹膜透析患者相關(guān)并發(fā)癥的影響

3.1 微炎癥對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的影響

營(yíng)養(yǎng)不良是CRF患者的一個(gè)主要臨床特征。這是由于CRF患者中代謝異常、攝入減少、腸道功能障礙等多種因素作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)，從而產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良在PD患者中的發(fā)病率為30%～50%[8]，而微炎癥又可以導(dǎo)致PD患者營(yíng)養(yǎng)不良的產(chǎn)生。因此營(yíng)養(yǎng)不良與微炎癥相輔相成，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和微炎癥有關(guān)。PD患者反映營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)有血清白蛋白、主觀全球評(píng)估(SGA)、營(yíng)養(yǎng)不良炎性評(píng)分(MIS)、生物阻抗分析(BIA)、體重指數(shù)(BMI)等[9]。一項(xiàng)對(duì)于糖尿病腎病患者的研究中，發(fā)現(xiàn)CRP與血白蛋白、血前白蛋白存在負(fù)相關(guān)，提示微炎癥與營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)[10]。而KRISHNAMOORTHY等[11]對(duì)非臥床連續(xù)腹膜透析患者的蛋白質(zhì)能量消耗和炎癥的評(píng)估及關(guān)聯(lián)性的研究中也發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白與血白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白呈負(fù)相關(guān)，IL-6與中臂圍呈負(fù)相關(guān)，這同樣提示微炎癥可能會(huì)促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良的產(chǎn)生。TNF-α也是CRF炎癥的代表性因子之一，也參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，其可通過(guò)減低低密度脂蛋白的活化，降低脂肪組織吸收脂肪酸，促進(jìn)脂肪酸的釋放，減少脂肪的生成；也可激活A(yù)TP泛素依賴途徑，增加蛋白水解，引起骨骼肌消耗、體重下降，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良[12]。因此，PD患者微炎癥對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用。

3.2 微炎癥對(duì)腎性貧血的影響

貧血在CRF中也很常見(jiàn)，由于腎功能的下降導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素(EPO)的分泌減少，以及一些毒素滋擾紅細(xì)胞的產(chǎn)生與存活，故稱腎性貧血。有研究[13]表明，腎性貧血不僅能促進(jìn)腎功能的惡化，也可促進(jìn)CRF患者心血管事件的發(fā)生和死亡。因此，大部分CRF患者需要添加EPO和鐵劑。腎性貧血的產(chǎn)生復(fù)雜，目前認(rèn)為微炎癥也參與腎性貧血的發(fā)展。其具體機(jī)制如下：1)EPO產(chǎn)生和敏感性降低。微炎癥可促進(jìn)CKD患者向腎衰竭發(fā)展。腎功能的下降，使腎臟產(chǎn)生EPO減少。而微炎癥又可導(dǎo)致EPO抵抗，從而使紅細(xì)胞的生成減少。有研究[14]顯示，IL-6是EPO抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，即使在鐵劑充足的情況下，EPO抵抗患者的IL-6水平升高更明顯。也有學(xué)者[15-16]提示，高敏CRP是影響EPO反應(yīng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，CRP與EPO反應(yīng)低下有關(guān)。2)鐵穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。微炎癥會(huì)導(dǎo)致鐵蛋白升高，阻礙鐵釋放到紅細(xì)胞前體，抑制機(jī)體對(duì)鐵的吸收，導(dǎo)致鐵的利用障礙[17]。微炎癥也可使鐵調(diào)素上調(diào)，從而影響鐵的吸收，鐵調(diào)素水平的升高會(huì)抑制巨噬細(xì)胞及空腸細(xì)胞對(duì)鐵的釋放，引起紅系骨髓的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)缺乏，產(chǎn)生缺鐵性紅細(xì)胞[18]。鐵代謝失調(diào)可能是CKD貧血的主要原因，在治療CKD貧血時(shí)，降低鐵調(diào)素水平至關(guān)重要[19]。3)抑制骨髓紅系增殖及縮短紅細(xì)胞的半衰期。微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生許多的炎癥介質(zhì)，如IL-6、干擾素r(IFN-r)、TNF等，影響紅系細(xì)胞的增殖與分化。IFN-r可直接抑制紅系祖細(xì)胞的增殖和分化，并增加Fas受體的數(shù)量，導(dǎo)致紅系前體細(xì)胞表達(dá)EPO受體的細(xì)胞凋亡；TNF-α和IL-1共同通過(guò)GATA-1相互作用，抑制EPO產(chǎn)生；在血紅蛋白合成階段，IL-6和鐵調(diào)素的生成能夠遏制成紅細(xì)胞對(duì)鐵的利用，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞產(chǎn)生減少[20]。慢性腎衰竭時(shí)多種炎癥物質(zhì)的存在，使紅細(xì)胞的破壞增加。因此，微炎癥可導(dǎo)致腎性貧血的發(fā)生。

3.3 微炎癥對(duì)腎性骨病的影響

腎性骨病是CRF的另一臨床特征，主要表現(xiàn)為鈣磷代謝的異常和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致骨骼的異常及血管硬化，并增加CRF患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[21-22]表明，循環(huán)中炎性細(xì)胞因子的增加能夠改變骨細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)骨鈣的動(dòng)員。微炎癥與腎性骨病之間存在相關(guān)性。武亞南等[23]認(rèn)為，CKD4—5期有顯著的微炎癥,同時(shí)存在鈣磷異常，并且兩者有關(guān)聯(lián)。維生素D能調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)，適當(dāng)補(bǔ)充活性維生素D可以幫助控制骨骼礦物質(zhì)代謝。在關(guān)于血透患者的一項(xiàng)研究[24]中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D類似物可以降低CRP水平。甲狀旁腺激素是一種重要的調(diào)節(jié)鈣磷水平的激素，在慢性腎衰竭時(shí)由于鈣磷水平的紊亂，可導(dǎo)致繼發(fā)性功能亢進(jìn)；它還是一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，慢性腎衰合并繼發(fā)性甲旁亢患者多有免疫低下。有學(xué)者[25]對(duì)非透析CKD患者微炎癥與甲狀旁腺關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果提示甲狀旁腺水平與CRP呈正相關(guān)。因此在透析或非透析的慢性腎臟病患者中，微炎癥與腎性骨病之間均存在相互促進(jìn)、相互影響。

3.4 微炎癥對(duì)心血管疾病的影響

腹膜透析是終末期腎臟病患者主要的透析方式之一，而心血管疾病又是PD患者的主要死因，約占全因死亡的40%～50%[26-27]。腹膜透析與血液透析治療相比，腹透患者1年后發(fā)生心血管事件更高。但其相關(guān)的作用機(jī)制尚不完全明確。炎癥是MIAS的核心環(huán)節(jié)，其是CRF患者發(fā)生心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子。并且，微炎癥與PD患者的心血管事件、全因死亡等預(yù)后有關(guān)[3,28]。持續(xù)存在的炎癥因子可促進(jìn)動(dòng)脈硬化、加重心肌肥厚與瓣膜鈣化及心力衰竭的發(fā)生，從而影響腹膜透析患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[29]顯示，IL-6可加劇脂蛋白E缺乏的小鼠早期血管硬化進(jìn)展，提示IL-6可能參與早期動(dòng)脈硬化形成。微炎癥也與PD患者的心臟瓣膜鈣化有關(guān)。一項(xiàng)為期3年的前瞻性研究[30]發(fā)現(xiàn)，即使校正了鈣磷的影響，炎癥仍增加瓣膜鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，且高CRP提示瓣膜鈣化的PD患者病死率更高。炎癥狀態(tài)還可加重心力衰竭，因此微炎癥促進(jìn)CRF腹透患者心血管事件的產(chǎn)生，影響患者的預(yù)后。

4 微炎癥狀態(tài)的防治

微炎癥在CRF特別是透析患者中常見(jiàn)。它的存在對(duì)PD患者的各種并發(fā)癥有促進(jìn)作用并影響預(yù)后，因此需要提高對(duì)微炎癥的防治，但目前尚無(wú)明確有效的治療方法。近幾年常用的治療藥物包括：ACEI及ARB類、他汀類、噻唑烷二酮類藥物、左卡尼汀(肉堿)、抗氧化劑、靶向抗細(xì)胞因子、中醫(yī)中藥等。但具體的治療機(jī)制及效果尚不統(tǒng)一。

5 總結(jié)與展望

慢性腎臟病中常存在微炎癥，在腹透患者中尤為多見(jiàn)，并影響著腹膜透析患者并發(fā)癥的發(fā)生及預(yù)后。目前的研究大多數(shù)涉及微炎癥對(duì)慢性腎衰竭腹膜透析患者預(yù)后的回顧性研究，前瞻性研究甚少?？梢悦鞔_的是，微炎癥與CRF腹透患者營(yíng)養(yǎng)不良、腎性貧血、心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生顯著相關(guān)，其可導(dǎo)致腹膜透析患者的預(yù)后不良。但對(duì)具體分子作用機(jī)制的研究涉及較少，因此，未來(lái)需要從阻斷相關(guān)的作用機(jī)制入手，進(jìn)行針對(duì)性治療，提高腹膜透析患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。