谷氨酸鈉的安全性研究進(jìn)展

趙翠霞，楊鴻武，范文今，牛 璐，馬景紅，謝 韜

(遼寧省疾病預(yù)防控制中心，遼寧 沈陽(yáng) 110015)

谷氨酸鈉(monosodium glutamate，MSG)化學(xué)名a-氨基戊二酸一鈉，商品名稱為味精，進(jìn)入機(jī)體后可分解為谷氨酸和鈉離子。MSG是一種增強(qiáng)食物鮮味的食品添加劑，可以增加蔬菜等的味道，增進(jìn)食欲，世界各國(guó)尤其亞洲國(guó)家使用十分廣泛。

美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)、聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)等就MSG安全性，進(jìn)行了很多實(shí)驗(yàn)研究，并曾于1973年發(fā)布MSG的日允許攝入量(ADI)為153 mg/kg。1987年，F(xiàn)AO和WHO宣布取消對(duì)MSG的食用限量，MSG作為一種增加食品風(fēng)味的調(diào)味料，不再需要評(píng)價(jià)其ADI。據(jù)統(tǒng)計(jì)分析顯示，通過(guò)正常飲食，人類(lèi)游離谷氨酸的日平均攝入量>1 g，總谷氨酸的日平均攝入量為10 g。目前專(zhuān)家認(rèn)為：1歲以下的嬰幼兒不宜食用MSG，兒童不宜進(jìn)食大量的MSG，如需母乳喂養(yǎng)時(shí)，母體也不宜進(jìn)食MSG。2007年我國(guó)居民膳食指南建議，嬰幼兒輔食中不加入MSG調(diào)味劑。長(zhǎng)期攝入外源性MSG，會(huì)引起人體內(nèi)谷氨酸濃度增高，進(jìn)而出現(xiàn)一系列異常反應(yīng)，即使每日攝入量低至0.3～1.0 g，連續(xù)攝入5年后，人體異常反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)亦增加[1]。1969年Olney首次報(bào)道，給新生小鼠皮下注射2 mg/g的MSG可引起急性神經(jīng)損害，并在小鼠成年后發(fā)生肥胖、高瘦素血癥等。從此，MSG的食品安全問(wèn)題一直是一個(gè)爭(zhēng)論不休的話題。本文就谷氨酸鈉的安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MSG對(duì)代謝功能的影響

代謝綜合征(metabolic syndrome,MET-S)是指機(jī)體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂，出現(xiàn)一系列臨床綜合征，被認(rèn)為是目前全球心血管疾病最突出的危險(xiǎn)因素[2]。研究數(shù)據(jù)表明，發(fā)達(dá)國(guó)家20%～30%的成年人患有代謝綜合征。除了卡路里攝入增加外，還與一些特定的飲食因素有關(guān)。

MSG是一種常見(jiàn)的增味劑和天然氨基酸，被越來(lái)越多地使用在食品工業(yè)中。對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物模型研究的數(shù)據(jù)表明，MSG可增加適口性、干擾下丘腦的信號(hào)傳導(dǎo)和瘦素功能，與超重/肥胖之間存在聯(lián)系，增加了人們對(duì)MSG作為肥胖危險(xiǎn)因素的擔(dān)憂[3]。對(duì)中國(guó)健康受試者進(jìn)行的橫斷面和縱向研究表明，無(wú)論攝入的卡路里總量和運(yùn)動(dòng)量如何，MSG的攝入都會(huì)增加超重的風(fēng)險(xiǎn)[4]。Insawang等[5]研究了泰國(guó)農(nóng)村人口中MSG攝入量與代謝綜合征的關(guān)系后推測(cè)，MSG日攝入量每增加1 g，MET-S風(fēng)險(xiǎn)增加1.14倍，超重風(fēng)險(xiǎn)增加1.16倍。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道了食用或注射MSG可致鼠、豬等動(dòng)物肥胖，新生大鼠連續(xù)5天皮下注射3 mg/g的MSG可導(dǎo)致大鼠肥胖[6-7]。

動(dòng)物模型證實(shí)，母體攝入大劑量MSG與新生兒代謝綜合征之間有因果關(guān)系，可能與新生兒食物攝入和能量消耗的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不成熟有關(guān)。妊娠期經(jīng)口攝入MSG，胎兒大腦中出現(xiàn)谷氨酸蓄積。有研究者用貓作為內(nèi)分泌疾病模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，即F0代在交配前3周內(nèi)、妊娠期和斷奶期持續(xù)攝入添加1.125%MSG的飲食，F(xiàn)1代在整個(gè)研究期間攝入該特殊飲食，9月齡時(shí)仔貓肝臟脂肪變性增多，血清TAG、T-CHOL、LDL-C和HDL-C濃度及肝中甘油三酯含量以及總體脂顯著升高，空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)至少比正常飲食仔貓高2.4倍，提示添加谷氨酸鈉的飲食后誘導(dǎo)仔貓胰島素抵抗，仔貓?bào)w內(nèi)檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為棕櫚酰輔酶A的途徑受到抑制；仔貓細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2(SOCS2)的表達(dá)增加1倍，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的表達(dá)減少一半，仔貓的生長(zhǎng)激素軸受損[8]。嚙齒動(dòng)物孕期大劑量MSG的暴露可導(dǎo)致雄性子代肥胖，表現(xiàn)為高胰島素血癥、高血糖癥、高瘦素血癥、血脂異常和瘦素信號(hào)受損，提示中樞瘦素抵抗、葡萄糖不耐受、腎上腺素能抑制胰島素分泌[9]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代謝綜合征的肝表型。給Swiss小鼠新生期皮下注射MSG[4 g/(kg·d)]，觀察60、120或180天，小鼠在3個(gè)年齡段均表現(xiàn)出高甘油三酯血癥和中心性肥胖，且肝臟總脂肪和甘油三酯含量均較高，120天和180天齡小鼠表現(xiàn)出外周胰島素抵抗。肝組織病理學(xué)分析顯示，60天齡的小鼠有微泡脂肪變性，自120天齡演變?yōu)镹ASH[10]。將MSG皮下注射到新生雄性小鼠體內(nèi)，下丘腦弓狀核到室旁核的通路破壞，血清胰島素和膽固醇水平顯著升高，肝臟可見(jiàn)微泡脂肪變性和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，附睪脂肪中觀察到肥大的脂肪細(xì)胞和樹(shù)冠樣結(jié)構(gòu)。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，小鼠肝臟和附睪脂肪組織中出現(xiàn)單核細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞的頻率均增加；MSG小鼠表現(xiàn)出NASH的特征性肝組織病理學(xué)和代謝綜合征樣特征[11]。

2 MSG對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

谷氨酸是人和哺乳動(dòng)物腦內(nèi)含量最高的興奮性氨基酸，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞。谷氨酸受體如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體廣泛分布于包括杏仁核、海馬和下丘腦在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與調(diào)節(jié)能量代謝和自主功能。當(dāng)血液中存在微量的谷氨酸時(shí)，對(duì)身體不會(huì)有影響。但當(dāng)我們通過(guò)飲食攝入過(guò)多的MSG時(shí)，谷氨酸會(huì)大量地進(jìn)入大腦，濃度大幅度上升，可產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性，造成神經(jīng)元損傷或死亡，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)一些癥狀和體征，如頭昏眼花、眼球突出、上肢麻木、下頜發(fā)抖、心慌氣喘、暈眩無(wú)力等。

最近有證據(jù)表明，飲食中MSG攝入量的增加與收縮壓的增加有關(guān)，且收縮壓增加在女性中比男性更為明顯[12]。MSG誘導(dǎo)的血壓升高，可解釋觀察研究人群中頭痛發(fā)生率增加的原因。約70%的顳下頜關(guān)節(jié)紊亂(temporomandibular disorders,TMD)患者會(huì)出現(xiàn)咀嚼肌疼痛，并被描述為伴有肌筋膜疼痛的TMD患者， MSG的攝入被認(rèn)為會(huì)加速或加重其慢性顱面疼痛的癥狀。單次攝入150 mg/kg MSG的健康年輕男性，其頭痛和顱面部肌肉敏感性顯著增加，收縮壓升高。而且，在肌筋膜疼痛的TMD患者咀嚼肌疼痛區(qū)域，伴隨谷氨酸濃度升高[13]。這表明MSG進(jìn)入機(jī)體后除可引起頭痛外，還可引發(fā)顱面部疼痛。分別向健康志愿者皮下、肌肉內(nèi)注射MSG后，發(fā)現(xiàn)皮下注射引起的咬肌區(qū)疼痛比肌肉注射更痛苦，不愉快感更強(qiáng)[14]。谷氨酸在體內(nèi)被骨骼肌(包括咀嚼肌)吸收，間質(zhì)谷氨酸濃度的升高使肌肉痛覺(jué)感受器對(duì)機(jī)械刺激敏感,這一效應(yīng)可能是健康年輕人服用MSG后顱面部肌肉疼痛敏感的基礎(chǔ)。在一項(xiàng)研究中，14名健康受試者連續(xù)5天攝入MSG(150 mg/kg)/安慰劑(24 mg/kg Nacl)(隨機(jī)、雙盲)，MSG誘導(dǎo)了咬肌的機(jī)械致敏和頭痛、短時(shí)間的血壓升高等不良反應(yīng)，且連續(xù)5天的MSG攝入沒(méi)有產(chǎn)生耐受性[15]。TMD患者對(duì)攝入MSG的影響特別敏感，MSG攝入引起的咬肌間質(zhì)谷氨酸濃度升高明顯高于健康人。在TMD患者中，咬肌間質(zhì)谷氨酸濃度的升高顯著增加了自發(fā)性疼痛的強(qiáng)度[16]。

MSG可引起化學(xué)性腦損傷，認(rèn)知功能下降、神經(jīng)變性和精神癥狀(抑郁、焦慮、睡眠障礙和易怒)增多，且與典型創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理學(xué)非常相似，可導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷、視網(wǎng)膜變性、內(nèi)分泌紊亂和一些病理狀況，如中風(fēng)、癲癇、腦外傷、神經(jīng)性疼痛、精神分裂癥、焦慮、抑郁、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病和肌萎縮側(cè)索硬化綜合征[17]。1954年，Hayashi等對(duì)狗、猴子和人的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用，向大腦皮層灰質(zhì)注射MSG可產(chǎn)生陣攣性抽搐。20世紀(jì)50年代，Lucas等首次報(bào)道MSG可引起視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元不可逆性壞死。1969年，Oleny證實(shí)MSG對(duì)視網(wǎng)膜及下丘腦內(nèi)側(cè)基底部均具有毒性作用。

多項(xiàng)研究表明，MSG暴露可導(dǎo)致動(dòng)物模型的認(rèn)知功能障礙[18-20]。新生兒攝入大劑量MSG，會(huì)導(dǎo)致成年時(shí)學(xué)習(xí)能力嚴(yán)重不足，并改變海馬和腦前皮層的θ節(jié)律[21]。SD大鼠出生后第1、3、5、7、9天皮下注射4 mg/g 的MSG，3個(gè)月齡時(shí)出現(xiàn)高血糖、阿爾茨海默樣學(xué)習(xí)和記憶障礙，樹(shù)突脊柱密度和海馬突觸相關(guān)蛋白表達(dá)降低，磷酸化tau蛋白水平增加[22]。5周齡雄性Wistar大鼠連續(xù)口服2 g/kg 的MSG，會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期記憶障礙，海馬和皮質(zhì)的Na+-K+-ATP酶受到抑制[23]。大鼠連續(xù)60天口服100 mg/(kg·d)的MSG，大腦組織中谷胱甘肽(GSH)水平、超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)活性顯著下降，丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平明顯升高，β淀粉樣肽水平升高，腦細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+和K+濃度增高。組織病理學(xué)檢查顯示，大鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)元變性，血管周?chē)[、充血和核濃縮[24]。

多項(xiàng)研究表明，由于新生動(dòng)物血腦屏障發(fā)育尚未成熟，口服或皮下注射MSG可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞壞死[25-27]。0歲到3～4歲的兒童，大腦處于發(fā)育最快時(shí)期，若每天食用含有MSG的食物，或飲用含有MSG的飲料，因MSG的反復(fù)刺激，嬰幼兒可出現(xiàn)腦部損傷，內(nèi)分泌紊亂，給生長(zhǎng)和發(fā)育帶來(lái)不良影響。給予成年小鼠和大鼠皮下注射MSG，引起最后區(qū)(AP)神經(jīng)元的快速變性。對(duì)妊娠大鼠皮下給予MSG，母鼠和仔鼠都可觀察到最后區(qū)乙酰膽堿酯酶陽(yáng)性神經(jīng)元的急性壞死，且胎兒的神經(jīng)元對(duì)MSG更敏感[28]。

3 MSG對(duì)生殖系統(tǒng)的影響

3.1 MSG對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響

谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可引起神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣大量流入而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。谷氨酸可破壞下丘腦-垂體軸途徑(HPA)，HPA的破壞可降低性激素的水平，包括睪丸激素，促卵泡激素和促黃體激素，最終導(dǎo)致精子異常[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MSG可影響大腦中生殖系統(tǒng)的支配部位即丘腦下部,進(jìn)而會(huì)引起生殖系統(tǒng)的變化。MSG已被公認(rèn)，對(duì)男性生殖系統(tǒng)有毒性作用。由于在生殖器官和精子中有大量的谷氨酸受體，生殖系統(tǒng)很容易成為谷氨酸誘導(dǎo)損傷的靶點(diǎn)，這使它們?nèi)菀资艿襟w內(nèi)過(guò)量谷氨酸引起的興奮性損傷。MSG以劑量依賴的方式引起雄性Wistar大鼠的精子活力顯著低下，異常形態(tài)的精子增多，對(duì)睪丸也有毒性作用。MSG通過(guò)引起睪丸出血、變性及精子形態(tài)的改變而與男性不育有關(guān)[30]。

睪丸、附睪、精子和精液中含有高活性的抗氧化酶，SOD催化超氧化物自由基轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，CAT則將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為水，SOD與CAT聯(lián)合提供了第一防御氧化應(yīng)激的系統(tǒng)，這些酶共同作用，消除活性氧類(lèi)物質(zhì)。大劑量的MSG攝入可導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物SOD、CAT和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)活性顯著降低，同時(shí)引起一些組織病理學(xué)變化，生精停滯、水腫和精子活力低下癥，這些改變可能與MSG對(duì)睪丸細(xì)胞膜和睪丸組織的氧化作用有關(guān)[31]。

3.2 MSG雌性生殖系統(tǒng)的影響

近年來(lái)MSG對(duì)女性生殖器官生理功能的毒性作用為研究學(xué)者所關(guān)注。MSG以兩種方式即通過(guò)興奮性毒性和產(chǎn)生氧化應(yīng)激影響著女性生殖系統(tǒng)。 MSG可引起下丘腦弓狀病變，導(dǎo)致兒茶酚胺釋放減少，兒茶酚胺參與促黃體生成素釋放激素(LHRH)的釋放，故MSG通過(guò)擾亂下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的功能引起激素失衡[32]。

Jyoti Rani等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Wistar大鼠連續(xù)14天經(jīng)口攝入MSG，Graafian卵泡平均數(shù)減少，這表明MSG對(duì)濾泡有毒性作用；閉鎖卵泡數(shù)水平增加，提示MSG可阻止排卵；卵泡膜輕度肥大，初級(jí)卵泡數(shù)量顯著減少；MSG對(duì)卵泡有毒性作用，MSG通過(guò)產(chǎn)生氧化應(yīng)激和不可逆地破壞血清促卵泡激素(FSH)受體來(lái)破壞卵泡，抑制卵泡發(fā)育為成熟的卵泡，導(dǎo)致原始卵泡發(fā)生凋亡，次級(jí)、三級(jí)卵泡數(shù)量明顯減少；黃體數(shù)量顯著減少，大鼠卵巢切片顯示有大量卵泡退化、中度空泡形成和血管充血。

新生雌性大鼠每2天皮下注射1次4 g/kg的MSG，直至出生后第10天(PND10)。PND60時(shí)大鼠體重增加，腹膜后和內(nèi)臟脂肪墊積聚，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞肥大。卵巢形態(tài)分析顯示，卵母細(xì)胞計(jì)數(shù)減少一半，卵巢濾泡囊腫增加6倍，原始和閉鎖濾泡數(shù)量增多。此外，大鼠竇濾泡的抗穆氏管荷爾蒙免疫組化染色增加4倍[34]。Mondal M等[35]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)30～40天對(duì)未交配雌性Charles Foster大鼠灌胃方式給予MSG后，大鼠動(dòng)情前期、動(dòng)情期和動(dòng)情后期的持續(xù)時(shí)間顯著減少，間情期持續(xù)時(shí)間增加，F(xiàn)SH、黃體生成素(LH)、雌二醇水平顯著升高，原始卵泡體積顯著增大，Graafian卵泡體積增大，黃體的體積減小，SOD、CAT、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽還原酶(GR)和GPX活性異常，推測(cè)MSG可能通過(guò)增加LH、FSH和雌二醇的釋放、抑制卵泡成熟和影響抗氧化的生化機(jī)制來(lái)?yè)p害卵巢的功能；大鼠動(dòng)情期、動(dòng)情后期和間情期子宮收縮力顯著增強(qiáng)，提示MSG可通過(guò)刺激雌二醇對(duì)催產(chǎn)素的敏感性而增強(qiáng)子宮收縮；該研究表明，MSG可通過(guò)損害卵巢和子宮的功能來(lái)抑制大鼠的雌性生殖功能。

4 MSG對(duì)腎臟的影響

腎臟對(duì)缺血、毒性損傷和其他化學(xué)物質(zhì)高度敏感。直接或間接干擾腎細(xì)胞能量代謝的過(guò)程將導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷和急性腎功能不全。 有文獻(xiàn)報(bào)道，MSG可引起腎細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，腎小球的細(xì)胞數(shù)增加，腎皮質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管細(xì)胞水腫，最終導(dǎo)致腎小管變性[36-37]。大劑量口服MSG，會(huì)導(dǎo)致大鼠尿堿化和磷酸鈣結(jié)晶尿，進(jìn)而導(dǎo)致腎結(jié)石形成，隨后出現(xiàn)腎積水和間質(zhì)纖維化[38]。5周齡雄性Wistar大鼠自由攝取含MSG的飼料[3 g/(kg·d)]和飲水(1%MSG)，每周5天，持續(xù)16周。隨著鈉重吸收絕對(duì)值的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎皮質(zhì)血漿流量均升高。免疫染色顯示，大鼠N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上調(diào)[39]。 腎臟中活性氧形成被認(rèn)為是MSG腎毒性作用的主要原因，因?yàn)榛钚匝蹩蓪?dǎo)致腎細(xì)胞和腎功能損傷。通過(guò)注射或口服實(shí)驗(yàn)證明，MSG可以改變腎抗氧化系統(tǒng)和腎功能。研究發(fā)現(xiàn)，攝入MSG后腎臟中超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽(GSH)活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)記物MDA和共軛二烯增加。MSG可能導(dǎo)致自由基的過(guò)度產(chǎn)生、內(nèi)源性抗氧化劑不足進(jìn)而造成腎損傷[40]。飲水?dāng)z入MSG[2 mg/(g·d)]9個(gè)月的Wistar大鼠，氧化應(yīng)激指示物熱休克蛋白同源物Hsc70的表達(dá)上調(diào)和腎臟中谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)下調(diào)[41]。此外，維生素D和槲皮素等一些抗氧化劑，可減輕MSG誘導(dǎo)的腎損傷[42-43]。

綜上所述，雖然MSG作為食品添加劑對(duì)食品工業(yè)有巨大的價(jià)值，但一些研究也提示過(guò)量攝取MSG可能具有毒性作用。這些毒性效應(yīng)包括肥胖、高胰島素血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)異常及腎損傷等。當(dāng)今社會(huì)人們長(zhǎng)期攝入大劑量的MSG，卻未意識(shí)到這種食品添加劑的過(guò)量使用會(huì)對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生有害影響。因此，加強(qiáng)對(duì)控制MSG攝入量的宣傳教育和引導(dǎo)是十分必要的，應(yīng)引起高度重視。