重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療老年髖部骨折圍術(shù)期貧血效果的研究進(jìn)展

葉小龍 馬遇伯(通訊作者)

( 1 牡丹江醫(yī)學(xué)院 ， 黑龍江 牡丹江 157000 ； 2 牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院骨二科 )

髖部骨折包括“股骨頸骨折”、“股骨粗隆間骨折”、“髖臼骨折”和“股骨粗隆下骨折”等。隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，髖部骨折的患者量也呈增長(zhǎng)勢(shì)頭[1]。針對(duì)髖部骨折，臨床上較為公認(rèn)的是盡可能采取擇期手術(shù)而非急診手術(shù)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3至一半的髖部骨折的患者需要紅細(xì)胞輸注。同時(shí)髖部骨折后的紅細(xì)胞輸注可能不會(huì)改善結(jié)果，反而可能使其惡化并使髖部骨折的發(fā)病率越來(lái)越高[3]。促紅細(xì)胞生成素是由腎細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，其主要作用于骨髓造血細(xì)胞，可促進(jìn)紅祖細(xì)胞增生、分化、直至最終成熟生成紅細(xì)胞，同時(shí)它也是一種體液因子，用于調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成[4]。在體外通過(guò)制備人基因組文庫(kù)的克隆、構(gòu)建攜帶人EPO基因表達(dá)的質(zhì)粒、細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和分離純化等基因工程步驟來(lái)制備重組人紅細(xì)胞生成素(Recombinant Human Erythropoietin，rhEPO)，且理化性質(zhì)和生物學(xué)特性與人尿中提取的促紅細(xì)胞生成素(EP0)沒(méi)有差別[5]。因其制備技術(shù)成熟，治療效果顯著，在臨床運(yùn)用中迅速推廣[6]。但有關(guān)患者使用rhEPO治療成本預(yù)算，使用后的不良反應(yīng)、并發(fā)癥等一直都存在爭(zhēng)議，同時(shí)近年有文獻(xiàn)提出與單獨(dú)使用重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)相比，聯(lián)合鐵劑治療效果更加顯著[7]。現(xiàn)就此研究綜述如下。

1 術(shù)前重組人促紅細(xì)胞生成素給藥對(duì)減少髖部骨折修復(fù)手術(shù)患者的輸血需求的隊(duì)列研究：術(shù)前貧血是接受髖部骨折修復(fù)的患者異體輸血(Allogeneic blood transfusion，ABT)的主要危險(xiǎn)因素。J A García-Erce等[8]將(Hb<8 g/dl)和圍術(shù)期靜脈注射蔗糖鐵(3X200mg/48h)(第1組，n=115)。此外，一些患者在進(jìn)入骨科病房時(shí)接受術(shù)前rhEPO(40000iu-sc)(第2組，n=81)。其中，196名患者中有103名(52.5%)接受了至少一個(gè)ABT單元(2.1 +/- 1.0 U /患者)。但是，2組之間的圍術(shù)期ABT率存在顯著差異(分別為第1組和第2組，分別為60%和42%； P = 0.013)。第2組，術(shù)后7、30天的Hb高于第1組。此外，第2組，第30天，Hb水平高于入院時(shí)(12.7 +/- 1.0 g / dl vs. 11.9 + / -分別為0.8 g / dl；P=0.030)。且給予rhEPO不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥或30天死亡率。所以在圍手術(shù)期靜脈鐵劑治療和限制性輸血方案治療的貧血性髖部骨折患者中，術(shù)前給予rhEPO可降低ABT需求，最大程度上減少或避免圍術(shù)期輸血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究說(shuō)明術(shù)前使用重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)體現(xiàn)出良好的治療貧血的效果，從而減少輸血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。除以上優(yōu)良表現(xiàn)外，在此基礎(chǔ)之上又有動(dòng)物研究模型結(jié)果顯示其也具有一定的成骨潛力。

2 單次局部劑量的促紅細(xì)胞生成素應(yīng)用于膠原蛋白載體可增強(qiáng)豬的顱骨愈合的研究：Jan Hendrik Duedal R?lfing等[9]使用了豬顱蓋骨缺損模型。在18頭豬的每只豬中，鉆出6個(gè)圓柱狀缺陷(直徑：1cm；高度：1cm)，進(jìn)行3對(duì)配對(duì)比較。治療包括900 IU / mL EPO或等體積的鹽水與自體移植，膠原蛋白載體或聚己內(nèi)酯(PCL)支架組合。經(jīng)過(guò)5周的觀察時(shí)間后，采用高分辨率定量計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)評(píng)估了主要結(jié)局(骨體積分?jǐn)?shù)(BV / TV))。次要結(jié)果指標(biāo)是組織形態(tài)計(jì)量學(xué)和血液樣本。結(jié)果：相對(duì)于生理鹽水處理的膠原蛋白組，EPO處理的膠原蛋白組的中位BV / TV比為1.06(CI：1.02-1.11)。組織形態(tài)計(jì)量學(xué)顯示相似的中值效應(yīng)大小，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。自體移植治療具有極好的愈合潛力，并且能夠獨(dú)立于EPO治療而完全再生骨缺損。無(wú)論有無(wú)EPO，骨質(zhì)向PCL支架的向內(nèi)生長(zhǎng)都很少。既未觀察到實(shí)質(zhì)性全身作用，也未觀察到不良事件。在EPO處理的缺損和生理鹽水處理的缺損中，血管數(shù)量相似。在膠原蛋白載體上局部施用EPO可適度增加骨骼的愈合。以上研究充分表明，重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)在治療老年髖部圍術(shù)期貧血中展現(xiàn)出良好的作用效果，在很大程度上減輕了輸血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還具備一定的成骨能力，但有些研究者通過(guò)研究后提出在此優(yōu)良的效果的治療作用之外，患者的使用成本也應(yīng)考慮在內(nèi)，在綜合因素下，決定患者的總體恢復(fù)水平。

3 術(shù)前重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(Total hip arthroplasty，THA)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(Total knee arthroplasty，TKA)帶來(lái)額外費(fèi)用的研究：Hany Bedair MD等[10]建議在術(shù)前血紅蛋白<13 g / dL的10個(gè)月內(nèi)接受原發(fā)性THA或TKA的患者，術(shù)前接受rhEPO治療。在此期間，286名患者中有80名(28%)達(dá)到了入選標(biāo)準(zhǔn)，治療小組向所有患者推薦了rhEPO。在該組中，有24位(30%)選擇接受rhEPO，有56位(70%)選擇不接受。比較接受至少一劑rhEPO和未接受EPO的患者的輸血頻率，住院時(shí)間和出院時(shí)間以及總體血液管理費(fèi)用。2組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，術(shù)前血紅蛋白和手術(shù)失血量相似(P> 0.05)。費(fèi)用定義為本機(jī)構(gòu)EPO本身產(chǎn)生的費(fèi)用，異體血所支付或產(chǎn)生的直接費(fèi)用，以及THA / TKA后與患者護(hù)理相關(guān)的可變費(fèi)用。使用收集的臨床數(shù)據(jù)和從機(jī)構(gòu)收集的成本數(shù)據(jù)進(jìn)行決策樹(shù)成本分析；該分析考慮了rhEPO和非rhEPO策略的總相關(guān)血液管理成本，并對(duì)關(guān)鍵成本變量進(jìn)行了敏感性分析。結(jié)果：接受rhEPO的患者接受輸血的比例低于未接受EPO的患者(0%[0/24]與41%[23/56]；P<0.001)。2組患者的平均住院時(shí)間(rhEPO：3.0±0.4天，對(duì)照組：3.3±0.8天，P= 0.77)和出院情況也無(wú)差異。成本分析表明，與沒(méi)有rhEPO相比，rhEPO策略的成本更高(2632美元對(duì)2284美元)，假設(shè)如果要改變這一成本，rhEPO成本必須低于225美元/劑量。外源性使用重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)減少了接受THA和TKA的高?；颊咝g(shù)后輸血的需要。但是，在成本的預(yù)算中會(huì)指導(dǎo)外科醫(yī)生在對(duì)患者進(jìn)行合理評(píng)估后決定是否使用rhEPO,從而制定出更具針對(duì)性的、科學(xué)有效的治療方案。

4 短期和長(zhǎng)期作用的rhEPO對(duì)Hepcidin-25的調(diào)節(jié)可能取決于鐵蛋白的研究：Kazuya Takasawa等[11]研究了短效或長(zhǎng)效重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)對(duì)hepcidin-25的調(diào)節(jié)是否依賴(lài)鐵蛋白，并預(yù)測(cè)了血液透析(HD)患者對(duì)rhEPO的反應(yīng)。方法：在9名HD患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)關(guān)于rhEPO的研究，間隔2年。在靜脈內(nèi)注射Epoetin-β(EPO)或甲氧基聚乙二醇-epoetin-β(PEG-EPO)后0-18小時(shí)以及PEG-EPO后3-7天測(cè)量血清hepcidin-25。在測(cè)量鐵調(diào)素之前和rhEPO后6個(gè)月，對(duì)血紅蛋白(Hb)，血清鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，Creactive蛋白(CRP)和白介素(IL)-6進(jìn)行了分析。根據(jù)鐵調(diào)素測(cè)定前血清鐵蛋白水平，將兩項(xiàng)EPO或PEG-EPO研究中的患者合并為低(11;血清鐵蛋白<15.0 ng / ml)和高鐵蛋白組(7;血清鐵蛋白≥15.0ng / ml)。比較2組之間hepcidin-25對(duì)rhEPO的反應(yīng)和rhEPO對(duì)貧血的作用。結(jié)果：血清hepcidin-25水平在EPO后6-9小時(shí)上升，并在18小時(shí)后回到基線。它們?cè)?-9小時(shí)上升，在18小時(shí)回到基線，在PEGEPO后的5-7天下降。低鐵蛋白組血清hepcidin-25水平較低(<5.0 ng / ml)，而高鐵蛋白組在rhEPO后6-9小時(shí)升高。2組的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平相似，CRP和IL-6正常。低鐵蛋白組中的Hb傾向于升高，而高鐵蛋白組中的rh降低。通過(guò)以上試驗(yàn)研究，我們知道rhEPO對(duì)hepcidin-25的調(diào)節(jié)可能依賴(lài)于鐵蛋白。在此基礎(chǔ)之上臨床上結(jié)合rhEPO這一特性，也收到較為理想的效果。

5 蔗糖鐵聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療老年髖部骨折貧血的臨床觀察研究：Hong-Yao Xu等[12]將2016年2月-2018年4月，一共96例行髖部骨折手術(shù)的老年貧血患者，臨床條件下隨機(jī)分為3組，每組32例。A組、B組、C組均在手術(shù)前3天接受抗貧血治療。分別單獨(dú)用蔗糖鐵治療，重組人促紅細(xì)胞生成素治療和蔗糖鐵聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療。結(jié)果顯示C組臨床貧血效果改善率明顯高于A，B組(P<0.05)。其中3組圍術(shù)期失血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，但C組輸血率明顯低于A，B組(P <0.05)。治療前3組之間的血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)顯著差異(P> 0.05)，但在第1、3和5天，C組的上述指標(biāo)顯著高于A和B組(P<0.05)。這項(xiàng)研究從另一個(gè)角度再次佐證，與單獨(dú)使用rhEPO相比，聯(lián)合使用蔗糖鐵治療效果更為顯著。它不僅保證術(shù)中治療的順利開(kāi)展，還可以進(jìn)一步讓患者術(shù)后加速康復(fù)[13]。但在一些研究中也報(bào)道了一些相關(guān)的藥物毒理研究和并發(fā)癥，甚至提到的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。

6 HM10760A(長(zhǎng)效促紅細(xì)胞生成素)對(duì)大鼠和猴子的單次和重復(fù)劑量毒性研究： HM10760A是一種長(zhǎng)效EPO，Lim HK等[14]已完成一系列臨床前毒理學(xué)研究，在關(guān)鍵的臨床前一般毒性研究中使用的嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物分別是大鼠和猴子?？紤]到人的預(yù)期給藥頻率，每周1次或每周2次的靜脈內(nèi)給藥方案分別用于4周和13周的重復(fù)劑量毒性研究。根據(jù)為期13周的重復(fù)劑量毒性研究，可以將2.61μg/ kg和22.03μg/ kg分別視為大鼠和猴子中的NOAEL(未觀察到不良反應(yīng)水平)。在低劑量和中劑量水平下記錄的幾乎所有觀察結(jié)果都是EPO的典型藥理作用，并非唯一歸因于HM10760A毒性。為了解決人與動(dòng)物生理之間的差異，需要在未來(lái)的臨床研究中進(jìn)一步確認(rèn)HM10760A的安全性。同時(shí)也有相關(guān)研究稱(chēng)重組人紅細(xì)胞生成素使用會(huì)導(dǎo)致患者血栓的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)[15]。值得注意的是：2018年1月9日,英國(guó)藥品與健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布信息,警示重組人紅細(xì)胞生成素(r-HuEPO)可能導(dǎo)致十分罕見(jiàn)但致命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCARs),包括重癥多形紅斑型藥疹(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)[16]。

7 結(jié)語(yǔ)：重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療老年髖部骨折圍術(shù)期貧血效果明顯[17]。該藥物治療以顯著的效果、較小的風(fēng)險(xiǎn)、可控的成本、更好的恢復(fù)在臨床上受到愈來(lái)愈多的醫(yī)生與患者的選擇與青睞[18]。但其使用后的貧血改善效果應(yīng)當(dāng)要求臨床醫(yī)生對(duì)患者狀況進(jìn)行綜合評(píng)估后進(jìn)行仔細(xì)甄別與慎重考慮[19]。其更遠(yuǎn)期的并發(fā)癥還需要進(jìn)一步的臨床多因子結(jié)合的研究[20]，以便開(kāi)辟一條更加安全有效的途徑去獲得理想的效果[21]。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及相關(guān)手術(shù)的進(jìn)一步運(yùn)用研究，重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)在骨科臨床上的運(yùn)用會(huì)有一個(gè)更加光明的應(yīng)用前景[22]，給患者帶來(lái)更多的福音。