多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤基因分型及預(yù)后評估中的研究進(jìn)展

趙煥，白巖，王梅云*

作者單位：1.河南大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院河南省神經(jīng)疾病影像診斷與研究重點實驗室，鄭州 450003

腦膠質(zhì)瘤在病理上分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG)，Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤(high grade glioma，HGG)。最新的2016年世界衛(wèi)生組織腦膠質(zhì)瘤病理分類中首次加入了基因分型[1]。不同基因分型膠質(zhì)瘤患者的生存期存在顯著差異[2]。對腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本進(jìn)行病理檢測是基因分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但腫瘤標(biāo)本需要通過穿刺或手術(shù)切除等有創(chuàng)的方式獲取。腦膠質(zhì)瘤基因分型不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，對腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后也有著重要影響。因此，準(zhǔn)確反映腦膠質(zhì)瘤基因類型的無創(chuàng)影像學(xué)方法能夠為患者的診療提供重要幫助。

1 腦膠質(zhì)瘤基因分型對于指導(dǎo)治療及預(yù)后評估的價值

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突變是腦膠質(zhì)瘤中最常見的基因突變類型。IDH的主要功能是合成還原反應(yīng)和脂質(zhì)合成所需的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的不活躍、NADPH含量下降以及腫瘤細(xì)胞的甲基化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等可能是IDH突變影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。前期的研究結(jié)果表明，IDH突變能夠有效指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除，從而明顯延長患者的生存期[4]。06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)是一種DNA修復(fù)酶，MGMT甲基化會在細(xì)胞水平誘導(dǎo)低水平的MGMT蛋白，從而誘導(dǎo)DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5]。因此，MGMT甲基化的腦膠質(zhì)瘤患者對化療更加敏感，進(jìn)行化療后的患者總生存期(overall survival，OS)以及無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)也均較MGMT非甲基化的患者長[6]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種編碼酪氨酸激酶的癌基因，可導(dǎo)致DNA合成增加和細(xì)胞增殖[7]，它屬于受體酪氨酸激酶通路，此通路的過度激活有助于細(xì)胞異常增殖，驅(qū)動腫瘤的生長和發(fā)展。端粒逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)突變導(dǎo)致端粒酶活性增強(qiáng)和端粒延長，這與膠質(zhì)瘤的侵襲性有關(guān)[8]。隨著對腦膠質(zhì)瘤基因分型研究的不斷深入，基因分型對于腦膠質(zhì)瘤的研究價值也日益被發(fā)現(xiàn)。

2 多模態(tài)MRI在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

目前，多種MRI技術(shù)已被用于腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評估的研究中，這些MRI技術(shù)能夠從不同方面反映腦膠質(zhì)瘤組織特征，在無創(chuàng)反映基因類型及預(yù)測預(yù)后方面具有很大價值。

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

DWI技術(shù)能夠無創(chuàng)反映活體組織內(nèi)的水分子運動狀態(tài)[9]，其生成的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值代表了組織內(nèi)游離水分子的擴(kuò)散速率，可對腫瘤的惡性程度以及治療反應(yīng)等進(jìn)行評估[10]。

目前，采用DWI技術(shù)對腦膠質(zhì)瘤基因分型及預(yù)后評估的研究應(yīng)用已較為廣泛。Wu等[11]在一項納入了131例膠質(zhì)瘤患者的大樣本量研究中指出，IDH野生型膠質(zhì)瘤的平均相對ADC值(relative apparent diffusion coefficient mean，rADCmean)明顯低于IDH突變型膠質(zhì)瘤，且IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的OS要長于野生型，與IDH突變型相比，IDH野生型膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較低的ADC值以及較差的生存率，但是當(dāng)rADCmean低于1.08時，IDH突變型膠質(zhì)瘤的預(yù)后與IDH野生型患者相似。Xing等[12]對75例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，IDH野生型患者的相對最小ADC(relative minimum apparent diffusion coefficient，rADCmin)值顯著低于IDH突變型患者(P=0.042)，當(dāng)rADCmin大于0.98時，腫瘤為IDH突變型的幾率大大增加，說明IDH野生型腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血管生成程度較高，惡性程度較高，預(yù)后較IDH突變型腫瘤差。另外有研究者[13]采用直方圖分析的方法評估了52例HGG的平均ADC值，他們發(fā)現(xiàn)IDH突變組ADCmean高于野生型組，在累積ADC直方圖方面，IDH突變型的第10和第50百分位值也高于IDH野生型(P分別為0.0104和0.0183)，這說明基于整個腫瘤體積的ADC直方圖分析可以成為區(qū)分IDH突變型和IDH野生型的有用工具，由于累積ADC直方圖可以預(yù)測IDH突變型腫瘤更具異質(zhì)性的微環(huán)境，從而推測IDH突變型HGG患者的預(yù)后較好。IDH為腦膠質(zhì)瘤中最常見的基因突變類型，而DWI作為臨床中頭顱磁共振的常規(guī)掃描序列，利用DWI來評估腦膠質(zhì)瘤患者的IDH基因型可為患者提供較多的診療信息。

除IDH分型外，由于替莫唑胺等化療藥物的應(yīng)用，MGMT甲基化也對腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展以及治療方式產(chǎn)生著重要影響，Romano等[14]對47例GBM的最小ADC值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化患者的最小ADC值顯著高于MGMT啟動子非甲基化患者(0.88×10－3mm2/s vs.0.67×10－3mm2/s；P＜0.01)，且生存期顯著延長。因此ADCmin值可作為GBM患者生存期預(yù)測的重要因素。Moon等[15]在一項前瞻性研究中納入了24例HGG患者，對MGMT啟動子甲基化與MGMT啟動子非甲基化腦膠質(zhì)瘤患者的ADC值進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，MGMT啟動子甲基化的HGG比MGMT啟動子非甲基化的HGG表現(xiàn)出更高的ADC值，由于MGMT啟動子甲基化會導(dǎo)致MGMT活性降低，并相應(yīng)地抑制放化療后DNA損傷的修復(fù)，從而延長PFS，因此，較高的ADC值不僅代表了MGMT啟動子甲基化HGG患者更長的生存期，同時提示了腦膠質(zhì)瘤患者對替莫唑胺等化療藥物的敏感度。Sunwoo等[16]對26例GBM患者的生存期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤的平均ADC值與MGMT啟動子甲基化呈正相關(guān)(R2=0.22，P=0.015)，MGMT啟動子甲基化腫瘤的平均ADC值較高，并且MGMT啟動子甲基化的患者較MGMT啟動子非甲基化患者的中位PFS更長(P=0.025)，這說明MGMT啟動子甲基化的與否，對腦膠質(zhì)瘤患者的ADC值有著直接影響。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果[17]，這可能是由于分析方法不同導(dǎo)致對ADC值產(chǎn)生影響。此外，還有研究指出ADC值與MGMT啟動子甲基化狀態(tài)之間無顯著相關(guān)性[18]，這些不一的結(jié)果可能是由于ROI的選擇(僅腫瘤的對比增強(qiáng)部分)以及納入的膠質(zhì)瘤級別不同等因素造成的。

除上述兩種基因型外，也有學(xué)者對腦膠質(zhì)瘤的EGFR、ATRX等其他基因類型進(jìn)行了初步探究。Young等[19]通過DWI對147例GBM進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)限制性水?dāng)U散與EGFR擴(kuò)增相關(guān)，EGFR擴(kuò)增的腫瘤ADC值較低，EGFR擴(kuò)增與腫瘤增殖、血管生成和侵襲性水平增加有關(guān)，提示腫瘤EGFR擴(kuò)增的患者預(yù)后可能較差。最近Park等[20]也在一項研究中納入了49例IDH野生型LGG患者，他們研究發(fā)現(xiàn)EGFR擴(kuò)增腫瘤的平均ADC值顯著低于EGFR未擴(kuò)增腫瘤(P=0.019)，平均ADC值作為EGFR擴(kuò)增的唯一獨立預(yù)測因素，AUC為0.75，并且他們推測由于EGFR擴(kuò)增會導(dǎo)致細(xì)胞增殖水平增加，因此會導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。此外，Hong等[21]對ADC值與膠質(zhì)瘤中α地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征x連鎖基因(alpha thalassemia/mental retardation syndrome xlinked gene，ATRX)基因之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，研究發(fā)現(xiàn)更高的ADC值與ATRX缺失突變狀態(tài)顯著相關(guān)，并預(yù)示著膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更好的預(yù)后。

以上相關(guān)研究結(jié)果表明，DWI圖像作為評估腦膠質(zhì)瘤基因分型的非侵入性檢查方法，它已是臨床中的常規(guī)掃描序列，它不僅可對腦膠質(zhì)瘤的多種基因型進(jìn)行有效評估，并且對于患者的治療反應(yīng)、生存質(zhì)量及預(yù)后的預(yù)測也具有較高的價值，日后需進(jìn)一步加強(qiáng)研究，為患者的診療提供更多的有價值的信息。

2.2 DTI在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

相對于DWI，擴(kuò)散張量成像(diffusional tensor imaging，DTI)能在更多方向顯示水分子的擴(kuò)散特性，來間接地提供微觀結(jié)構(gòu)的信息，它可顯示微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，提供基于細(xì)胞內(nèi)外間隙的水?dāng)U散特性以及微觀結(jié)構(gòu)的完整性等間接信息。DTI生成的參數(shù)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)反映微觀組織定向水?dāng)U散的幅度，平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)反映水?dāng)U散的平均量，軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)與軸突完整性有關(guān)，徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)可提供髓鞘形成程度的信息等[22]，此外，通過DTI還可得出各向同性p以及各向異性q分量，其中p與表觀擴(kuò)散系數(shù)成正比，在水腫存在的情況下增加，并且與膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)[23]，q反映了局部組織的微觀結(jié)構(gòu)，可以識別在病理樣本中明顯但在常規(guī)MRI中不明顯的腫瘤浸潤和白質(zhì)破壞[24]。

Jütten等[25]應(yīng)用DTI研究了20例腦膠質(zhì)瘤患者基于腫瘤周圍正常腦白質(zhì)(normal-appearing whitematter，NAWM)的DTI參數(shù)，發(fā)現(xiàn)與IDH野生型患者相比，IDH突變型患者的FA值較高，但MD、AD和RD值較低，這表明了IDH突變型膠質(zhì)瘤NAWM的微觀結(jié)構(gòu)完整性保存較好，軸突損傷與血腦屏障破壞較輕，導(dǎo)致腫瘤的浸潤程度較低，預(yù)示IDH突變型膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較好。Xiong等[26]在一項研究中納入了90例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，研究結(jié)果顯示與IDH野生型膠質(zhì)瘤相比，IDH突變型膠質(zhì)瘤患者的最大FA和最大FA比值(ratio of maximal FA，rmFA)較低，而最小ADC和最小ADC比值(ratio of the minimal ADC，rmADC)值較高，并且，與IDH野生型病例相比，IDH突變樣本中的微血管密度(microvascular density，MVD)顯著減少，因此較高的最小ADC以及較低的最大FA可能提示IDH突變會抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和血管生成，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞生成減少，從而導(dǎo)致患者預(yù)后較好。

由于膠質(zhì)瘤的侵犯范圍并不僅僅表現(xiàn)在強(qiáng)化區(qū)域，通過DTI描繪腫瘤的邊界能夠有效指導(dǎo)手術(shù)范圍，從而改善患者的預(yù)后。Yan等[27]對31例GBM患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)DTI生成的p圖和q圖所顯示的腫瘤切除范圍與PFS呈正相關(guān)(分別為P=0.009和P=0.006)，而且根據(jù)q圖切除腫瘤區(qū)域可有效提高患者OS。Aliotta等[28]同樣使用p和q來評估LGG的外周浸潤體積，發(fā)現(xiàn)IDH野生型LGG的浸潤范圍與IDH突變型LGG相比顯著增加，這說明IDH野生型LGG在神經(jīng)纖維完整的情況下局部腫瘤細(xì)胞密度增加，從而促進(jìn)了腫瘤的遷移，導(dǎo)致生存期較短。另外，有研究者[29]通過DTI對70例GBM進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)與IDH野生型GBM相比，IDH突變型GBM對臨近腦組織的浸潤程度較輕，由此表明IDH突變型GBM的侵襲程度較輕，患者的預(yù)后較好。上述研究結(jié)果表明通過DTI對于腫瘤邊界的浸潤范圍進(jìn)行評估也具有良好的價值。

此外有學(xué)者[15]通過DTI評估了24例HGG患者的MGMT基因類型，研究發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化的腫瘤比MGMT啟動子非甲基化的腫瘤FA值顯著降低，既往有研究表明，浸潤性腫瘤對白質(zhì)的破壞越大，腦腫瘤的FA值就越低[30]，然而，MGMT甲基化的腫瘤中較低FA的潛在機(jī)制尚不清楚。目前這一方面相關(guān)研究較少，日后還需進(jìn)一步研究。

DTI作為評估腦膠質(zhì)瘤基因類型的影像學(xué)檢查方法，在臨床應(yīng)用當(dāng)中已較為普遍，通過DTI來預(yù)測腦膠質(zhì)瘤基因類型或描繪腫瘤邊界，可為腦膠質(zhì)瘤的治療方式發(fā)揮較大價值。

2.3 DKI在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

與DTI不同，擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)主要通過水分子的非高斯擴(kuò)散進(jìn)行定量分析，可生成平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis，MK)、軸向擴(kuò)散峰度(axial kurtosis，Ka)、徑向擴(kuò)散峰度(radial kurtosis，Kr)等參數(shù)，與DWI和DTI相比能夠在反映腦膠質(zhì)瘤組織方面提供更多的信息[31]。

Hempel等[32]分析了50例腦膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化平均峰度(MKn)和平均擴(kuò)散系數(shù)(MDn)值，研究發(fā)現(xiàn)IDH突變型膠質(zhì)瘤中MKn顯著低于IDH野生型膠質(zhì)瘤，表示MKn是預(yù)測IDH突變的可行生物標(biāo)志物，較低的MK值反映了LGG中更均一的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和較低的細(xì)胞密度，這也預(yù)示著IDH突變型膠質(zhì)瘤患者更好的預(yù)后，相關(guān)的研究[33]也得出了類似的研究結(jié)果。此外，Zhao等[34]對51例膠質(zhì)瘤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤級別的增加Ki-67值顯著增高，DKI參數(shù)MK、Ka、Kr均與Ki-67值呈顯著正相關(guān)(P＜0.001)，Ki-67代表了腫瘤的細(xì)胞增殖率，Ki-67越高表明腫瘤分級越高，患者的預(yù)后越差。目前DKI與膠質(zhì)瘤其他基因類型之間的相關(guān)性研究較少，日后有待進(jìn)一步研究。

2.4 DSC在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast，DSC)灌注磁共振成像是腦膠質(zhì)瘤診療中最常用的灌注技術(shù)，它通過測量相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)來量化新生血管形成區(qū)域，由此反映組織內(nèi)存在的血量。除此之外，它還可提供腦血容量(cerebral blood flow，CBF)等相關(guān)參數(shù)。血液灌注與腫瘤血管生成關(guān)系密切，對腫瘤血流灌注特征的分析可用于評估不同基因表型腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后。

最近Xing等[12]對75例GBM患者的相對最大CBV(relative maximum CBV，rCBVmax)值研究后發(fā)現(xiàn)，IDH野生型GBM的rCBVmax值明顯高于IDH突變型[(8.93±2.99)mL/100 g與(5.08±1.48)mL/100 g，P＜0.001]，這提示IDH野生型GBM患者的腫瘤血管細(xì)胞增殖和新生血管增加，腫瘤血管生成能力較強(qiáng)，預(yù)后也較差。有學(xué)者[35]也報道了類似的研究結(jié)果，他們研究了42例WHOⅡ、Ⅲ級星型細(xì)胞瘤患者的相對最大CBV值，指出rCBVmax(IDH突變=1.41±0.50；IDH野生型=3.47±2.34；P=0.004)在IDH突變腫瘤患者中顯著低于IDH野生型腫瘤患者，相對最大CBV預(yù)測IDH突變的閾值＜2.35提供的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100.0%、60.9%、85.6%和100.0%，這表明當(dāng)rCBVmax＞2.35時，腫瘤為IDH野生型的幾率大大增加。此外Kickingereder等[36]研究表明，rCBV值與IDH突變狀態(tài)顯著相關(guān)，與IDH野生型腫瘤相比，IDH突變型腫瘤有著顯著較低的rCBV，由于IDH突變型腫瘤的特征是標(biāo)記缺氧誘導(dǎo)因子1-α(hypoxia-inducible-factor 1-alpha，HIF1A)進(jìn)行多聚泛素化和EGLN脯氨酰4-羥化酶表達(dá)增加，導(dǎo)致HIF1A活化減少，抑制血管生成，從而減少腫瘤血管生成，這提示著IDH突變型腫瘤預(yù)后較好。目前IDH野生型與IDH突變型膠質(zhì)瘤在CBV值之間差異的機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步探索IDH野生型與突變型腦膠質(zhì)瘤之間在微血管增殖以及新生血管增加方面的差異。此外Hilario等[37]研究指出，與IDH野生型HGG患者相比，IDH突變型HGG表現(xiàn)出較低的中位漏出值和Ktrans值，漏出值低于1.2的患者的OS和PFS更長，表明IDH突變型HGG患者預(yù)后較IDH野生型好。

除IDH基因分型外，尚有一些學(xué)者通過DSC對膠質(zhì)瘤其他相關(guān)分子表型進(jìn)行了研究。Ryoo等[38]研究發(fā)現(xiàn)，DSC參數(shù)可作為GBM患者M(jìn)GMT狀態(tài)以及PTEN狀態(tài)的有效預(yù)測因子，他們計算了25例GBM腫瘤強(qiáng)化區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)化相對腫瘤血容量(normalized relative tumor blood volume，nTBV)，發(fā) 現(xiàn)MGMT啟動子非甲基化GBM的nTBV值(9.5±7.5)明顯高于MGMT啟動子甲基化的GBM(5.4±1.8)(P=0.046)，而且在EGFR表達(dá)陽性組中，磷酸酶和張力蛋白同系物(phosphatase and tensin homologue，PTEN)表達(dá)缺失亞組的nTBV值(10.3±8.1)也明顯高于PTEN表達(dá)未缺失亞組(5.6±2.3)(P=0.046)，同時他們推測EGFR表達(dá)聯(lián)合PTEN缺失的GBM患者可能會呈現(xiàn)出相對不良的預(yù)后。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)也是膠質(zhì)瘤的重要基因類型之一，最近Park等[20]在一項研究中納入了49例IDH野生型LGG患者，研究發(fā)現(xiàn)與TERT野生型腫瘤相比，TERT突變腫瘤的平均標(biāo)準(zhǔn)化腦血容量(normalized cerebral blood volume，nCBV)、平均標(biāo)準(zhǔn)化腦血流量(normalized cerebral blood flow，nCBF)以及平均Vp更高，平均Vp作為TERTp突變狀態(tài)的獨立預(yù)測因子，AUC為0.85，TERT突變會促進(jìn)TERT表達(dá)上調(diào)以及端粒酶的活性增加，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

目前利用DSC-MRI對膠質(zhì)瘤的分子表型進(jìn)行評估已發(fā)揮出較大價值，日后可將多種MRI研究序列進(jìn)行多模態(tài)結(jié)合，來進(jìn)一步提高診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.5 DCE在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

與DSC不同，動態(tài)對比增強(qiáng)(dynamic contrast enhance，DCE)磁共振成像可對灌注參數(shù)進(jìn)行絕對定量，并對腫瘤血管系統(tǒng)進(jìn)行多參數(shù)表征，提供與DSC成像不同的病理學(xué)信息。它可提供表征微血管環(huán)境的血流動力學(xué)參數(shù)，如轉(zhuǎn)運常數(shù)(dynamic contrastenhanced，Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙容量(extracellular extravascular volume fraction，Ve)和血漿容積(blood plasma fraction，Vp)等，對腫瘤的血流灌注特征進(jìn)行定量評估。Ahn等[39]研究了43例GBM的Ktrans值后，發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化組的Ktrans值要高于MGMT啟動子非甲基化組(P=0.018)，當(dāng)判斷MGMT甲基化的最佳截斷值為0.086時，AUC曲線下面積為0.76，敏感度為56.3%，特異度為85.2%，MGMT啟動子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ktrans值升高意味著化療時替莫唑胺更容易滲透，治療效果更佳，預(yù)后更好。此外也有學(xué)者[40]采用直方圖分析的方法來評估GBM中DCE反映EGFRvⅢ表達(dá)的能力，研究結(jié)果顯示，VP和Ktrans升高與陽性EGFRvⅢ狀態(tài)相關(guān)，rVP和rKtrans在EGFRvⅢ陽性GBM中比在EGFRvⅢ陰性GBM中更大，并且與rKtrans相比，rVp的預(yù)測能力更強(qiáng)，rVp推導(dǎo)的直方圖指標(biāo)(平均值、第90百分位數(shù)、第70百分位數(shù))，AUC為0.82。DCE參數(shù)對EGFR狀態(tài)的無創(chuàng)預(yù)測不僅與腫瘤的新生血管生成有關(guān)，還對監(jiān)測EGFR靶向治療的反應(yīng)有重要意義。目前通過DCE對膠質(zhì)瘤基因類型預(yù)測的研究仍然不多，隨著病理結(jié)果可提供越來越多的基因類型檢測，日后通過DCE來對膠質(zhì)瘤IDH等多種基因型進(jìn)行評估仍具有較大潛力。

2.6 ASL在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

動脈自旋標(biāo)記(arterial spine labeling，ASL)是一種無需對患者靜脈注射對比劑的無創(chuàng)磁共振灌注成像方法，它利用動脈血中的質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑。目前，將ASL技術(shù)用于腦膠質(zhì)瘤基因分型的研究較少。此前有學(xué)者[41]通過ASL評估了40例膠質(zhì)瘤患者的IDH突變狀態(tài)和ATRX基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CBF能夠區(qū)分IDH突變和IDH野生型的星形細(xì)胞瘤(敏感度=0.75，特異度=0.88)。另外，Han等[42]也通過ASL對92例GBM的MGMT狀態(tài)進(jìn)行了評估，研究指出MGMT啟動子甲基化GBM的相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)顯著低于MGMT啟動子非甲基化的GBM，rCBF作為MGMT甲基化狀態(tài)的有效預(yù)測因子，AUC為0.835。以上研究結(jié)果表明，ASL提供的CBF是預(yù)測腦膠質(zhì)瘤基因分型的潛在圖像參數(shù)。未來通過結(jié)合其他成像方式發(fā)揮ASL的優(yōu)勢在膠質(zhì)瘤的診斷及評估方面具有廣闊的研究前景。

2.7 2-羥基戊二酸MRS在腦膠質(zhì)瘤基因分型與預(yù)后評價中的研究

由于IDH突變可產(chǎn)生腫瘤代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)，而利用磁共振波譜(magneticresonance spectroscopy，MRS)可對2-HG進(jìn)行直接測定，因此通過MRS對IDH突變狀態(tài)進(jìn)行檢測是非常有價值的。Pope等[43]測量了27例HGG的2-HG水平發(fā)現(xiàn)，與野生型IDH相比，IDH突變型膠質(zhì)瘤2-HG水平升高(P=0.003)；de la Fuente等[44]通過MRS對89例術(shù)后膠質(zhì)瘤患者的2-HG進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IDH突變型膠質(zhì)瘤患者放化療后2-HG峰逐漸消失，這意味著腫瘤細(xì)胞增殖程度減低，腫瘤細(xì)胞減少，患者的預(yù)后較好。2-HG MRS在膠質(zhì)瘤基因分型方面具有很大潛力。

多模態(tài)MRI可有效反映腦膠質(zhì)瘤的IDH等基因類型，并預(yù)測預(yù)后。未來，多模態(tài)MRI在腦膠質(zhì)瘤基因分型中的價值需要進(jìn)一步深入研究，以為患者的臨床診斷、分子分型及預(yù)后預(yù)測提供更多幫助。目前影像學(xué)對腦膠質(zhì)瘤判斷還具有一定的局限性，例如沒有掃描的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、患者選擇上的參差以及手工繪制ROI產(chǎn)生誤差等。未來，需要進(jìn)一步更大規(guī)模的前瞻性研究對腦膠質(zhì)瘤做出更精準(zhǔn)的判斷，為患者的診療提供更多有價值的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。