兒童圓錐角膜的治療新進展

周羚 綜述 崔冬梅 審校

(1.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060；2.深圳市眼科醫(yī)院近視防控科，深圳眼科學重點實驗室，深圳大學眼視光學院，廣東 深圳 518040)

圓錐角膜(keratoconus，KC)是一種漸進性的角膜擴張癥，與角膜膠原組織的結構改變有關[1]。隨著KC的進展，角膜逐漸變薄并突出呈錐形，導致患者的不規(guī)則角膜散光增加和視力下降。據(jù)報道，成人KC的患病率為0.05%[2]，亞洲人KC的發(fā)病率是世界總人口發(fā)病率的4.4倍[3]。在亞洲和中東地區(qū)的人群中，KC的發(fā)病率更高，且發(fā)病年齡更小[4]。目前對于成人KC的研究已相當廣泛，治療方法主要包括根據(jù)KC的嚴重程度而采用的光學矯正方法(框架眼鏡、角膜接觸鏡等)、角膜基質環(huán)植入術(intrastromal corneal ring segment，ICRS)、角膜交聯(lián)術(corneal cross-linking，CXL)及角膜移植(板層或穿透性)等?，F(xiàn)階段對于兒童KC的研究則較少，其診斷和治療常常基于成人KC的研究基礎上，盡管兒童KC與成人KC存在不同之處。為了對兒童KC的治療有較全面的認識和理解，本文針對兒童KC的特點以及近幾年的研究治療進展，對不同治療方法的安全性、有效性和治療時機等方面進行綜述。

1 兒童KC 特點

兒童KC最初常為單側發(fā)病，然而大多數(shù)患者最后發(fā)展為雙側病變，Li等[5]發(fā)現(xiàn)有50%的KC的對側眼在16年內也發(fā)展成KC。與成人KC相比，兒童KC的病情更嚴重、病程進展更迅速。Naderan等[6]評估了初次確診為KC患者的病情，根據(jù)Amsler-Krumeich分類，發(fā)現(xiàn)兒童患者的病情明顯比成人患者嚴重(P=0.001)。并且與成人患者相比，兒童患者角膜前、后表面曲率、角膜散光等顯著增加(P<0.05)，角膜中央厚度和最薄點厚度顯著降低(P<0.05)。Chatzis等[7]研究發(fā)現(xiàn)：在年齡為9～19歲的59名KC患者中，88%的患者在首次就診后出現(xiàn)了進展，即在確診后的12個月內角膜前表面最大曲率至少增加1.00 D。兒童KC的加速進展與揉眼[1]和春季角結膜炎[8]等有關。Léoni-Mesplié等[9]的一項回顧性研究證實了這一點，研究結果顯示：同時診斷為過敏，有頻繁地揉眼睛行為，并有KC家族史的患者更容易受影響。此外，Tuft等[10]對2723例KC患者進行了回顧性研究，以評估KC導致穿透性角膜移植的危險因素，發(fā)病年齡被認為是獨立的危險因素之一。在其報告中，診斷時年齡<18歲的患者比年齡≥18歲的患者更快地進展到需要角膜移植的程度。與成人相比，兒童角膜處于一個動態(tài)環(huán)境中，兒童角膜的膠原重建率更高[1]。而角膜的成分和結構隨著年齡的增長會發(fā)生一些變化，其中基質中的非酶交聯(lián)與年齡呈正相關，這符合被廣泛觀察到的年齡相關性的角膜硬度增加，同時也解釋了隨著角膜組織的老化，可能會發(fā)生自然交聯(lián)，使得成人KC有自發(fā)穩(wěn)定的可能[11-12]。兒童KC的進展一般不會自行停止，這可能會導致兒童患者的視力進行性損害，對他們的生活質量產(chǎn)生負面影響，影響其社會和教育發(fā)展。而在KC病程早中期，兒童(尤其是<8歲的患者)難以及時表達視力的損害[13]。有研究[14]指出：兒童的高調節(jié)能力可以部分補償KC引起的角膜畸變，使得視覺功能障礙延遲出現(xiàn)，等到發(fā)現(xiàn)的時候，往往已對其視力造成了嚴重損害。因此，早期發(fā)現(xiàn)和密切監(jiān)測對兒童KC患者至關重要。鑒于兒童KC迅速發(fā)展的特點，在臨床上被動等待其病情的進展，然后根據(jù)病情進展的程度來提供治療可能并不適合兒童KC，醫(yī)生需要采取更積極的治療來防止其迅速發(fā)展變化[1]。

2 兒童KC 的治療

目前成人KC和兒童KC的治療方法很相似，許多治療方法是基于在成人KC人群的有效性和安全性的基礎上，而應用于兒童KC的治療。2019年中國圓錐角膜診治專家共識[15]提出了我國的KC分期(分為潛伏期、初發(fā)期、完成期和瘢痕期)，并對臨床KC的診治提供指導意見。但目前針對兒童KC的治療目標尚無統(tǒng)一標準，本文根據(jù)近幾年的研究進展，將從光學矯正和控制病情進展2個方面來闡述兒童KC的治療。

2.1 光學矯正

2.1.1 硬性透氣性接觸鏡

對于診斷為KC早中期并且無臨床進展的兒童患者，使用框架眼鏡、硬性透氣性接觸鏡(rigid gaspermeable contact lens，RGP)等方式常常能獲得滿意的矯正視力。常勇等[16]對40名年齡為3～16歲的輕中度KC患者配戴RGP矯正進行了3年的隨訪觀察，在配戴期間，矯正視力顯著改善，角膜散光降低(0.88±0.40) D，而角膜曲率、角膜厚度、角膜內皮細胞密度等眼部參數(shù)無明顯改變(P>0.05)，證明RGP對于兒童KC是安全有效的。Zhang等[17]也認為RGP能夠提供滿意的視覺質量，但同時提出應用RGP時要考慮KC年齡、發(fā)病時間、角膜地形圖變化等因素，這些變量會影響患者對鏡片的適應性和疾病預后。當KC進一步進展，角膜不規(guī)則性增加時，配戴RGP難以獲得理想的配適，同時會增加眼表損傷的風險[18]。

2.1.2 鞏膜鏡

鞏膜鏡(scleral contact lens，SCL)目前被認為是角膜擴張疾病(如KC等)視力恢復的主要選擇之一，鏡片產(chǎn)生的液體層能夠矯正規(guī)則和不規(guī)則的角膜散光以及角膜前部產(chǎn)生的光學像差，從而改善視力[19]。對于使用框架眼鏡或RGP矯正視力不滿意或者由于KC合并有過敏性角結膜炎、干眼等問題而出現(xiàn)角膜接觸鏡不耐受的情況，SCL可能是一個理想的選擇[20]。Rathi等[21]將SCL給予16歲以下KC或同時診斷有春季角結膜炎患者配戴，結果顯示：配戴SCL能提高矯正視力，提供良好的舒適度，同時還有利于改善眼部微環(huán)境和眼表健康。雖然SCL對角膜沒有直接的機械作用，但有研究發(fā)現(xiàn)配戴SCL后會對角膜的形態(tài)產(chǎn)生一定的影響[22-23]。Severinsky等[24]給予未經(jīng)治療的KC眼短時間(2～5 h)配戴SCL后發(fā)現(xiàn)角膜前表面變平坦，研究者同時提示臨床醫(yī)生，不要忽視SCL可能會掩蓋KC進展的跡象。

2.1.3 ICRS 植入術

ICRS植入術是將由聚甲基丙烯酸甲酯制成的ICRS植入角膜基質隧道內，使中央角膜變平坦，改善KC患者的視力，聯(lián)合飛秒激光改善了角膜隧道的精度，提高了該手術的效果[25]。約有20%不能耐受角膜接觸鏡的KC患者選擇ICRS，研究[26]證實該方法在成人中是安全、有效和可逆的。目前ICRS運用于兒童KC的報道較少，有研究者[1]認為ICRS不是兒童KC的首選治療方法，因為兒童KC的進展更迅速，還存在患者的揉眼傾向以及患者的管理困難等因素。Alfonso等[27]回顧性研究了88名10～18歲患者的臨床資料，共118只眼行ICRS植入術，結果顯示：術后6個月裸眼視力從0.67±0.37 (LogMAR)提高至0.37±0.30 (LogMAR) (P<0.0001)，矯正視力從0.19±0.15 (LogMAR)提高至0.10±0.12 (LogMAR) (P<0.0001)，散光和彗差顯著下降。在隨訪的5年期間，屈光度和視力與 6個月的隨訪相比保持穩(wěn)定。該研究認為對于兒童KC患者來說，ICRS植入術是一種安全、有效、穩(wěn)定的恢復視力的方法。在目前的研究中，ICRS主要目的是用于改善視力，而ICRS植入對KC的進展是否有影響則知之甚少。目前有研究者將ICRS和CXL聯(lián)合治療，Abdelmassih等[28]評價了ICRS植入術后1個月進行CXL對兒童KC患者的安全性和有效性，納入12名患者(年齡9～14歲)共17只眼術后隨訪4年，結果顯示：裸眼視力和矯正視力明顯改善，角膜曲率和屈光度降低，且在4年隨訪期間保持穩(wěn)定。本研究中唯一報告的并發(fā)癥是2年后由于血管化和角膜變薄而切除一個環(huán)節(jié)段。Abozaid等[29]同樣將ICRS和CXL聯(lián)合，并應用于兒童KC且同時存在春季角結膜炎的患者，經(jīng)過3年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)ICRS和CXL聯(lián)合使用能有效治療兒童KC，所有的病例均未發(fā)生環(huán)節(jié)段擠壓、角膜血管化或角膜混濁等主要并發(fā)癥，但有1例患者顯示擴張進展且需要重復交聯(lián)。

2.1.4 角膜移植

KC發(fā)展到晚期，已經(jīng)出現(xiàn)角膜全層瘢痕，只能通過角膜移植獲得視力的恢復。移植物存活率、視力預后和術后管理等問題是兒童角膜移植術后關注的重點。Lowe 等[30]研究了765例20歲以下患者行穿透性角膜移植成活率和視力預后的因素，結果顯示：5歲以下患者的移植物存活率較差，與其他年齡組相比，青少年移植物存活率更高。其中年齡<5歲的患者通常因為先天性角膜不透明而接受角膜移植，而青少年(13～19歲)角膜移植主要用于KC。影響角膜移植物的存活率和視力結果的因素主要是移植物的適應癥而不是受植者的年齡。Low等[31]探討16歲以下兒童角膜移植術后長期存活率的研究結果顯示：穿透性角膜移植術后1 年Kaplan-Meier生存率為92.8%，2～4年為88.9%，5～16年為80.9%，主要觀察指標是移植物是否發(fā)生混濁喪失光學清晰度。因此兒童KC行角膜移植術的移植成活率和視覺效果都較好。

2.2 控制病情進展

CXL最早于20世紀90年代由Wollensak等[32]提出。為一種阻止KC進展的新的治療選擇，CXL通過利用長波紫外線和核黃素在角膜基質內的光化學作用導致膠原纖維間化學鍵的形成，從而加強角膜硬度，減緩或停止KC的進展[33]。2010年美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)指南提出符合以下標準之一(即2年內出現(xiàn)：1)角膜最大曲率增加≥1.00 D；2)角膜地形圖散光增加≥1.00 D；3)近視等效球鏡度增加?0.50 D；4)RGP鏡片曲率半徑減少≥0.1 mm)，認為角膜具擴張性，建議行膠原交聯(lián)術[13]。目前何時對具有臨床進展的兒童KC進行CXL還沒有統(tǒng)一標準。

Vinciguerra等[34]進行了一項隨訪時間為2年的前瞻性研究，納入40名年齡小于18歲的進展期KC患者(進展期定義為：前3個月出現(xiàn)近視或散光增加≥3.00 D，或角膜中央平均曲率增加≥1.50 D)共40只眼進行CXL。結果顯示：隨訪期間角膜曲率較術前無明顯改變(P>0.05)，并且有減少的趨勢；術后2年角膜最薄點厚度于術前無明顯改變。除有效控制病情進展外，CXL還顯著減少了角膜不對稱和像差，并提高了患者的裸眼視力和矯正視力。研究者強調對兒童KC早期進展認識的重要性，每3個月對于連續(xù)的角膜地形圖差異和角膜厚度的隨訪十分關鍵，如果能及時較早進行CXL，可能可以減少角膜移植的概率。

Chatzis等[7]納入42名9～19歲KC患者共46只眼并進行CXL，觀察了兒童KC患者CXL后3年的臨床效果，發(fā)現(xiàn)CXL能提高矯正視力，在術后早期角膜最大曲率(Kmax)顯著降低，但在隨訪第3年較術前無改善。同樣，所有行CXL的患者沒有出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。其中1例11歲男孩在CXL術后12個月仍出現(xiàn)1.90 D Kmax進展，進行了第2次CXL。提示CXL對控制兒童KC疾病進展的效果可能不像成人那樣持久，需要更長時間的隨訪來驗證。由于較高的病情進展率，建議兒童在確診KC后盡早進行CXL。

在隨訪時間最長的研究中，Mazzotta等[35]對47例KC兒童患者的62只眼進行了前瞻性縱向隊列研究并完成10年隨訪，評估了標準CXL手術的有效性和安全性。結果顯示：術后10年較術前裸眼視力由0.45發(fā)展為0.23 (LogMAR) (P=0.0001)，矯正視力由0.14發(fā)展為0.1(LogMAR) (P=0.019)，約80%的患者隨訪10年后KC穩(wěn)定。該研究認為CXL能夠延緩兒童KC的進展和改善視功能，其長期穩(wěn)定性可能與CXL誘導的角膜膠原更新延遲和自然衰老相關的角膜穩(wěn)定有關。

大多數(shù)研究報道了兒童KC的標準CXL方案，近幾年有研究者將其他非標準角膜交聯(lián)技術包括跨上皮角膜交聯(lián)(trans-epithelial cross-linking，TE-CXL)和加速角膜交聯(lián)(accelerated crosslinking，A-CXL)運用于兒童KC的治療。Nicula等[36]比較了標準CX L和A-CX L，認為兩者都是治療兒童進展期KC的有效方法。Magli等[37]將標準CXL和TE-CXL方案進行了比較，結果顯示這兩種方案對兒童漸進性KC有相似療效，與標準CXL相比，在1年的隨訪中TE-CXL疼痛較輕。但Buzzonetti等[38]提出了不同的結論，該研究對13例8～18歲兒童KC的13只眼睛進行了TE-CXL的前瞻性分析，隨訪18個月，結果顯示其矯正視力有顯著提高，但是角膜曲率仍出現(xiàn)進展(P<0.05)，從而認為與標準CXL相比，該方法不能有效阻止兒童KC的進展。

3 結語

許多研究提出兒童KC病情進展迅速，需要更頻繁的隨訪和更早的干預，同時也提醒我們提高對兒童KC早期的重視。關于光學矯正方法，大多數(shù)早中期KC患者可以通過配戴RGP獲得滿意的視力，對于角膜不規(guī)則增加難以耐受RGP的患者，SCL和ICRS也是有效的選擇。對于有臨床進展的兒童KC，CXL能減少將來進行角膜移植的風險。除視覺康復外，對于兒童KC患者采用何種治療方法，何時進行干預治療等問題還值得探討。未來仍需更多研究，以尋求一種安全有效的藥物來加厚加固角膜膠原纖維。

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