直接口服抗凝藥與食物的相互作用研究進(jìn)展

王茹璇 都麗萍 鄭月宏

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050

3 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。藥物抗凝治療VTE可以有效抑制血栓進(jìn)展，降低肺栓塞的發(fā)生率和病死率。目前，常用的抗凝藥物包括肝素、華法林等經(jīng)典藥物，以及直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）。近年來，隨著對凝血機(jī)制的深入研究，DOACs逐漸應(yīng)用于臨床，為抗凝治療帶來了新選擇。與華法林相比，DOACs劑量固定、起效迅速、無需進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測且食物-藥物、藥物-藥物相互作用少，臨床應(yīng)用更加方便[2]。但是，為確保療效和安全性，仍需要考慮疾病狀態(tài)、藥物及食物對DOACs的影響。不同疾病狀態(tài)及同服藥物對DOACs的影響已有較多研究，因此，本文通過查閱及總結(jié)文獻(xiàn)對食物對口服抗凝藥的影響進(jìn)行綜述。

1 食物對藥物的影響

由于膳食的復(fù)雜性，不同食物種類會對藥物產(chǎn)生不同的作用。Deng等[3]將食物分為高脂食品、高蛋白食品、高纖維食品、富含金屬離子食品、富含嘌呤食品和碳水化合物食品六類。其中，高脂飲食顯著延緩胃排空速率，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦為食物效應(yīng)研究的試驗(yàn)膳食。高蛋白的攝入可以刺激肝臟酶的活性，從而提高藥物的代謝消除速度。高纖維飲食可以吸附餐后分泌的膽汁酸，由于膽汁酸會溶解親脂性藥物，因此，高纖維飲食會造成親脂性藥物的吸收減少。乳制品、蔬菜或肉類中的二價(jià)金屬離子，如Ca2+、Fe2+等可與某些藥物形成復(fù)合體從而影響藥物的吸收。高嘌呤攝入會通過抑制腸道濃度型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（concentrative nucleoside transporter 2，CNT2）從而影響某些藥物的吸收。碳水化合物對藥物的影響也主要在于延緩胃排空的時(shí)間。

食物對藥物的作用可以體現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）兩方面，其中主要是對PK吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)過程的影響[3-4]。食物對藥物吸收的影響主要包括食物對胃腸道pH 值、胃排空速率、胃腸道功能的影響及食物組分與藥物的相互作用。食物對藥物分布的影響多與飲食中蛋白質(zhì)含量有關(guān)，高蛋白飲食可能會導(dǎo)致血漿結(jié)合蛋白水平升高，使游離型藥物濃度下降并且降低療效。食物對代謝的影響主要表現(xiàn)在對細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYP450）的影響上，有些食物可誘導(dǎo)或抑制CYP450酶的活性，最終反映在藥物的療效上。食物對排泄的影響則主要表現(xiàn)在改變尿液pH 值，從而影響排泄率。

2 食物與DOACs 的相互作用

目前常見的DOACs 包括Xa 因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和貝曲沙班及直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯[5]。

2.1 利伐沙班

利伐沙班是直接口服Xa 因子抑制劑，單次服用后2～4 h 即可達(dá)到最大血藥濃度（peak plasma drug concentration，Cmax），口服幾乎完全吸收。食物對利伐沙班的影響主要與劑量相關(guān)，10 mg利伐沙班片劑的PK參數(shù)不受食物影響，無論是空腹服用還是餐后服用，其絕對生物利用度均≥80%，藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）和Cmax也無明顯變化（空腹?fàn)顟B(tài)下血漿AUC為 1234 μg·h/L，進(jìn)食后為1219 μg·h/L；空腹?fàn)顟B(tài)下平均Cmax為183.9 μg/L，進(jìn)食后為190.1 μg /L），僅達(dá)峰時(shí)間（time to Cmax，Tmax）在進(jìn)食后較空腹時(shí)延長0.5 h[6]。因此服用10 mg利伐沙班不受就餐時(shí)間的限制。20 mg利伐沙班的吸收程度受食物影響較大?？崭?fàn)顟B(tài)下，20 mg片劑的絕對生物利用度為66%，與食物同服后可達(dá)到≥80%[6]。進(jìn)食后平均血漿AUC增加39%，Cmax增加76%，Tmax延長1.5 h。10 mg 和20 mg劑量下利伐沙班在進(jìn)食和禁食條件下的安全性也較為相似。目前，沒有指南對15 mg片劑進(jìn)行專門的食物效應(yīng)研究，但由于15 mg片劑與20 mg片劑均適用于相同適應(yīng)證，需根據(jù)癥狀輕重選擇不同劑量，15 mg片劑同20 mg片劑一樣，建議與食物同服[6]。這些結(jié)果與Kubitza 等[7]發(fā)表的研究結(jié)果類似。2015年，Beyer-Westendorf和Siegert[8]報(bào)道的臨床案例提示規(guī)律飲食的重要性，患者在使用利伐沙班20 mg 劑量期間，由于飲食不規(guī)律導(dǎo)致利伐沙班吸收不良進(jìn)而出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肺栓塞。在此案例中，研究人員在指導(dǎo)患者常規(guī)膳食隨餐服用利伐沙班后，測得其利伐沙班峰值血漿濃度從115 ng/ml 增加到318 ng/ml，達(dá)到了之前文獻(xiàn)報(bào)道的隊(duì)列范圍內(nèi)的最大濃度[9]。

飲食中維生素K也會對利伐沙班藥效造成影響，維生素K缺乏的老年受試者經(jīng)利伐沙班治療后的凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）比健康飲食受試者的PT長[10]。部分食物對利伐沙班也會產(chǎn)生一定作用，服用利伐沙班期間大量攝入生姜會增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。1例案例報(bào)道顯示，1例36歲男性在持續(xù)利伐沙班治療18個(gè)月時(shí)，因1個(gè)月內(nèi)每天飲用自制姜茶2～3 L，出現(xiàn)了突發(fā)性咯血[11]。盡管尚未有直接證據(jù)闡述生姜對利伐沙班的作用機(jī)制，但這提示常見食物仍可能影響利伐沙班的抗凝效果。

2019年4月歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（committee for medicinal products for human use，CHMP）批準(zhǔn)了利伐沙班口服混懸顆粒劑（1 mg/ml）用于從出生至18歲以下的兒童VTE患者[12]。該劑型要求，為保證藥物充分吸收，應(yīng)與食物同服，可通過鼻胃管給藥[13]。

2.2 阿哌沙班

阿哌沙班受食物的影響較小，在臨床使用過程中與或不與食物同服均可。Frost 等[14]對阿哌沙班的食物效應(yīng)研究顯示，進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)下，阿哌沙班的暴露量相似。進(jìn)食后10 mg阿哌沙班片劑Cmax增加9.4%，AUC增加4.4%；進(jìn)食前后的Cmax和AUC的90%置信區(qū)間完全落在預(yù)設(shè)的80%～125%等效區(qū)間內(nèi)，表明食物對阿哌沙班PK特性沒有顯著的臨床影響；與食物一起服用后，阿哌沙班Tmax延長1 h；空腹或進(jìn)食狀態(tài)下，10 mg阿哌沙班安全性良好，均沒有出現(xiàn)與出血有關(guān)的不良事件（adverse events，AEs）。口服阿哌沙班10 mg后，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）和PT無明顯變化[14]。在禁食和進(jìn)食條件下，給藥后3 h的平均INR分別為1.33和1.28，APTT分別為32.96 s和31.55 s，PT分別為14.99 s 和14.66 s。這一結(jié)果與Song等[15]進(jìn)行的臨床研究略有不同。Song等[15]研究發(fā)現(xiàn)，5 mg阿哌沙班片劑在進(jìn)食狀態(tài)下給藥時(shí)，Cmax和AUC分別比空腹?fàn)顟B(tài)下降低15%和20%，但安全性是相似的，無論是進(jìn)食還是空腹，AEs 均為輕度。雖然飲食狀態(tài)對阿哌沙班的吸收影響有所不同，但波動(dòng)范圍均＜20%，且無相關(guān)臨床影響，因此并不影響對阿哌沙班服用時(shí)間的判定[14-15]。Song等[15]研究還顯示，與整片相比，阿哌沙班研磨后混在水中的相對生物利用度為103%，平均Cmax與AUC相似，滿足預(yù)定的80%～125%的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。因此，阿哌沙班壓碎后溶于水中給藥可作為吞咽困難患者的一種給藥方法。

2.3 艾多沙班

食物對艾多沙班的藥物暴露量沒有明顯影響，艾多沙班與或不與食物同服均可。Mendell等[16]納入16例亞洲志愿者和16例歐美志愿者研究標(biāo)準(zhǔn)高脂飲食對單劑量60 mg艾多沙班的PK 影響。在亞洲志愿者中，進(jìn)食與空腹的AUC和Cmax比率的點(diǎn)估計(jì)值分別為1.12和1.06，AUC的90%置信區(qū)間在0.80～1.25的預(yù)定范圍內(nèi)，但Cmax的90%置信區(qū)間超出生物等效性限值，進(jìn)食后中位Tmax值也延長1 h；在歐美志愿者中，進(jìn)食與空腹的AUC和Cmax比率的點(diǎn)估計(jì)值分別為1.15和1.22，AUC 的90%置信區(qū)間均超出生物等效性限值，進(jìn)食后Tmax中值延遲30 min。研究期間32例志愿者中有5例可能與艾多沙班有關(guān)的AEs，所有與藥物相關(guān)的不良事件均為輕度和自限性，且均未發(fā)生出血事件[16]。2010年，Ogata等[17]進(jìn)行部分試驗(yàn)性食物效應(yīng)評估，結(jié)果顯示，食物對單次60 mg劑量的艾多沙班的PK或PD參數(shù)無臨床顯著影響。Chen 等[18]針對中國志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)空腹和進(jìn)食狀態(tài)下艾多沙班的最大暴露量和總暴露量相似，但Tmax延長30 min，在標(biāo)準(zhǔn)早餐后1 h服用兩片30 mg的艾多沙班，首次PT和APTT 與空腹口服艾多沙班60 mg后觀察的結(jié)果相似，因此，在中國志愿者中，每天餐后1次口服艾多沙班60 mg 安全且耐受性良好；研究期間共有7例受試者報(bào)告12次AEs，發(fā)生率為58.3%，所有AEs 均為輕度且自限性[18]。

2.4 貝曲沙班

貝曲沙班的吸收明顯受食物影響。因此，建議在服用貝曲沙班時(shí)配合食物一起服用[19]。80 mg 劑量的貝曲沙班口服生物利用度為34%，口服后3～4 h 達(dá)Cmax。當(dāng)在低脂餐（20%脂肪）或高脂（60%脂肪）餐后給藥時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，低脂飲食的Cmax和AUC 分別降低70%和61%，高脂飲食的Cmax和AUC 分別降低50%和48%。食物對貝曲沙班PK 的影響可在進(jìn)餐后6 h 內(nèi)觀察到[19]。

2.5 達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯采用固定劑量口服，而且不通過CYP450代謝，受食物、藥物和肝功能影響較小，進(jìn)食不會影響達(dá)比加群酯生物利用度。Stangier等[20]研究健康志愿者和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者口服達(dá)比加群酯的PK特征，進(jìn)食后給藥會導(dǎo)致達(dá)比加群酯的吸收延遲，中位Tmax從2.0 h增加至4.0 h，但進(jìn)食前后平均AUC及Cmax基本不變，試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)的AEs均與研究藥物無關(guān)。

需要注意的是，說明書特別標(biāo)明，患者在使用達(dá)比加群酯膠囊時(shí)，不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒，例如沖飲或分散在食物里。在去除羥丙基甲基纖維素膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)，口服生物利用度可能會出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。為避免消化道癥狀，服用達(dá)比加群酯膠囊時(shí)可以用整杯水服下或與食物同時(shí)服用以延緩血藥濃度上升[21]。單獨(dú)食物對達(dá)比加群酯的影響也有所報(bào)道。2019年，Maadarani等[22]報(bào)道了1例患有非瓣膜性心房顫動(dòng)的80歲老年患者因同時(shí)服用生姜、肉桂和達(dá)比加群酯而出現(xiàn)致命性出血，生姜是一種強(qiáng)P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制劑，可顯著減少P-gp介導(dǎo)的達(dá)比加群外排，從而提高藥物濃度，造成出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2020年11月，EMA 的CHMP 批準(zhǔn)了達(dá)比加群酯的2種兒科新劑型（顆粒劑、口服液）用于從出生至18歲以下的VTE 患者[23]。兒科劑型的達(dá)比加群酯說明書中強(qiáng)調(diào)，顆粒劑不能與牛奶或含奶制品食物混合，只能與蘋果汁或不含奶制品的軟食同服，且必須在混合后30 min內(nèi)服用，不得用注射器或鼻胃管給藥；藥劑只能用自帶的溶劑和移液管來溶解和吸取藥物，不能與牛奶或其他飲料、食物同服[24]。

3 小結(jié)

DOACs 可較大程度彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗凝藥的缺陷，但由于其臨床應(yīng)用時(shí)間較短，還需要更多臨床研究來驗(yàn)證DOACs 的藥物-藥物及藥物-食物的相互作用。為提高藥物治療的安全性和有效性，減少不良事件的發(fā)生，臨床醫(yī)師和藥師也應(yīng)重視食物與藥物之間的相互作用，加強(qiáng)對患者的用藥指導(dǎo)，從而最大限度減少食物因素對藥物療效和不良反應(yīng)的負(fù)性影響，提高患者用藥安全性有效性。