艾普拉唑知識(shí)產(chǎn)權(quán)的引進(jìn)再創(chuàng)新

陶冶

摘 要：第二代質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑，抑酸能力強(qiáng)、個(gè)體差異小、毒副反應(yīng)低，是中國(guó)消化領(lǐng)域第一個(gè)創(chuàng)新新藥。本文對(duì)涉及艾普拉唑的全球發(fā)明專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索，從申請(qǐng)量的年度分布、技術(shù)類型分布、主要申請(qǐng)人排名等多個(gè)方面進(jìn)行了整體數(shù)據(jù)分析，以了解該領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)、熱點(diǎn)和重點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)代表性申請(qǐng)人一洋、麗珠等公司的專利布局進(jìn)行了重點(diǎn)解析，為制藥行業(yè)開展相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：艾普拉唑;專利分析;麗珠;一洋

中圖分類號(hào)：R914.4 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? 文章編號(hào)：1003-5168（2021）27-0115-05

Abstract：Peptic ulcer is a common disease in the world. Proton Pump Inhibitor （PPI） is the first choice for the treatment of acid related ulcer， but related products are developed by international pharmaceutical giants.The second generation proton pump inhibitor ilaprazole is the first innovative new drug in the field of digestive therapy in China because of its strong acid inhibition ability， small individual differences and low toxic and side effects.In this paper， the global invention patent applications involving ilaprazole are searched， and the annual distribution of the number of applications， the distribution of technology types， the ranking of main applicants and other factors are analyzed as a whole， so as to understand the trend， hot spots and key points of technology development in this field. At the same time，this paper analyzes the patent layout of representative applicants Livzon and IL Yang and other companies， hoping to provide a reference for relevant research in the pharmaceutical industry.

Keywords： ilaprazole;patent analysis， Livzon，IL-Yang

消化性潰瘍是全球性常見病，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是治療酸相關(guān)性潰瘍的首選藥物。1988年第一代PPI奧美拉唑上市，迅速成為消化系統(tǒng)中的里程碑式藥物，此后蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾索拉唑4款拉唑類藥物陸續(xù)上市，占領(lǐng)全球市場(chǎng)。上述拉唑類藥物均由國(guó)際制藥巨頭研發(fā)，我國(guó)國(guó)內(nèi)有數(shù)以百計(jì)的藥企進(jìn)行仿制。2007年我國(guó)消化治療領(lǐng)域的第一個(gè)創(chuàng)新新藥艾普拉唑獲批上市，打破國(guó)際壟斷。

艾普拉唑（ilaprazole，IY-81149），化學(xué)名為5-（1H-吡咯-1-基）-2-[[（4-甲氧基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1H-苯并咪唑，是第二代PPI，臨床上用于十二指腸潰瘍及反流性食管炎。實(shí)驗(yàn)研究表明，血液中艾普拉唑選擇性地進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌，艾普拉唑的抑酸能力強(qiáng)于奧美拉唑，不通過CYP2C19代謝，對(duì)消化性潰瘍、反流性食管炎的療效強(qiáng)于其他質(zhì)子泵抑制劑[1-4]。

艾普拉唑由韓國(guó)一洋藥品株式會(huì)社（以下簡(jiǎn)稱一洋）研發(fā)，在艾普拉唑處于臨床研究階段，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱麗珠）與一洋簽署《專利許可協(xié)議》，享有該產(chǎn)品在中國(guó)的生產(chǎn)權(quán)、銷售權(quán)，以及在此專利基礎(chǔ)上進(jìn)一步研發(fā)的權(quán)利。麗珠于2007年在我國(guó)獲得艾普拉唑原料藥、艾普拉唑腸溶片（商品名為壹麗安?）生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，壹麗安?是全球第一個(gè)上市的艾普拉唑制劑。10個(gè)月之后，一洋在韓國(guó)獲得艾普拉唑“Noltec”新藥批準(zhǔn)。2017年，麗珠通過優(yōu)先審批獲得注射用艾普拉唑鈉生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。一洋為除中韓兩國(guó)之外的其他國(guó)家開發(fā)許可權(quán)，在2005年9月受讓給TAP制藥公司，TAP制藥公司在一項(xiàng)美國(guó)進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期效果后，暫停開發(fā)[5]。由于藥品的創(chuàng)新途徑和研發(fā)模式不同，相關(guān)企業(yè)在技術(shù)研發(fā)和專利布局的過程中也采用了不同的策略，本文期望通過對(duì)艾普拉唑相關(guān)專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索、分析、總結(jié)，闡明艾普拉唑的技術(shù)研發(fā)和知產(chǎn)布局，為我國(guó)藥企合理開展研發(fā)和專利申請(qǐng)布局提供借鑒。

1 專利信息檢索方法與結(jié)果

以結(jié)構(gòu)式、關(guān)鍵詞（艾普拉唑、壹麗安、I Y-81149等）進(jìn)行檢索，對(duì)2020年12月31日前艾普拉唑相關(guān)專利的申請(qǐng)量、技術(shù)分布、主要申請(qǐng)人等內(nèi)容進(jìn)行分析。

2 全球申請(qǐng)量趨勢(shì)

艾普拉唑全球申請(qǐng)量趨勢(shì)符合一般藥物申請(qǐng)量趨勢(shì)，萌芽期（1994—2005年），年申請(qǐng)量最高僅為3件，申請(qǐng)內(nèi)容涉及化合物、制劑、對(duì)映異構(gòu)體和聯(lián)合用藥;緩慢發(fā)展期（2006—2010年），年申請(qǐng)量在3～14件之間，申請(qǐng)內(nèi)容主要涉及制劑、聯(lián)合用藥、晶型等。麗珠、武田/TAP（TAP是武田與雅培實(shí)驗(yàn)室成立的聯(lián)合投資公司，將TAP、武田、雅培合并為同一申請(qǐng)人，雅培沒有相關(guān)申請(qǐng)，故簡(jiǎn)稱為武田/TAP）申請(qǐng)量逐漸上升，麗珠、武田/TAP、一洋成三足鼎立之勢(shì);低谷期（2011—2012年），2011年申請(qǐng)量為2件，內(nèi)容涉及聯(lián)合用藥，2012年僅有一件申請(qǐng)，內(nèi)容涉及新晶型。究其原因，可能是主要申請(qǐng)人將資金、精力投入到其他藥物研發(fā)及推廣中，例如，一洋開始進(jìn)行白血病新藥的臨床試驗(yàn)和新藥審批，麗珠成立單抗公司，投入大量資金、開發(fā)了一批極具市場(chǎng)前景的項(xiàng)目，武田/TAP研發(fā)的右蘭索美拉唑2009年獲得FDA批準(zhǔn)上市，因而無暇顧及艾普拉唑相關(guān)申請(qǐng)。穩(wěn)定期（2013年至今），隨著艾普拉唑腸溶片劑進(jìn)入醫(yī)保目錄以及艾普拉唑注射液的上市，艾普拉唑以其突出的臨床療效逐漸凸顯出強(qiáng)大的市場(chǎng)潛力，相關(guān)申請(qǐng)量也隨之攀升。麗珠在此期間占據(jù)優(yōu)勢(shì)，申請(qǐng)涉及晶型、制劑、聯(lián)合用藥、檢測(cè)方法等多種類型，以期延長(zhǎng)其生命周期，實(shí)現(xiàn)利益的最大化。同時(shí)，更多的藥企，例如江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司、寧夏康亞藥業(yè)有限公司等也紛紛申請(qǐng)艾普拉唑相關(guān)專利。

3 技術(shù)領(lǐng)域分布

涉及艾普拉唑的申請(qǐng)以發(fā)明點(diǎn)為化合物、制劑、聯(lián)合用藥、用途等進(jìn)行歸類分析，申請(qǐng)量靠前的領(lǐng)域是制劑、化合物、聯(lián)合用藥領(lǐng)域。制劑領(lǐng)域，共涉及46件專利申請(qǐng)，由于艾普拉唑與其他PPI一樣，對(duì)酸不穩(wěn)定，為防止其在胃酸性環(huán)境下被破壞，口服制劑多采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解，制備成腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶口崩片等;而注射劑可用于治療患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及反流性食管炎的患者，特別是不能接受藥物口服給藥的患者或需要迅速給藥抗?jié)兊淖?艾綜合征患者;其他制劑包括控釋、脂質(zhì)體、微粒等?；衔镱I(lǐng)域，共涉及33件專利申請(qǐng)，其中又以晶體居多，消旋體或異構(gòu)體次之。聯(lián)合用藥，共涉及19件專利申請(qǐng)，聯(lián)合抗生素殺滅幽門螺旋桿菌，聯(lián)合非甾體消炎藥預(yù)防和治療非甾體類抗炎藥引起的胃腸道副作用，與碳酸氫鈉治療胃酸過多、胃食管反流病、糜爛性食道炎、活動(dòng)性胃潰瘍和活動(dòng)性十二指腸潰瘍，聯(lián)合黏膜保護(hù)劑抗?jié)儭Ｖ苽浞椒?，共涉?1件專利申請(qǐng)，化合物制備3件、晶體制備5件、水合物制備1件、注射劑制備2件。用途相關(guān)的有6件專利申請(qǐng)，涉及疾病是癌癥、反流性食管炎、腸道干細(xì)胞自我更新抑制介導(dǎo)的疾病、化療放療誘發(fā)組織炎癥和瘢痕、纖維化疾病、COX-2抑制劑引起的急性胃炎。

4 主要申請(qǐng)人排名

利用申請(qǐng)人字段對(duì)上述獲得的專利文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，申請(qǐng)量排名靠前的重點(diǎn)申請(qǐng)人依次為麗珠、一洋、武田/TAP和江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司。其中，麗珠以36件的申請(qǐng)量占據(jù)第一位，涉及化合物合成、用途、制劑、聯(lián)合用藥、檢測(cè)方法等細(xì)分技術(shù)領(lǐng)域，以制劑、聯(lián)合用藥居多。一洋以18件的申請(qǐng)量占據(jù)第2位，以化合物、制劑居多;武田/TAP擁有8件專利申請(qǐng)，涉及晶體、制劑等。江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司擁有5件專利申請(qǐng)，涉及艾普拉唑新晶型及其組合物、艾普拉唑凍干組合物，可用于鈦催化的拉唑類硫醚的不對(duì)稱氧化反應(yīng)中制備拉唑類藥物。

5 重點(diǎn)申請(qǐng)人研發(fā)歷程與專利布局

麗珠、一洋是專利申請(qǐng)量占據(jù)前兩位的重點(diǎn)申請(qǐng)人，本文從研發(fā)歷程、專利布局等方面加以介紹、分析。

5.1 一洋：原研技術(shù)優(yōu)勢(shì)，專利先發(fā)制人

艾普拉唑是一洋原研，在奧美拉唑化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上不斷修飾，經(jīng)過數(shù)千次篩選、驗(yàn)證得到的新活性化合物。涉及艾普拉唑的首個(gè)專利申請(qǐng)是于1994年申請(qǐng)的WO9523140A1，請(qǐng)求保護(hù)通式（Ⅰ）化合物、制備方法及其作為抗?jié)儎┑挠猛荆ㄊ剑á瘢┗衔锝Y(jié)構(gòu)為M。

1998年申請(qǐng)制劑專利KR20000043837A，含通式（Ⅰ）化合物和作為穩(wěn)定劑的堿性化合物的微粒，克服通式（Ⅰ）化合物不穩(wěn)定的缺陷，明確艾普拉唑代表通式（Ⅰ）化合物。1999年申請(qǐng)対映異構(gòu)體專利KR200-10065950A，涉及分離艾普拉唑（-）-對(duì)映異構(gòu)體的方法，艾普拉唑（-）-對(duì)映異構(gòu)體具有更好的抑制胃酸分泌和抗?jié)兊淖饔谩?002年申請(qǐng)腸溶制劑專利CN1442132A，含艾普拉唑的腸溶包衣微粒制劑;注射液制備方法專利KR102003007-5662A，含艾普拉唑或其鈉鹽注射液的制備方法;SG103334A1，涉及用于口服給藥含艾普拉唑的片劑。2005年申請(qǐng)專利CN1853628A，制備IY-81149或其鹽的注射劑的方法;CN1883503A，治療胃病的含抗?jié)兯幒宛つけＷo(hù)劑的藥物組合物。綜上，1994—2005年，一洋在化合物專利的基礎(chǔ)上，著重解決艾普拉唑的不穩(wěn)定性問題，專利申請(qǐng)數(shù)量上雖不多，但不僅覆蓋了化合物核心技術(shù)，還兼顧了其化合物的對(duì)映異構(gòu)體，為競(jìng)爭(zhēng)者在化合物仿制創(chuàng)新層面上設(shè)置了一定的障礙，制劑方面申請(qǐng)了腸溶包衣微粒制劑、片劑，注射液方面僅申請(qǐng)了注射液的制備方法，這使得仿制藥公司在艾普拉唑的制劑方面，尤其是注射液制劑方面，有著很大的發(fā)展空間。

2006—2014年，一洋繼續(xù)積極進(jìn)行專利布局，涉及聯(lián)合用藥、晶型及其制備和轉(zhuǎn)化方法等。2007年申請(qǐng)專利WO2008083341A1，涉及艾普拉唑的各種溶劑化物的結(jié)晶形式;WO2008083333A1，外消旋艾普拉唑的結(jié)晶形式。2009年申請(qǐng)專利WO2011071314A2，制備艾普拉唑晶型A、B以及轉(zhuǎn)化晶型的新方法;KR10201000182-30、KR1020100018233、KR1020100024358，含有艾普拉唑和抗炎劑、艾普拉唑和抗生素、艾普拉唑和硫糖鋁、鉍劑的藥物組合物。2011年申請(qǐng)用途專利KR10201100483-96，涉及含有艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以有效抑制癌細(xì)胞。2014年申請(qǐng)專利KR1020140039-058，艾普拉唑和非甾體消炎藥或藥學(xué)上可接受的鹽的組合物及其制備方法。這一階段比較符合通常的藥物研發(fā)思路和專利布局，篩選穩(wěn)定的晶體形式，與其他藥物聯(lián)用的研究以及拓展新的臨床適應(yīng)證。

5.2 麗珠：學(xué)習(xí)繼承，專利二次創(chuàng)新

在艾普拉唑處于臨床研究階段之時(shí)，一洋由于資金問題，急于尋找合作伙伴推進(jìn)項(xiàng)目研發(fā)，同時(shí)向包括麗珠在內(nèi)的中國(guó)數(shù)家藥企發(fā)出邀請(qǐng)。由于新藥從臨床到進(jìn)入市場(chǎng)變數(shù)多、花費(fèi)大、周期長(zhǎng)，并且當(dāng)時(shí)大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企更習(xí)慣于仿制模式，拒絕了一洋的邀請(qǐng)，只有正處于新藥開發(fā)瓶頸的麗珠愿意合作。2001年12月24日麗珠與一洋簽署專利授讓合同，通過專利許可合作模式，獨(dú)占性地獲得艾普拉唑在中國(guó)20年的專利使用權(quán)，同時(shí)也意味著擁有了在中國(guó)對(duì)此項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)做進(jìn)一步研發(fā)、生產(chǎn)的權(quán)利[6]。

2003年，一洋數(shù)名技術(shù)人員赴麗珠傳授艾普拉唑原料和制劑的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制方法。麗珠也在學(xué)習(xí)繼承基礎(chǔ)上進(jìn)一步創(chuàng)新，比如在制劑工藝上，原工藝使用“有機(jī)溶劑包衣”，有易爆、氣體對(duì)工人有毒害兩個(gè)缺點(diǎn)，在不具備防爆型車間，重建車間也不現(xiàn)實(shí)的情況下，麗珠將“水溶液包衣”代替“有機(jī)溶劑包衣”，改良后工藝與原生產(chǎn)工藝研發(fā)出來的化合物無差異，同時(shí)還解決了環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)的問題。2004年2月，艾普拉唑進(jìn)入臨床研究階段，試驗(yàn)結(jié)果顯示艾普拉唑安全性、耐受性良好;艾普拉唑5 mg與奧美拉唑20 mg作用相當(dāng);未經(jīng)過CYP2C19代謝，對(duì)于不同代謝型患者的療效及不良反應(yīng)相似，不同代謝型患者不必調(diào)整劑量[7]。

2006年，麗珠申請(qǐng)首個(gè)與艾普拉唑相關(guān)專利WO2006099810A1，取代的亞砜化合物及其制備方法和用途，克服了產(chǎn)物的對(duì)映選擇性和收率較低的問題，進(jìn)入美國(guó)、中國(guó)、歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，在7個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到授權(quán)。2009年申請(qǐng)專利艾普拉唑在制備治療反流性食管炎的藥物中的用途，治療消化性潰瘍的注射劑及其制備方法（CN102038648A）。2010年申請(qǐng)含艾普拉唑和抗生素的藥物組合物（CN102120030A），艾普拉唑鹽的水合物及其制備方法（CN102140092A），艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法（CN102525990A、CN102552190A），艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法（CN102552214A、CN102-552256A）。2011年申請(qǐng)用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物及其用途（CN102983940A）。2012年申請(qǐng)結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物及其制備方法（CN10320484-2A）。2013年申請(qǐng)艾普拉唑晶型X及其制備方法（CN10-3172618A），艾普拉唑腸溶口崩片及其制備方法（CN103169684A、CN103169683A），含艾普拉唑復(fù)方制劑（CN1013191137A等8項(xiàng)）。2014年申請(qǐng)包含艾普拉唑和多潘立酮的腸溶口服藥物。2016年申請(qǐng)艾普拉唑鈉鹽的粉針劑及其制備方法（CN105769778A等2項(xiàng)）。2017年申請(qǐng)右旋艾普拉唑鈉粉針劑（CN107468659A等5項(xiàng)）。2018年申請(qǐng)含艾普拉唑或其鹽的藥物組合物，以衍生物的含量限定組合物（CN108685918A、CN109053685A）。2019—2020年申請(qǐng)，申請(qǐng)檢測(cè)方法和右旋艾普拉唑鉀鹽晶型制備方法各2項(xiàng)。

5.3 麗珠、一洋的重點(diǎn)專利技術(shù)對(duì)比分析

由于艾普拉唑呈弱堿性，在酸性條件下極不穩(wěn)定。因而，關(guān)于艾普拉唑制劑方面的研究一直是該藥物研發(fā)的重點(diǎn)方向，這里重點(diǎn)對(duì)比分析麗珠、一洋的重點(diǎn)專利技術(shù)。為了保證艾普拉唑服用后的藥理活性，口服制劑多采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。一洋率先申請(qǐng)含艾普拉唑的腸溶包衣微粒制劑（CN14421-32A），其公開了堿性化合物可以使艾普拉唑穩(wěn)定，經(jīng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)與其他穩(wěn)定劑相比，氫氧化鎂對(duì)艾普拉唑表現(xiàn)出優(yōu)越的穩(wěn)定效果，其用量為艾普拉唑摩爾量的0.2～7.0倍;提供了一種具有粒徑350～840 μm的穩(wěn)定腸溶包衣微粒，其制備方法是通過將活性成分艾普拉唑、作為穩(wěn)定劑的堿性化合物以及可藥用的添加劑混合，先用成膜材料對(duì)該混合物進(jìn)行第一次包衣，制得微粒，然后再用腸溶包衣材料對(duì)該微粒進(jìn)行第二次包衣，還提供了含有該微粒的口服制劑。麗珠申請(qǐng)艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法（CN102525990A），腸溶片劑包含腸溶微丸和藥學(xué)上可接受的片劑輔料，腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層，載藥層包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和穩(wěn)定劑。

一洋與麗珠腸溶片劑的主要區(qū)別在于，腸溶包衣單元的結(jié)構(gòu)不同，一洋為微粒，是由含藥微粒芯、隔離層和腸溶衣層組成的三層結(jié)構(gòu)，麗珠為微丸，是由微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶衣層組成的四層結(jié)構(gòu);麗珠腸溶片劑優(yōu)勢(shì)在于微丸壓片后藥物廣泛均勻地分布在腸道內(nèi)，減少刺激性、提高生物利用度。后續(xù)麗珠還申請(qǐng)腸溶膠囊劑、腸溶口崩劑專利，以提高藥物生物利用度，方便患者食用。

注射劑方面，一洋率先申請(qǐng)含艾普拉唑或其鈉鹽注射液的制備方法（KR1020030075662A、CN1853628A），其公開了將堿化劑加入艾普拉唑或其鹽中調(diào)節(jié)其pH至9.0～10.0范圍內(nèi)，然后冷凍干燥制備凍干產(chǎn)品，凍干產(chǎn)品溶于能夠使最終pH為9.0～11.0的包含0.2%～50.0%（w/v）的非水溶劑的含水溶劑中。麗珠申請(qǐng)用于治療消化性潰瘍的粉針劑（CN102038648A），其公開了粉針劑包括活性成分艾普拉唑鈉1份，賦形劑1～30份，抗氧劑0～10份和/或金屬離子絡(luò)合劑0～0.3份，將賦形劑、抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑用注射用水溶解，用無機(jī)堿調(diào)pH至9.0～12.0，加入艾普拉唑鈉，溶解后用無機(jī)堿調(diào)pH至9.0～12.0，凍干。

一洋的制劑本身為凍干產(chǎn)品和注射用溶液兩部分，通過在注射用溶劑中添加穩(wěn)定劑和調(diào)節(jié)pH范圍來改善穩(wěn)定性，而麗珠是粉針劑，通過賦形劑用量的選擇來改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性;麗珠粉針劑優(yōu)勢(shì)在于改善了艾普拉唑粉針劑的穩(wěn)定性。后續(xù)麗珠還申請(qǐng)艾普拉唑鈉鹽的凍干粉針劑、右旋艾普拉唑鈉鹽的凍干粉針劑專利，通過對(duì)賦形劑種類和含量的選擇，以降低雜質(zhì)、提高穩(wěn)定性。

由于艾普拉唑是一洋原研，無論在技術(shù)儲(chǔ)備還是專利布局上一洋都具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。麗珠則在學(xué)習(xí)繼承基礎(chǔ)上，分析一洋相關(guān)專利保護(hù)范圍，通過改進(jìn)制備方法、改微粒為微丸壓片、制劑所用輔料篩選等途徑，二次創(chuàng)新制備方法、腸溶片劑、注射劑，獲得相對(duì)更優(yōu)技術(shù)效果，同時(shí)開發(fā)腸溶口崩片、腸溶膠囊劑型。相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)量多、覆蓋面廣，構(gòu)筑起新的專利墻。

6 總結(jié)

艾普拉唑是第二代PPI，臨床上用于十二指腸潰瘍及反流性食管炎，是中國(guó)消化領(lǐng)域第一個(gè)1.1類新藥。本文利用CNABS、DWPI等數(shù)據(jù)庫，對(duì)涉及艾普拉唑的全球發(fā)明專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索分析。艾普拉唑?qū)＠暾?qǐng)經(jīng)歷了萌芽期（1994—2005年）、緩慢發(fā)展期（2006—2010年）、低谷期（2011—2012年）、穩(wěn)定期（2013年至今）四個(gè)階段。從技術(shù)領(lǐng)域來看，申請(qǐng)量靠前的領(lǐng)域是制劑、化合物、聯(lián)合用藥領(lǐng)域。申請(qǐng)量排名靠前的申請(qǐng)人依次為麗珠、一洋、武田/TAP、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司。本文進(jìn)一步對(duì)重點(diǎn)申請(qǐng)人專利技術(shù)分析，作為艾普拉唑原研藥廠，一洋在化合物、制劑、聯(lián)合用藥等領(lǐng)域拔得頭籌;麗珠后來者居上，相關(guān)專利數(shù)量多、覆蓋面廣，構(gòu)筑起新的專利墻。

麗珠采用專利許可模式，購(gòu)買一洋領(lǐng)先專利技術(shù)，合作開發(fā)新藥，并在全球首家上市，最終獲得可觀的市場(chǎng)份額。打破了PPIs由外企壟斷的局面，改變了中國(guó)藥企慣有的費(fèi)用驅(qū)動(dòng)型營(yíng)銷模式。更具價(jià)值的是，麗珠在引進(jìn)新藥的專利基礎(chǔ)上深入消化、進(jìn)行再創(chuàng)新，擁有屬于自己的核心技術(shù)與專利堡壘，使企業(yè)發(fā)展不再受制于人，值得中國(guó)藥企借鑒。

近年來引進(jìn)藥物已經(jīng)成為我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的重要模式，相比需要大量資金、時(shí)間、人員等成本的自主研發(fā)創(chuàng)新藥物品種，通過引進(jìn)模式獲得確有臨床療效的藥物的專利權(quán)，并在中國(guó)市場(chǎng)區(qū)域內(nèi)開展臨床研究、申報(bào)上市，降低了前期研發(fā)成本和技術(shù)門檻，能夠較為迅速地獲批上市。對(duì)于通過引進(jìn)方式獲得的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，在圍繞核心專利進(jìn)一步改進(jìn)和開展專利布局過程中，需要充分重視和了解、分析已獲得的相關(guān)專利保護(hù)范圍，對(duì)現(xiàn)有研究消化、吸收基礎(chǔ)上進(jìn)行再創(chuàng)新，盡早規(guī)劃后續(xù)布局策略，完善專利布局，構(gòu)建自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的堡壘。

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