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    庫欣病經(jīng)蝶竇或經(jīng)顱入路手術(shù)治療后的預(yù)后及隨訪分析

    2021-11-28 16:41:36胥勛梅張棟珉楊舒雅錢嫻靜敬媛媛
    醫(yī)藥前沿 2021年4期
    關(guān)鍵詞:伽馬刀經(jīng)顱皮質(zhì)醇

    曾 靜,胥勛梅,張棟珉,楊舒雅,張 清,錢嫻靜,陳 嬌,敬媛媛

    (綿陽市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 四川 綿陽 621000)

    庫欣綜合征(Cushing syndrome, CS)又稱皮質(zhì)醇增多癥,以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征。垂體性CS,又稱為庫欣?。–ushing’S disease, CD),是CS 中最常見的病因,占總數(shù)的70%左右[1]。CD 首選經(jīng)蝶竇入路手術(shù)治療。CD經(jīng)蝶竇術(shù)后緩解率65%~98%,復(fù)發(fā)率7%~34%,未緩解者再次經(jīng)蝶手術(shù)緩解率37%~61%[2]。

    1.判斷CD 術(shù)后緩解的指標(biāo)

    1.1 皮質(zhì)醇

    術(shù)后1 周內(nèi)清晨血清皮質(zhì)醇測定是目前公認(rèn)的用于評估療效的指標(biāo)。清晨血清皮質(zhì)醇水平低于140 nmoL/L(5μg/dl)者為緩解[1]。

    1.2 24 h 尿游離皮質(zhì)醇

    可作為輔助評估指標(biāo)。其低于參考值范圍高值28 ~55 nmoL/L(10 ~20μg)/24 h 提示緩解,24 hUFC 高于276 nmoL/L(100μg/24 h)則提示腫瘤殘存[1]。

    1.3 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)

    王任直教授的一項研究顯示:術(shù)后血ACTH 水平與術(shù)后內(nèi)分泌早期緩解情況存在明顯相關(guān)性。ACTH 早期緩解最佳臨界值18.85 pg/mL[3]。余葉蓉教授的研究數(shù)據(jù):術(shù)后次晨及1 周晨ACTH <20 ng/L,診斷術(shù)后緩解的敏感度分別為94%與96%特異度分別為97%與96%[4]。

    1.4 去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗

    被用于CD 手術(shù)后的隨訪,以預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。國外的一項研究數(shù)據(jù):以皮質(zhì)醇(PCT)濃度的絕對增加值大于基礎(chǔ)值的20%,ACTH 濃度的絕對增加值大于基礎(chǔ)值的35%作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。PTC 及ACTH 預(yù)測復(fù)發(fā)的陽性預(yù)測值分別為80%與57%及預(yù)測復(fù)發(fā)的陰性值分別為92%與90%[5]。

    1.5 DDAVP 興奮試驗聯(lián)合小劑量地塞米松過夜抑制試驗(CDDT)血PTC 濃度絕對增加值大于基礎(chǔ)值的50%,血漿ACTH 濃度絕對增加值大于基礎(chǔ)值50%為判斷標(biāo)準(zhǔn)。CDDT 興奮試驗PTC 及ACTH 預(yù)測復(fù)發(fā)的陽性預(yù)測值分別為77%與78%,預(yù)測復(fù)發(fā)的陰性值分別為100%與100%[6]。

    2.CD 經(jīng)蝶竇人路術(shù)后存在延遲緩解的情況

    經(jīng)蝶竇人路術(shù)后內(nèi)分泌未即刻緩解的病人,應(yīng)密切隨訪,不建議立即行二次手術(shù)[7]。國外的一項研究數(shù)據(jù),經(jīng)蝶竇手術(shù)治療的CD 患者1620 名,其中35 名(5.6%)表現(xiàn)為延遲緩解[8]。另一項數(shù)據(jù),5 例CD 患者經(jīng)鼻-蝶竇入路術(shù)后17 ~60d 延遲緩解。其中3 例緩解,2 例在分別術(shù)后6 月,11 月復(fù)發(fā)[9]。

    3.CD 蝶竇入路手術(shù)治療后的轉(zhuǎn)歸

    CD 術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)者治療難度及手術(shù)風(fēng)險大,存在二次甚至三次復(fù)發(fā)可能。一項回顧性研究,北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科行經(jīng)蝶竇手術(shù)的32 例CD 患者,首次術(shù)后緩解27 例,長期緩解16 例,復(fù)發(fā)11 例。初次經(jīng)蝶術(shù)后無效患者5 例[10]。

    首次術(shù)后復(fù)發(fā)11 例患者中8 例經(jīng)二次經(jīng)蝶手術(shù)治療,4 例未緩解,4 例緩解的患者中3 例出現(xiàn)二次復(fù)發(fā)。二次復(fù)發(fā)后2 例行垂體伽馬刀治療;l 例先行腎上腺切除術(shù)再行垂體放療;至最隨訪期限內(nèi)分內(nèi)分泌指標(biāo)再度異常者1 例,懷疑第3 次復(fù)發(fā)。4 例二次經(jīng)蝶術(shù)后未緩解,所有4 例術(shù)質(zhì)均行垂體放療或伽馬刀刀,至隨訪時達(dá)緩解。另外3 例未行二次經(jīng)蝶術(shù),1 例行左右腎上腺切除,出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低功能。2 例右側(cè)腎上腺切除,其中1 例輔伽馬刀治療[10]。

    初次術(shù)后無效的患者5 例,有4 例再次經(jīng)蝶術(shù)后,皮質(zhì)醇仍高,2 例經(jīng)垂體放療,2 例先后行雙側(cè)腎上腺切除。1 例微腺瘤行伽馬刀治療及雙側(cè)腎上腺切除,發(fā)展為Nelson 綜合征[10]。

    目前針對于抑制CD ATCH 分泌的藥物包括生長抑素受體激動劑—帕瑞肽。美國FDA 于2012 年12 月年正式批準(zhǔn)帕瑞肽用于治療無法手術(shù)及手術(shù)失敗的CD 患者[11]。在我國還未被批準(zhǔn)使用。多巴胺受體激動劑—卡麥角林,研究顯示20%~40%的患者接受卡麥角林治療后CD 緩解[12]。帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林的總有效率為53%[13]。

    4.影響CD 術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)的因素

    (1)微腺瘤術(shù)后緩解率明顯高于大腺。(2)病理為腺瘤,增生,陰性緩解率分別為85%,24%,45%。(3)垂體腺瘤中侵襲性垂體腺瘤的預(yù)后差。(4)腫瘤切除加瘤周部分垂體切除的療效要優(yōu)于腫瘤選擇性切除[14-15]。(5)擅長經(jīng)蝶手術(shù)治療CD 的神經(jīng)外科醫(yī)生,微腺瘤的治愈率到80%~90%,大腺瘤治愈率不足60%。經(jīng)驗較少的中心,長期緩解率只接近50%[16]。(6)其他因素:彌漫性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞增生;腫瘤可能出現(xiàn)在垂體柄;異位腺瘤(蝶鞍旁腫瘤,或海綿竇)[17]。

    5.CD 的死亡風(fēng)險

    一項meta 分析對CD 病死率研究進(jìn)行系統(tǒng)評價。CD患者的標(biāo)準(zhǔn)病死率(SMR)為1.84。初次手術(shù)后有持續(xù)性疾病的CD 患者的SMR 為3.73。未獲得初始手術(shù)治愈的CD患者與死亡率過高相關(guān)[18]。CD 患者Kaplan-Meir 生存曲線分析中,CD 術(shù)后未緩解組生存率是明顯低于緩解組[19]。庫欣綜合征與過度死亡相關(guān),主要由心血管事件或感染引起。CD 的死亡中也描述了與精神疾病相關(guān)的自殺[20]。值得提出的是活動性CD 患者有靜脈血栓形成的風(fēng)險。CS 術(shù)后VTE 的發(fā)病率甚至與骨科大手術(shù)相仿[21]。一般認(rèn)為抗凝藥物需常規(guī)應(yīng)用于擬行垂體手術(shù)或巖下竇靜脈取血的CS 患者。另外也需考慮其出血風(fēng)險[22]。

    6.CD 患者選擇經(jīng)蝶竇人路或經(jīng)顱人路后需密切隨訪。

    術(shù)后1 周內(nèi)要檢測血除了查皮質(zhì)醇和ACTH 水平以評估手術(shù)治療的效果外,還需要評估血栓栓塞和感染相關(guān)情況[1]。術(shù)后1、3、6 個月及1 年以及此后每年需要長期隨訪,密切觀察緩解或復(fù)發(fā)情況及監(jiān)測垂體前葉功能等[1]。

    7.總結(jié)

    CD 首次經(jīng)蝶竇或經(jīng)顱入路手術(shù)治療。首次未緩解及復(fù)發(fā)患者通常需要經(jīng)蝶或經(jīng)顱入路再次手術(shù)治療,需輔以垂體放療、垂體伽馬刀治療、單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除。研究顯示帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林治療CD 的總有效率達(dá)53%。初次手術(shù)后患有持續(xù)性疾病的CD 患者的標(biāo)準(zhǔn)病死率升高,主要死于心血管事件及感染,精神相關(guān)性自殺不容忽視。CD 患者經(jīng)蝶竇人路無論是否緩解都應(yīng)長期規(guī)范隨訪。

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