血汗癥的發(fā)病機制及臨床研究現況

何 月，段 妍,李睿亞，莎 娜，李林燁，劉芳芳

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010059 2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 皮膚性病科）

血汗癥（Hematidrosis），也稱為血汗病或半流血癥，本病通常為血液或血液色素混合于汗液排出，一般見于血友病、鼠疫、月經異常及嚴重神經疾病患者，有人也稱之為特發(fā)性血汗癥[1]。其特征是從完整的皮膚或黏膜中反復、自發(fā)、自限性的滲血的發(fā)作[2]。使用檢索詞“血汗癥”或“hematidrosis”在中國知網、萬方醫(yī)學、pubmed等數據庫檢索發(fā)現，到目前為止，國內外報道的病例不足100例，女性稍多于男性。本文就血汗癥的發(fā)病機制研究現狀、臨床表現、診斷及治療的研究現狀進行綜述，從而為今后的進一步研究奠定基礎。

1 發(fā)病機制

在歷史上，血汗癥與宗教信仰聯(lián)系在一起，被認為是污名化。圣經中提到耶穌基督在被釘死在十字架前祈禱時，有血汗的經歷。此外，文藝復興時期著名的藝術家和作家萊昂納多·達·芬奇（Leonardo Da Vinci）描述了一名士兵在參戰(zhàn)前流血汗。16世紀意大利一位著名的醫(yī)生安東尼奧·布拉薩沃拉（Antonio Brassavola）治療了一位在月經周期中流血淚的修女[2]。通過查詢與血汗癥相關的國內外文獻，現將該疾病的病因及發(fā)病機制進行闡述。

1.1 病因

（1）可見于全身性疾病、出血性疾??；如壞血病、癲癇、瘧疾、破傷風等；（2）可見于替代性月經，特指與月經周期相關的無破損皮膚自發(fā)出血；（3）可見于過度勞累，過度勞累引發(fā)血汗癥僅占極少數，主要為男性；（4）可見于心理精神狀態(tài)不佳，心因性血汗癥最多見，例如焦慮、沉思、懼怕和宗教信仰等。其中，單次血汗發(fā)作者均與極度恐懼有關，多次血汗發(fā)作者常與情緒激動或催眠治療相伴發(fā)，多見于極度焦慮和歇斯底里者，男女比例大致相同；心因性出血斑是心因性血汗癥最多見類型，尤其易發(fā)生于女性；（5）可見于一些不明原因[3，4]，少數病例也與劇烈運動、暴露于炎熱天氣、勞累、服用藥物、接觸物等有關，但并未證實。

1.2 發(fā)病機制

1.2.1 血管因素 血汗癥的發(fā)病機制目前不明，普遍認為該疾病的發(fā)生與交感神經激活有關系，由于極端的身體或情感壓力，激活交感神經系統(tǒng)引起戰(zhàn)斗或逃跑的反應（由腎上腺素所引起的反應，即與恐懼的事進行戰(zhàn)斗或者逃跑），進而導致供給汗腺的毛細血管收縮。當焦慮消退時，血管擴張至破裂點，導致血液通過汗腺附近的血管，并幾乎可在身體任何部位的完整皮膚表面或黏膜上呈現出與汗水混合的血滴，滲出的血液具有與外周血液相同的細胞成分[5，6]。2020年Matsuoka等[7]報道了1例血汗癥，出血后立即進行的皮膚活檢沒有顯示明顯的異常，但發(fā)現了汗腺附近的微血管，證實了該理論。

一些文獻也提出血汗癥的病理基礎可能是一種特殊類型的血管炎，但具體的作用機制不明。2004年張鳳奎等[3]進行了1例皮膚紫癜伴發(fā)血汗癥的報道。2017年Antunes等[8]進行了1例紫癜伴發(fā)血汗癥、血尿的報道。血管炎是指有血管及其周圍的炎癥及壞死表現的臨床病理過程，過敏性紫癜是侵犯皮膚或其他器官的毛細血管及毛細血管后靜脈的一種IgA介導的過敏性小血管炎，與IgA沉積有關[1]，最常影響兒童，在成人中這種情況極為罕見，估計發(fā)病率為0.1‰～1.2‰。其病因尚不清楚，但90%的病例報告有近期呼吸道感染史。其發(fā)病機制是III型變態(tài)反應，進而導致毛細血管的通透性及脆性增高[8]。過敏性紫癜的發(fā)病機制與血汗癥的發(fā)病機制是否具有一致性，過敏性紫癜也許是血汗癥的誘因，現因為報道的血汗癥病例較少且未進行深入研究，還需進一步探討。

1.2.2 非血管因素

1.2.2.1 真皮缺損 真皮缺損所致的基質無力是解釋血汗癥發(fā)生的另一種理論。根據這一理論，這些缺陷與真皮血管間隙之間的溝通可能導致擴張血管的血液積聚。每當血管腔內的正壓超過一定水平時，血管腔就會破裂且不留疤痕，隨后，血液就會通過汗管滲出或直接進入皮膚表面。這種現象就像氣球一樣，會出現起起伏伏的現象，從而解釋了血汗癥的出血是間歇性和自限性的。出血之所以間歇性的是因為血管腔在滲出內容物后會消失，但在血流停止后會再次發(fā)生重建。因此立即活檢對明確診斷很重要，無癥狀期的活檢未發(fā)現任何充滿血液的血管間隙、皮內出血或毛囊、皮脂腺或汗腺異常?！把拱Y”一詞被提出，因為它與汗液一樣出現并且血液可通過汗管排出[5]。2008年Manonukul等[9]人在1例血汗癥中對患者的頭皮進行了活檢，發(fā)現少數不明顯的疏松區(qū)域匯聚成充滿血液的較大空間，該空間或腔隙中的血液可直接在皮膚表面或毛囊開口處滲出。由于缺乏內皮細胞，這些區(qū)域沒有血管來源。這種現象的其他組織學描述仍然缺乏。一種可能的假設是腎上腺素引起的汗腺周圍血管收縮，隨后擴張加劇，使血液充滿汗腺導管。

1.2.2.2 黏膜細胞病變2006年夏尤佳等[10]報道了1例血汗癥，患兒口腔黏膜病理檢查發(fā)現鱗狀上皮細胞間橋明顯，一處細胞間出現裂隙通道，間裂隙通道可見紅細胞，通道深入真皮乳頭層；經免疫組化標記，排除通道存在毛細血管組織結構。結合臨床考慮，該通道為細胞間-間隙增寬所致，此細胞間-間隙通道與真皮乳頭層毛細血管之間的關系目前尚無法確認。據此，提示血汗癥可能是一種特殊類型的皮膚黏膜良性病變，與汗腺和毛細血管病變無關。經檢索，該病理現象無相關文獻報道，而且是首次發(fā)現，本病例從皮膚黏膜的病理活檢角度顛覆了“血汗癥為汗腺功能性疾病”的說法，那么血汗癥是一種與血管相關病變有關的疾病還是一種黏膜病變尚不能下定論。2020年Corra等[11]報道了1例血汗癥，該患者除有血淚外還伴有口腔黏膜出血，因為該患者只有黏膜受累，沒有過完整的皮膚出血發(fā)生，因此血汗癥是否是黏膜細胞病變所導致的疾病還有待進一步研究。

1.2.2.3 大體囊性病液蛋白15（GCDFP15）及CD34陽性細胞2020年Murota等[12]進行了1例手足血汗癥的報道，該患者無癢或痛感，無任何明顯誘因，沒有時間規(guī)律，出現血汗，通過檢測血汗的代謝組與汗液是相似的，病理沒有異常，包括緊密連接蛋白claudin 3的表達也無異常，claudin 3是汗腺緊密連接的一種成分，在患者的外汗腺中表達與對照組相似。左手掌皮膚標本蘇木精-伊紅染色未見明顯變化，僅見少量萎縮和大體囊性病液蛋白15（GCDFP15）陽性小汗腺。汗腺腔內未發(fā)現血細胞。

大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）是乳腺囊腫液中的一種較大的組成蛋白，與催乳素誘導蛋白有相同的氨基酸片段，可在任何具有大汗腺特征的細胞中表達。后者除了乳腺外，還包括涎腺的腺泡和大汗腺腺體以及皮膚和外陰等部位的Paget病。乳腺癌與皮膚附屬器和涎腺發(fā)生的導管癌具有同源性表現，它們都可表達GCDFP-15。但其他類型的癌很少表達GCDFP-15，因此它可作為轉移性癌的鑒別診斷抗體[13]。GCDFP-15在頂泌上皮、淚腺、耵聹腺、Moll's腺、下頜腺、氣管支氣管腺體、舌下腺和小唾液腺的胞漿中均有表達[14]。

該患者的免疫組化染色顯示汗腺周圍CD34陽性細胞增多，從組織病理學觀察，進一步推測創(chuàng)傷性壓力破壞了小血管，增加了汗腺周圍CD34陽性細胞的數量，雖然不能解釋CD34陽性細胞的增加是如何導致血汗癥的發(fā)病機制，但血管數量的增加可能會以某種方式導致血細胞滲入汗液。目前認為，CD34陽性細胞是包含內皮祖細胞在內的一組較純化的干細胞群，可參與血管的再生等。可猜想血汗癥的發(fā)病機制是由于患者汗腺周圍的CD34陽性細胞增多，進而新生血管增生引起出血。

到目前為止，還不能確定血細胞是如何與汗水混合形成血汗的，仍需要進一步的精確相關結構并進行觀察研究，如電子顯微鏡分析，以確定毛細血管和汗腺之間的穿透路徑[12，15]。

1.2.2.4 遺 傳因 素2019年Hoover等[16]進行了2例血汗癥的的報道，這2例患者是兄妹，他們在2歲前均出現自發(fā)性血汗。據患者的母親說，另一個兄弟姐妹在年輕時曾因不明出血的并發(fā)癥而死亡。據我們所知，以前沒有涉及2例血汗癥相關患者的報告。作者曾建議患者行全外顯子組測序來確定該家族的遺傳病因，但迄今為止尚未進行。這表明了血汗癥的一種可能的遺傳傾向，這種遺傳傾向還需要更多的病例以及相關的基因分析才能被確定。

總體來說，血汗癥的病因主要與器質性疾病及精神性疾病相關，其他因素相對少見，而血汗癥的發(fā)病機制大多文獻認為與血管的病理機制相關，其他發(fā)病機制仍需要進一步收集病例進行深入研究。

2 臨床表現

血汗癥出現前部分患者可出現出血部位的疼痛，局部皮膚可充血或沒有任何征兆。血汗癥的臨床表現主要為血性液體從無破損的皮膚黏膜表面溢出，持續(xù)時間短，多反復發(fā)作[16]。常出現的部位有前額、面部、頸部、眼、口、鼻、耳、腋下、雙手足，也可見于甲周、外陰、臍部，同時可伴有舌部或胃腸道出血等，每一次的出血量各不相同，但通常出血量都很少，出血可只見于一個部位，也可以幾個部位同時出現，出血時間可持續(xù)幾分鐘到十幾分鐘不等，大多數病例除出血之外，基本無其他異常情況，實驗室指標均正常。這種現象在不同病例的發(fā)作中有所不同，可以是規(guī)律性的、間歇性的，也可以是單發(fā)性的。它通常是自我限制性的，不會影響患者的健康狀態(tài)[17]。少數病例出血前有頭痛[4]、消化道癥狀[9]、神經精神癥狀如癲癇等。據報道，胃、肺、腸、乳腺和外耳道的黏膜也可以發(fā)生與月經周期相對應的周期性出血[3]，類似于皮膚子宮內膜異位癥。

使用檢索詞“血汗癥”或“hematidrosis”在中國知網、萬方醫(yī)學、pubmed等數據庫檢索，現將國內外所報道的血汗癥進行匯總。所報道的文獻中患者女性比例偏多，且年齡偏小。出血部位：頭皮10例，前額13例，面部8例，眼14例，鼻10例，舌5例，耳10例，軀干18例，手足27例，趾（指）甲9例。可以看出從出血部位來分辨是否是大小汗腺的分泌比較困難。大多數患者血汗癥的發(fā)作是沒有特殊原因的，是自發(fā)性的，共有28例。除此之外，有10例患者是精神因素誘發(fā)，1例患者是癲癇誘發(fā)，有5例患者是劇烈運動、勞動或者勞累后誘發(fā)，1例患者是氣溫變化誘發(fā)，2例患者是外傷誘發(fā)，4例患者是頭痛誘發(fā)，還有1例患者是多臟器衰竭?？梢缘贸龀园l(fā)性外，精神因素尤其是極度恐懼和抑郁情緒是誘發(fā)血汗癥的主要因素，其次是劇烈的運動或者勞累后，由此可以看出血汗癥的發(fā)生與神經系統(tǒng)的作用密不可分，尤其是腎上腺素的分泌與調控。有32人來自中國，2例來自日本，6例來自印度，2例來自西班牙，3例來自伊朗，1例來自泰國，2例來自英國，2例來自意大利，1例來自德國，1例來自沙特阿拉伯，1例來自土耳其，1例來自葡萄牙，1例來自巴西。可以看出大多數患者來自亞洲，歐洲病例相對少，所收集的中國病例較多，可能因為所檢索文獻數據庫的地域優(yōu)勢，但仍能發(fā)現血汗癥的發(fā)病在亞洲相比其他地方較多。從治療方面看，有14例患者未進行治療就可以自愈或失去隨訪，表明血汗癥是自限性的；有17例患者進行了β受體阻滯劑的治療；大多患者使用的β受體阻滯劑是普萘洛爾，而且使用后可見血汗發(fā)生的頻率和次數明顯減少直至不再發(fā)生；有8例患者進行了中藥治療；有3例患者進行了心理治療，其余分別使用了自來水離子電滲療法、腎上腺素、潑尼松龍和維生素C、蘆丁片等藥物，均有不同的作用效果。

3 診斷

要確定血汗癥的診斷，首先必須要排除器質性疾病，例如血小板異常、凝血障礙等，通過查詢文獻，大多數病例的各項化驗（包括血、尿、便常規(guī)、凝血、生化、免疫、肝腎功能）均在正常范圍且各項檢查未見明顯異常?；颊叱霈F血汗應立即進行活檢，這對于明確診斷以及進一步明確病因很重要，收集滲出物，鏡檢可見紅細胞，通過相關生化分析可證實是血液與汗液的混合物。

通過查詢近幾年文獻，血汗癥的診斷必須符合下列診斷標準：（1）反復的、自發(fā)的、無痛的和自限性的滲出血液，且必須由衛(wèi)生專業(yè)人員確認；（2）做血液生化檢查可發(fā)現血液成分；（3）出血部位是完整的、沒有破損、毛細血管擴張或紫癜以及擦拭后的區(qū)域沒有滲血的跡象。所有這些標準都必須滿足，以排除器質性出血性疾病、自身造成的出血、人造染料和色汗癥（有色汗液）[2]。

4 治療

治療血汗癥的口服藥物包括β受體阻滯劑、抗焦慮藥物、抗抑郁藥物、維生素C、止血敏、維生素K等止血藥物，很少病例局部外用阿托品貼片，用紗布滴腎上腺素也可緩解[19]。也有很多病例經過中醫(yī)辯證治療，癥狀完全緩解。部分病例未經治療也可完全好轉，進一步說明了該病的自限性。由于系統(tǒng)性疾病導致的血汗癥，其預后取決于系統(tǒng)性疾病的治療效果。

4.1 β受體抑制劑

大多數使用β受體抑制劑的患者效果都很好，而且口服普萘洛爾（心得安）大部分患者的癥狀可緩解，這也證明了交感神經系統(tǒng)參與血汗癥的發(fā)病。普萘洛爾治療血汗癥的機制還未完全研究清楚，可能為抗血管舒張作用，即收縮血管；抑制細胞增殖，阻斷血管生成相關信號通路，例如使NO的合成和釋放減少，從而抑制血管平滑肌舒張，使血管收縮；抑制血管內皮生長因子，減少血管表達，促使毛細血管內皮細胞死亡，進一步減少新生血管的生成[19，20]。

4.2 心理治療

心理治療也可治愈部分由精神因素誘發(fā)的患者，更加支持了血汗癥這種疾病是由壓力和焦慮引起的，可能會進一步促進交感神經系統(tǒng)的過度激活[17]。通過使用抗焦慮藥物、抗抑郁藥物以及相應的心理輔導治療，部分患者即使未口服藥物治療也可以取得好的效果。

4.3 中藥治療

部分患者通過口服中藥治療也能得到很好的效果，即通過中醫(yī)辨證治療，出現血汗的情況也可以完全緩解。

4.4 維生素C和蘆丁片等藥物治療

這些藥物可以通過維持血管彈性，增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管脆性與通透性，并促進細胞增生和防止血細胞凝集，從而對血汗癥的治療也起部分作用效果，但不如β受體抑制劑的作用效果好。

4.5 腎上腺素

腎上腺素可以收縮皮膚血管，2017年Ye?ilova等[21]進行了1例血汗癥的報道，并表明在出現血汗癥的情況下，首先必須確定皮膚是否受到任何創(chuàng)傷，在這種情況下用局部外用腎上腺素治療可能是有用的。

4.6 自來水離子電滲療法

2020年Murota等[12]使用自來水離子電滲療法治愈了1例血汗癥，自來水離子電滲療法未在國內數據庫檢索到，但是離子電滲療法是一種廣泛使用的藥物輸送技術，已在臨床上用于改善局部制劑中藥物和其他活性成分通過皮膚的滲透性[21]。離子電滲技術作為一種非入侵性、成熟的物理促滲方式，能有效解決藥物經皮膚、角膜和黏膜轉運速率低下和吸收量少的難題。相比其他促透方式而言，具有給藥效率高和遞送劑量可控等優(yōu)勢，有關離子導入小分子的文獻報道較多，其廣泛應用于局部麻醉、鎮(zhèn)痛、多汗癥、銀屑病與皮膚癌的治療，以及跨上皮角膜交聯(lián)等輔助治療。涉及藥物種類包括非甾體抗炎藥、阿片類、局部麻醉藥、維生素、氟化物、抗癌藥、抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥、血管擴張劑和激素類藥物[23]。自來水離子電滲療法一般用于多汗癥、手汗癥的治療，該例患者使用該療法后效果良好。

5 結語

血汗癥，也稱為血汗癥、半流血癥或血濾泡汗液癥，是一種非常罕見的疾病，血液幾乎可以從身體任何部位的完整皮膚表面或黏膜滲出[24]。本疾病病因及發(fā)病機制尚未明確，因發(fā)病的特殊性，患者的病理及相關變化較難收集，所以總結該病發(fā)病人群發(fā)生血汗的規(guī)律性及相關診斷與治療很有必要。關于血汗癥的發(fā)病機制及相關治療研究仍需收集更多病例進行進一步的分析。