重復經顱磁刺激改善腦卒中所致肢體功能障礙的臨床研究現(xiàn)狀

王日旺，彭嘉慧，張志遠，王天祺，閆薪羽，馮 瀅，劉忠良

(1.吉林大學 護理學院，吉林 長春 130021；2.吉林大學第二醫(yī)院 康復醫(yī)學科，吉林 長春 130041)

隨著社會老齡化的到來，腦卒中的發(fā)病率逐年上升，致殘致死率極高,尤其是所致的肢體功能障礙，有一半以上患者的生活質量因此受到嚴重影響[1]。據統(tǒng)計，每年約有250萬新患病例和100萬因腦卒中直接或間接導致的死亡病例[2]。目前針對腦卒中患者運動功能障礙的康復治療，缺少極為有效的方案。國內外大量研究證實重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療作為一種促進大腦功能可塑性的治療新技術，應用于腦卒中治療后獲得了較好的療效。本文對rTMS在腦卒中肢體功能障礙方面的臨床研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 rTMS的作用原理和生物學效應

rTMS是在特定的大腦皮質局部放置線圈，當線圈通電會產生垂直于線圈方向的局部磁場，無衰減地透過大腦皮層和顱骨，直達深部并產生感應電場，從而促進或抑制大腦內的生物電活動。給予患者頭部重復、連續(xù)、有規(guī)律的rTMS脈沖刺激，可誘導皮層中間神經元產生感生電流, 導致脊髓前角運動神經元去極化且產生誘發(fā)電位，沖動沿軸突下行至其支配的肌肉，使之出現(xiàn)收縮動作，從而達到被動訓練治療目的[3]。與其它經顱磁刺激技術不同，在神經元不應期中rTMS也具有刺激作用，可興奮更多相鄰細胞, 產生興奮性神經突觸后的電位總和導致大腦皮層間的興奮抑制失衡[4]。其次，rTMS一般分為低頻與高頻，高頻(>1 Hz)的作用是興奮，低頻(≤1 Hz)的作用是抑制。臨床常采用的刺激頻率為1～20 Hz。目前,rTMS對腦卒中后運動功能障礙的作用機制仍不完全明確，但被證實有以下兩點。

1.1 刺激皮層部位導致運動誘發(fā)電位的產生

對頭部運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)進行檢測可做出直觀的判斷。rTMS刺激單側大腦半球運動皮質，對側肢體部位產生相應的肢體運動和MEP，通過觀察測量MEP的波形、振幅以及潛伏時間，可判斷錐體束傳導通路的完整性及運動皮質的興奮度。利用此原理可對大腦皮層進行磁刺激，產生興奮皮層的作用，同時還可作為檢測手段來評價錐體束的完整性。Nojima等[5]針對健康右利手受試者，采用1 Hz的rTMS刺激左側大腦皮層M1區(qū)，觀察到MEP振幅顯著升高，左側腦區(qū)運動皮質興奮性呈動態(tài)變化。此外有實驗指出，隨著rTMS刺激頻率 (≥2 Hz) 增加，MEP幅度會逐漸增大, 而當刺激頻率達到5 Hz時, MEP波幅顯著增高, 且能持續(xù)1 h[6]。因此，通過分析其MEP特點有助于評估和預測腦卒中患者上肢運動功能的恢復狀態(tài)，對如何科學設置康復干預方式具有非常重要意義。

1.2 改變大腦局部皮層興奮性

在正常大腦中，兩側半球的興奮性保持在一定范圍且兩者保持平衡。然而腦卒中常常累及一側大腦半球，導致健側大腦半球興奮性顯著增高，患側大腦半球興奮性顯著降低，從而打破這種平衡[7]。興奮性異常增高的健側大腦半球會部分抑制患側大腦的功能，導致所支配的肢體產生運動功能障礙，這種現(xiàn)象叫做大腦交互抑制[8]。rTMS可改變大腦半球的突觸功能和鈣離子通道的開放程度，低頻刺激導致長時程抑制(long-term depression，LTD)，而高頻刺激導致長時程增強(long-term potentiation，LTP)[9]，使相應大腦局部皮層興奮性發(fā)生雙向改變，既可增高又可降低，改善大腦半球對外界刺激的敏感性并提高其調節(jié)能力，從而在中樞神經系統(tǒng)水平上產生治療作用。

Urushidani等[10]通過功能性近紅外光譜技術和手指任務評定，觀察到卒中后第4周健側大腦半球出現(xiàn)激活模式，第8周雙側大腦激活模式增強。第15周應用低頻rTMS于健側半球，激活模式降低，大腦活動轉移到患側半球。此研究既印證了大腦交互抑制的存在，也為證明低頻rTMS降低興奮性提供了重要依據。Khedr等[11]將腦卒中患者分為3組，第1組應用1 Hz低頻rTMS刺激健患側大腦，第2組應用3 Hz高頻rTMS刺激健患側大腦，第3組應用假刺激。通過觀察發(fā)現(xiàn)第1組健側半球的運動閾值(active motor threshold，AMT)降低，MEP振幅增加(均P=0.001)，證明低頻rTMS可使健側半球皮質興奮性降低，而對患腦半球的影響則相反(P<0.005)。3 Hz的rTMS只對患側大腦半球有增加皮層興奮性的影響，AMT 降低(P=0.000 1)和MEP振幅增高(P=0.008)，而健側大腦半球未見明顯變化。在假刺激中雙側大腦半球的AMT和MEP均無明顯變化。上述測量結果進一步證明低頻rTMS可降低健側大腦興奮性，而高頻rTMS可增加患側大腦興奮性。因此應用低頻或高頻rTMS[12]，可恢復兩側大腦興奮平衡，解除抑制，達到治療目的[13]。

2 rTMS對肢體功能的治療效果

rTMS在腦卒中患者肢體功能恢復中的應用不斷拓展。起初為單側干預，即在健側大腦半球給予低頻刺激或患側大腦半球給予高頻刺激[14]；進一步發(fā)展為雙側干預，即低頻刺激健側聯(lián)合高頻刺激患側[15]；現(xiàn)臨床多應用rTMS聯(lián)合其他康復干預方法[16]。

2.1 rTMS對上肢功能障礙的治療效果

目前，rTMS已不斷被證實能改善腦卒中患者的上肢肌痙攣和運動功能[17]，一般通過刺激大腦上肢功能區(qū)，即頂中央旁開6 cm。黃格朗等[18]納入7篇文獻，共206例應用rTMS治療腦卒中上肢功能障礙患者進行Meta分析。其中4項研究共106例患者接受1 200或2 400脈沖，90%靜息運動閾值(rest motor threhold，RMT)或AMT的1 Hz低頻rTMS干預，時間為20～40 min。比較對指屈肌痙攣改良Ashworth指數(modified ashworth scale，MAS)評分的影響, 其差異有顯著性意義[SMD=0.77, 95%CI (0.15, 1.38)]。其中5項研究共164例患者接受1 200或1 500或2 400脈沖，90%RMT或AMT的1 Hz低頻rTMS，時間為20～40 min。比較對腕屈肌痙攣的MAS評分改善程度, 其差異有顯著性意義[SMD=0.83, 95%CI (0.33, 1.33)]，比較對Fugl-Meyer上肢測試量表(Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA)評分的影響，其差異也有顯著性意義[SMD=-0.53,95%CI (-0.79, 0.26)]。證明低頻rTMS對上肢肌肉痙攣和運動障礙有改善作用。有研究進一步指出，高、低頻rTMS對上肢治療作用相當[19]，然而亦有研究采用與其相同的干預方法，結果顯示高頻rTMS的治療作用大于低頻rTMS[20]，究其原因可能是對干預前后患者的功能評定標準及評估時間點不同。如今大多數研究僅針對rTMS能否改善卒中后肢體功能障礙進行驗證性實驗，而缺乏對一種或幾種不同刺激頻率rTMS作用程度的深入研究，如不同刺激頻率rTMS治療效果和持續(xù)時間的橫向比較、同一刺激頻率rTMS治療效果隨時間推移衰減的縱向比較、rTMS治療效果與卒中病程的相關性探究。此外rTMS經常與其他干預手段聯(lián)合應用針對腦卒中后上肢功能障礙進行治療，如低頻刺激聯(lián)合鏡像療法[21]、低高頻聯(lián)合生物反饋療法[22]。有實驗指出上肢分離運動訓練聯(lián)合低頻rTMS可降低腦卒中后患側肢體痙攣程度，加強其自主控制，進而提高上肢近端協(xié)同動作的完成度和準確性[23]。

臨床中，以將rTMS應用于腦卒中后手功能改善最為常見。腦卒中后一側M1區(qū)通過異常的經胼胝體抑制(transcallosal inhibition，TCI)來抑制對側M1區(qū)功能，因此產生運動功能障礙[24]。Takeuchi等[25]首次應用1 Hz低頻rTMS于健側大腦M1區(qū)，觀察到患者手部的捏力和加速度均有所提高(P<0.05)，但只能持續(xù)30 min。測定rTMS干預后MEP振幅和TCI持續(xù)時間較干預前顯著降低(P<0.01)，證實低頻rTMS可通過縮短TCI持續(xù)時間來促進腦卒中患者的手部功能恢復。此外，肖長林等[26]在給予腦卒中患者常規(guī)康復訓練的基礎上，采用90%RMT的3 Hz高頻rTMS刺激健側半球作為實驗組，每天1次,每周5 d, 共2周；采用假刺激作為對照組。觀察到干預后實驗組FMA評分提高較對照組更為顯著(Z=-2.296,P<0.05)。實驗組MAS評分改善程度具有顯著性差異(Z=-2.456,P<0.05)，而假刺激組評分沒有變化。兩組的Barthel指數(barthel index，BI)均有改善，但組間差值無顯著性差異(t<0.246,P>0.05),證明高頻rTMS同樣可促進手功能的康復。最近，周哲等[27]采用5 Hz高頻rTMS刺激患側大腦運動前區(qū)也證實此結論。Mclntyre等[28]針對rTMS改善卒中后手功能障礙進行Meta分析，納入10篇文獻共273名患者應用100、1 200、2 400脈沖的1 Hz低頻或10 Hz高頻rTMS，均設置90%的AMT刺激健側上肢第一背側骨間肌。rTMS對肘關節(jié)、手腕和手指屈肌的MAS評分改善，差異具有顯著意義(均P<0.01)，證明其治療效果。此外卒中后肘部功能障礙不容忽視，劉思豪等[29]利用1 Hz低頻rTMS刺激健側大腦M1區(qū)，患側肘關節(jié)被動伸展時肱二頭肌及主動伸展時肱三頭肌的均方根值(root mean square，RMS)、FMA、MAS均較假刺激組改善更具顯著意義(P<0.05)，證實低頻rTMS有助于改善患側上肢屈肘肌痙攣。另外有研究利用rTMS緩解腦卒中后肩痛，且分別聯(lián)合腹針[30]、頭針[31]，并未指出單一rTMS治療針對肩痛及運動功能的作用。因此，今后應深入研究rTMS對腕、肘、肩等上肢關節(jié)肌肉的功能改善效果。

2.2 rTMS對下肢功能障礙的治療效果

有研究表明rTMS可改善腦卒中患者的下肢運動和平衡功能，一般通過刺激大腦下肢功能區(qū)，即鼻根與枕骨粗隆的連線與兩耳尖連線的交叉點。Shimizu等[32]用5 Hz高頻rTMS刺激腦卒中患者M1區(qū)域連續(xù)5天，每天1次，且分別采用H型線圈和數字8型線圈。干預后通過視覺模擬評分法、日本版McGill疼痛問卷Ⅱ測量下肢疼痛強度，觀察到H線圈組兩項結果測量均有明顯的疼痛改善(P<0.001和P=0.049)，而數字8線圈組沒有顯示，因此使用H線圈的高頻rTMS可顯著緩解下肢短期疼痛。Lin等[33]給予腦卒中患者1 000脈沖，90%脛骨前肌的RMT，1 Hz的rTMS刺激健側半球的下肢運動區(qū)，每天15 min，連續(xù)5天，共15天。對比干預前后及假刺激組的卒中患者姿勢控制評估量表、平衡步態(tài)量表、BI及步態(tài)評估(time up and go test，TUG)。干預后上述評估均得到改善，且rTMS組評分改善與假刺激組比較具有顯著性差異(P<0.05)，證明低頻rTMS能降低下肢肌肉痙攣狀態(tài)并改善運動功能。有實驗采用與Lin相同的干預方法，觀察到rTMS組的FMA評分較假刺激組改善具有顯著性差異(P=0.002<0.05)，進一步證明治療效果且至少持續(xù)1周[34]。然而Ghayour-Najafabadi等[35]納入15篇文獻共385例患者對不同頻率的低頻rTMS改善卒中后下肢功能障礙進行Meta分析，指出低頻rTMS對FMA評分影響差異沒有顯著性意義[SMD=0.01; 95% CI(0.29，0.31)]。由此可見，rTMS對改善下肢功能有效性的觀點各不相同且證據不足，仍需大量相關研究證明。

在近10年文獻檢索中，少有rTMS對腦卒中后足踝關節(jié)治療的相關研究，且實驗結果因研究對象和實驗方法不同而產生較大的差異性。僅有Terreaux等[36]通過1 Hz低頻rTMS刺激健側大腦、10 Hz高頻rTMS刺激患側大腦，對照組給予安慰劑，定量分析步行和測量神經力學參數，即H和T反射、最大運動反應(maximum motor response，Mmax)、踝關節(jié)肌肉關節(jié)僵硬度。在刺激后第9、31天時對照組和高頻組無變化，僅在低頻組發(fā)現(xiàn)改善拮抗肌抑制，神經力學參數Hmax/Mmax、T/Mmax降低(均P<0.05)。3組均未觀察到MAS評分的變化，腓肌和小腿三頭肌運動功能無任何改變。但在第9天觀察到治療組存在改善拮抗肌的趨勢，特別是在活動狀態(tài)下背屈肌的最大角度百分比，這一趨勢在第31天被放大且具有顯著差異(P=0.049)。初步證實僅有低頻rTMS可降低足踝屈肌反射性興奮性和緩解僵硬，而痙攣癥狀未得到明顯改善。然而Sasaki等[37]與其觀點不同，采用1 000脈沖，90%RMT的10 Hz高頻rTMS刺激支配踝關節(jié)背屈運動的大腦功能區(qū)，假刺激作為對照組。觀察發(fā)現(xiàn)下肢干預前后的Brunnstrom恢復期評分明顯改善(由3.3±1.3提高到4.7±1.3，P<0.01)，而在修訂版基礎運動量表評價(ability for basic movement scale Ⅱ，ABMS Ⅱ)中實驗組較假刺激組改善程度具有顯著性差異(實驗組48.7±30.0,假刺激組20.2±17.4，P<0.05)，由此可見高頻rTMS具有改善踝關節(jié)的功能。

3 rTMS的安全性

rTMS已不斷被證實是安全可靠的，僅有少數人群存在頭暈眼花、耳鳴、食欲不振等不良反應，其中最為嚴重的癥狀為癲癇。有研究顯示采用20～25 Hz高頻rTMS刺激大腦運動皮層時，可觀測到手和手臂肌肉的肌電圖短暫劇烈變化，興奮擴散到近端肌肉，增加癲癇發(fā)作風險。刺激頻率越大，誘發(fā)癲癇的概率越高[38]，因此癲癇發(fā)作或存在癲癇家族史者均應禁用高頻rTMS。在臨床應用中rTMS常常不超過20 Hz，低頻rTMS被廣泛用于治療癲癇患者癥狀和改善認知功能障礙，其療效較藥物作用明顯[39]。但患者體內有金屬植入物或特殊植入物時應謹慎應用。因為rTMS產生的磁場會使金屬物質產生熱效應和位移，高溫和位移會對組織產生灼傷、炎癥或其他不可逆的損傷，也會干擾體內裝置的正常運轉，損壞植入的金屬器械[40]。Fong等[41]將1 200脈沖、50%最大輸出量的rTMS從3個不同角度長時間連續(xù)刺激頸動脈支架周圍肌肉組織，分別通過錄像和數字溫度計監(jiān)測可能引起的支架遷移和溫度變化，用蘇木精和伊紅染色對血管壁進行組織病理學檢查，以確定潛在微熱損傷。實驗結果顯示，血管內的支架沒有引起任何顯著的形態(tài)變化，也無熱效應產生。因此rTMS用于腦卒中血管支架患者的臨床神經康復和生理評估是安全的，但仍需持嚴謹態(tài)度。

4 展 望

應用rTMS是改善腦卒中患者肢體運動功能的新方法，也是當前最重要的方法之一。但仍存在下列幾種問題：(1)最佳刺激參數、卒中病程干預時間點、對大腦皮層損害程度、療效持續(xù)時間、患者主觀耐受性等對腦卒中運動功能康復的影響因素。(2)對干預前后患者的功能評定標準與參數的選擇。(3)rTMS對上肢具體部位作用療效。(4)rTMS對下肢功能恢復的生理作用機制。(5)聯(lián)合具有協(xié)同效應的其他治療技術。作為一種新型神經電生理技術，與傳統(tǒng)的電刺激技術相比，rTMS無創(chuàng)無痛，操作方便，刺激大腦深部，療效顯著，安全可靠，對人體的影響傷害小。因此在探究rTMS針對腦卒中肢體運動功能的生理機制和改善療效的基礎上，可進一步聯(lián)合具有協(xié)同效應的治療技術，制定更為療效的康復治療處方，以提高腦卒中患者日常生活能力。