基于潛在類別模型的云南臨滄艾滋病中醫(yī)證候分布研究

王 興 周 青 李 欽 葉 芳 曲 源 溫偉波

1.云南中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，云南昆明 650000；2.云南中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 昭通市中醫(yī)醫(yī)院急診科，云南昭通 657000；3.臨翔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)藥治療艾滋病項目辦公室，云南臨滄 677000；4.云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南昆明 650000

艾滋病全稱為獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種臨床表現(xiàn)復雜的、死亡率極高的免疫性缺陷性疾病。自20 世紀80 年代我國首次報道AIDS 以來，在經(jīng)歷了傳染期、擴散期、增長期后，目前疫情仍呈流行趨勢。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會報道：2020 年，我國（不含港澳臺）AIDS 發(fā)病人數(shù)62 167 例，死亡人數(shù)18 819 例，發(fā)病率為4.4283/10 萬，死亡率為1.3405/10 萬，報告死亡數(shù)居國家法定傳染病最高[1]；截至2020 年10 月底，我國現(xiàn)存活的AIDS 患者104.5 萬例[2]。由此可見，AIDS 是嚴重威脅我國公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。云南省臨滄地區(qū)地處中緬邊境，AIDS 疫情防空形勢嚴峻，為了更精準地發(fā)揮中醫(yī)藥在臨滄地區(qū)AIDS的防治優(yōu)勢[3-4]，本研究采用潛在類別模型（latent class model，LCM）對流行病學調(diào)查收集的復雜非線性的AIDS 中醫(yī)四診信息進行分析與整理，提取最為關(guān)鍵與核心的證型，最大程度地完善AIDS 診斷系統(tǒng)并提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究運用前期制作的《HIV/AIDS 中醫(yī)證候調(diào)查表》[5]采取面對面的現(xiàn)場調(diào)查的方式收集2020 年6 月至2021 年1 月就診于云南省臨滄市臨翔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院的150 例AIDS 患者的四診信息。

1.2 診斷標準

AIDS 診斷標準和疾病分類標準，西醫(yī)參考《中國AIDS 診療指南》（2018 版）[6]，中醫(yī)辨證參考《AIDS 中醫(yī)診療指南》（2013 版）[7]，《中醫(yī)藥治療AIDS 臨床技術(shù)方案》（試行）[8]，《中醫(yī)臨床診療術(shù)語（證候部分）》[9]。

1.3 納入標準

①符合AIDS 診斷；②患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①患有原發(fā)性或其他繼發(fā)性免疫缺陷??；②伴有其他慢性重大疾?。ㄈ绨┌Y、慢性腎功能衰竭等）；③具有精神疾病及不能配合臨床問卷的收集。

1.5 數(shù)據(jù)管理

由3 名經(jīng)過系統(tǒng)、規(guī)范培訓的人員采用Excel 表統(tǒng)一錄入調(diào)查表中信息指標，將各指標轉(zhuǎn)化為“無”“有”的二分類變量。指標以“0”表示無此癥狀；以“1”表示有此癥狀。最后再由1 名人員對錄入的數(shù)據(jù)進行二次檢查，對錯誤的、遺漏的數(shù)據(jù)進行修改和完善，以保證數(shù)據(jù)的真實性和有效性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

運用SPSS 22.0 建立AIDS 中醫(yī)癥狀數(shù)據(jù)庫，再應用Latent GOLD 5.0 軟件完成LCM。LCM 的分析步驟包括其分析過程包括模型參數(shù)化、參數(shù)估計、模型識別、模型評價、潛在分類等[10-13]。

1.6.1 概率參數(shù)化 LCM 參數(shù)涉及兩種類型的分類變量即外顯變量和潛在變量，以及兩種類型的參數(shù)即潛在類別概率和條件概率。LCM 的基本假設(shè)是：如果有3 個二分變量A、B、C，同時其水平數(shù)依次為I、J、K，其彼此之間不相互獨立。如果存在一個具有T 個潛類別的潛變量X，其即能解釋A、B、C 三者間的關(guān)系，又可以在X 的每個類別中維持A、B、C 的局部獨立性。

1.6.2 參數(shù)估計、模型識別與評價 當研究者提出假定模型后，后面最關(guān)鍵的就是求出模型中參數(shù)的最終值。在LCM 中常用的參數(shù)估計方法是極大似然法，其迭代過程常用的算法有EM、NR 等，其中以EM 算法最為常用。參數(shù)估計上的另一個問題就是識別問題，模型識別是為了找出擬合度最優(yōu)的模型。目前LCM常用的評價標準有Pearson χ2、似然比χ2（G2）、赤池信息量準則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）。其中AIC 和BIC 是LCM 中選擇最優(yōu)模型的最為廣泛運用的指標，兩個指標越小說明模型擬合越佳。

1.6.3 潛在分類 在確定最佳模型后，LCM 最后的步驟就是將各組觀察值分類到合適的證候分類中，也就是創(chuàng)造一個新的類別變量來說明觀察值的后驗類別屬性，即潛在聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 AIDS 患者的基本情況

本研究共納入150 例AIDS 患者，年齡18～80 歲，平均（45.12±10.74）歲；男80 例，女70 例；性接觸感染97 例，占64.67%，靜脈吸毒50 例，占33.33%，其他途徑3 例，占2.00%；150 例患者平均病程（136.93±52.93）個月。

2.2 AIDS 中醫(yī)癥狀篩選

本研究為提高參數(shù)估計的準確性，剔除出現(xiàn)頻率≤10%的四診信息，最終共納入85 個癥狀指標進行LCM 分析。其中排在前20 位的癥狀依次為膩苔、白苔、乏力、健忘、沉脈、腰膝酸軟、多夢、舌淡紅、神疲、腰痛、滑脈、口苦、失眠、關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、夜尿、胖大舌、面色少華、身體困重、月經(jīng)量少。見表1。

表1 AIDS 主要癥狀的發(fā)生頻率

2.3 模型擬合

為了選擇最優(yōu)的AIDS 中醫(yī)證候潛變量類別模型，從潛類別數(shù)為1 的初始模型開始，共擬合了6 個潛變量模型。6 個模型中，以3-Cluster 模型有最低的BIC 值（12 496.6106），在增加到4 個潛類別數(shù)后，模型擬合優(yōu)度未見明顯改善。如此，選擇包含3 個潛類別數(shù)的Model 3 作為分析的最佳模型。各模型擬合指數(shù)見表2。

表2 AIDS 中醫(yī)證候潛變量模型擬合優(yōu)度指標

2.4 參數(shù)估計及命名

為排除主觀因素對證候判定存在的偏倚，病例診斷時不對證候做出判定，而是通過聚類分析方法，探尋樣本各癥狀間的關(guān)系。運用EM 算法對參數(shù)進行估計，得到85 個癥狀潛在類別概率和各類別下的條件概率。見表3。

表3 AIDS 中醫(yī)證候潛在類別概率及條件概率

2.4.1 潛在類別概率 本研究的各潛在類別概率值分別是0.4704、0.4678、0.0618，總和為1。其比重排序：Cluster1＞Cluster2＞Cluster3。這里的潛在類別概率值類似于因子分析中的因子貢獻率，其大小決定了該類別在潛變量中的地位，即潛在類別的概率值越大也就對顯變量的影響越大。因此，認為模型中潛在類別1 的作用最大，其次是潛在類別2，最后是潛在類別3。

2.4.2 條件概率 在模型參數(shù)化之后，依據(jù)各類別下條目的條件概率特點對各潛類別進行解釋。表3 中列出每個類別中條件概率在0.3 以上的指標。根據(jù)中醫(yī)理論對各潛在類別中醫(yī)證候要素進行綜合分析：Cluster1 中證候要素為氣虛，病位在脾腎，與心肺相關(guān)，綜合辨證為“脾腎氣虛證”；Cluster2 中證候要素為氣虛、痰濕，病位在脾，綜合辨證為“脾虛痰濕證”；Cluster3中證候要素為氣虛、陰虛、血虛、陽虛，病位在脾腎，與心、肺、肝相關(guān)，綜合辨證為“脾腎兩虛證”。

2.5 AIDS 中醫(yī)證候類型的建立（潛在分類）

擬合LCM 時，根據(jù)Bayes 公式可算出每個個體取值的后驗概率，再根據(jù)后驗概率來判斷每個個體所屬的類別，從而達到聚類的目的。如第1 例患者類別的后驗概率最高（1.0000），因此該患者歸屬于Cluster 2，其他患者亦根據(jù)其后驗概率進行分類。最終，本研究將150 例AIDS 患者分類為脾腎氣虛證71 例，占47.33%；脾虛痰濕證70 例，占46.67%；脾腎兩虛9 例，占6.00%。見表4。

表4 AIDS 中醫(yī)證候潛在分類結(jié)果

3 討論

3.1 LCM 在AIDS 中醫(yī)證候研究應用

AIDS 是一種新發(fā)的、難治的傳染性疾病，中醫(yī)研究者將其歸于“疫病”“伏氣溫病”“虛勞”“癥瘕”“陰陽易”等范疇[14]。因此，AIDS 的證候指標往往繁多而復雜，需要從眾多的變量中提煉出少而精煉的指標，且根據(jù)四診信息所歸納出來的中醫(yī)證候是一個無法直接測量的潛變量，大多無法用確切數(shù)據(jù)定量表述。因此各研究者運用因子分析、聚類分析、結(jié)構(gòu)方程模型等統(tǒng)計學技術(shù)給AIDS 證候研究賦予了量化標準，但每種統(tǒng)計手段都有其局限性。如因子分析、結(jié)構(gòu)方程模型均具有要求可測變量為服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量的缺點[15]。聚類分析只能一維降維解釋，無法解釋顯變量與潛變量之間的多維、多層次的復雜關(guān)系[16]。鑒于AIDS 中醫(yī)證候高維高階、動態(tài)性的特點，本研究應用探索性潛在類別分析方法，基于兩分類觀察變量提出的潛變量分析方法[17]，通過LCM 對AIDS 的四診資料進行潛在聚類。其優(yōu)點在于[18-20]：①結(jié)構(gòu)功能上，LCM 引入結(jié)構(gòu)方程模型與對線性模型的思想，兼具因子分析與聚類分析的功能；②變量要求上，該模型的潛在類別聚類分析假設(shè)變量服從混合分布，對數(shù)據(jù)分布的要求較為寬松，能彌補因子分析、結(jié)構(gòu)方程模型、聚類分析等僅能處理服從正態(tài)分布的連續(xù)潛變量的缺點；③與傳統(tǒng)的聚類方法比較，本研究該模型分析數(shù)據(jù)時還能辨別出最佳的類別數(shù)目，可以很直觀的看出每個證型的構(gòu)成比及構(gòu)成成分，同時給各類別下的每個條目提供分類精度高的概率。而且此技術(shù)正逐漸運用于中醫(yī)證候的研究領(lǐng)域[21-23]。

3.2 云南臨滄地區(qū)AIDS 患者癥狀分布特點

本研究中150 例AIDS 患者主要癥狀為乏力、健忘、腰膝酸軟、多夢、神疲、腰痛、口苦、失眠、關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、夜尿、面色少華、身體困重、月經(jīng)量少；舌苔以膩苔、白苔、舌淡紅、胖大舌為較為常見，脈象以沉脈、滑脈為主要特征?！端貑枴ぴu熱病論》指出：“邪之所湊，其氣必虛?！北砻鳠o論任何病邪的入侵，氣虛都是重要的前提條件，AIDS 也不例外。AIDS“疫毒”侵襲人體，潛伏于內(nèi)，逐漸消耗人體正氣致氣虛，致使臨床表現(xiàn)為一系列與氣虛相關(guān)的癥狀。因此，本研究的AIDS患者的臨床癥狀提示了氣虛是臨滄地區(qū)AIDS 的主要病機。《景岳全書》指出“脾為土臟，……以五臟中皆有脾氣……?！盚IV 感染者通過各種途徑感染外來之“疫毒”，久病遷延難愈，歸于脾虛，脾虛貫穿AIDS 的全過程[24]。后天之本受損，運化失職，氣血生化不足，機體失去濡養(yǎng)，從而表現(xiàn)出神疲、乏力、面色少華、失眠、多夢等脾虛癥狀?！鹅`樞》云：“脾氣虛……五藏不安”。由于患者在經(jīng)歷了漫長的無癥狀期后，久病及腎，此期以腎為五臟病變的中心，故AIDS 期以病位以腎為主[25]，則出現(xiàn)腰膝酸軟、腰痛、脫發(fā)、夜尿等腎虛癥狀。綜上所述，云南臨滄地區(qū)AIDS 患者以氣虛為主要病機，病位主要在腎脾。

3.3 云南臨滄地區(qū)AIDS 證候特點

本研究以潛類別模型技術(shù)為手段，最終將臨滄地區(qū)150 例AIDS 患者聚類分為脾腎氣虛證、脾虛痰濕證、脾腎兩虛證3 個類別。提示了云南臨滄地區(qū)AIDS證候虛實夾雜，病位主要在腎脾兩臟。從所占比例看，本研究以脾腎氣虛證與脾虛痰濕證為主要證型，兩證型所占比例相當，分別占47.33%、46.67%；脾腎兩虛證最少，僅占6.00%；由此可以得出云南臨滄地區(qū)AIDS 證候以虛證為主，主要證型為脾腎氣虛證、脾虛痰濕證。

3.4 云南臨滄地域特點的致病因素

本研究發(fā)現(xiàn)，在潛在分類時，云南臨滄地區(qū)AIDS患者不管是脾腎氣虛，還是脾虛痰濕，亦或是脾腎兩虛均表現(xiàn)出了痰濕的臨床特征，考慮可能與以下幾個因素有關(guān)：①疾病因素，中醫(yī)認為“脾為生痰之源”，而氣虛作為AIDS 的為主要病機，脾為主要病位，脾氣虧虛，不能通調(diào)水道，津液傳輸不利，水濕內(nèi)停，聚而生痰，故脾臟受損是內(nèi)濕的主要來源。②環(huán)境因素，臨滄地區(qū)位置在云南省的西南方向，屬亞熱帶低緯度山地季風氣候，全年氣溫恒定，降雨量強，氣候潮濕。脾為濕土，喜燥惡濕，易感受濕邪，再加上AIDS 患者脾虛痰濕內(nèi)生，內(nèi)外合邪，終形成痰濕的臨床變現(xiàn)。③體質(zhì)因素，中醫(yī)學認為人體體質(zhì)是生命活動過程中相對穩(wěn)定的，決定著個人對不同致病因素的易感性及其發(fā)病后病理變化的傾向性，也影響疾病的轉(zhuǎn)歸、傳變[26]。云南臨滄地區(qū)由于氣候條件及生活習慣，加上AIDS患者本身的因素，易形成痰濕體質(zhì)傾向。綜上，痰濕是臨滄地區(qū)AIDS 的主要病理要素，故在治療該地區(qū)AIDS 患者時應注重痰濕之要。

綜上，本研究采用新的統(tǒng)計學技術(shù)應用于AIDS中醫(yī)證候研究，最終得出脾腎氣虛、脾虛痰濕、脾腎兩虛是云南臨滄地區(qū)主要證候群，證候虛實夾雜，以虛證為主，氣虛是主要病機，痰濕是主要病理要素，主要病位在脾腎。本研究數(shù)據(jù)局限于云南臨滄地區(qū)，望今后的AIDS 調(diào)查研究中，按照AIDS 的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，多中心、多區(qū)域、大樣本的收集病例，多種數(shù)理統(tǒng)計方法緊跟潛在類別分析的前沿成果共同研究，從而規(guī)范AIDS 的中醫(yī)診療，推動AIDS 的中醫(yī)藥發(fā)展。