氫嗎啡酮治療難治性癌痛1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

孫. 霞. 袁. 明. 吳. 丹. 王南瑤. 黃嫻婷.. 閆. 帥. 秦. 雅. 王. 瓊△.

（1 東南大學(xué)附屬江陰市人民醫(yī)院腫瘤科，江陰 214400）

1.一般資料

病例：女性，58 歲，于2017-12-22 在某醫(yī)院行“直腸癌根治術(shù) (Dixon)”，術(shù)后病理提示潰瘍型腺癌，分化II-III 級，癌組織浸潤腸壁漿膜下層，脈管內(nèi)見癌栓，兩切緣未見癌累及。檢出腸旁淋巴結(jié)18 枚，其中1 枚見癌轉(zhuǎn)移(1/18)，另見癌結(jié)節(jié)1 枚。術(shù)后給予FOLFOX 方案化療6 次，后未繼續(xù)放化療。2018-09 查PET-CT：吻合口復(fù)發(fā)，提示病情進(jìn)展。2018-09-12 起予FOLFIRI 方案化療聯(lián)合貝伐單抗靶向治療1 周期。2018-10-03 起針對吻合口及骶前腫塊放療，期間聯(lián)合口服卡培他濱化療。2018-10-18于某醫(yī)院行“Hartmann 術(shù)”（直腸癌切除+遠(yuǎn)端關(guān)閉、近端降結(jié)腸造口術(shù)）。術(shù)中見復(fù)發(fā)腫瘤與骶前緊密粘連。術(shù)后病理：（直腸）中分化腺癌，浸潤直腸外膜層，無神經(jīng)侵犯，脈管癌栓（+），腸系膜淋巴結(jié)(0/2)。2018-12-28 起繼續(xù)FOLFIRI 方案化療8 次。2019-06 中旬腹盆腔CT：骶前軟組織增厚，局部吻合口壁增厚（考慮腫瘤復(fù)發(fā)可能）。腸鏡：吻合口炎，吻合口狹窄；活檢病理：（吻合口）黏膜組織慢性炎，部分腺上皮伴輕度不典型增生。至某醫(yī)院就診，2019-07-03 行“橫結(jié)腸造口術(shù)”，2019-07-10 行“結(jié)腸造口開放術(shù)”。2019-08-03 行XELOX 方案聯(lián)合貝伐單抗分子靶向治療8 周期。2020-01 因病人肛門口疼痛伴腫瘤指標(biāo)升高考慮腫瘤進(jìn)展，2020-02-01、2020-02-23 起予雷替曲塞化療2 周期。病人腫瘤指標(biāo)繼續(xù)升高，肛門陣發(fā)性鈍痛伴刀割痛加重，考慮疾病進(jìn)展，2020-03-11 予雷替曲塞 4.8 g d1，聯(lián)合PD-1 200 mg 免疫治療1 周期。病人因左下腹壁腫物于2020-03-26 在全身麻醉下行腹壁病損切除術(shù)。術(shù)后病理示：轉(zhuǎn)移性腺癌。2020-04-14 予以PD-1 200 mg 聯(lián)合培美曲塞化療。2020-05-26 病人出現(xiàn)下腹部劇痛，NRS 評分8，鎮(zhèn)痛藥控制不佳?，F(xiàn)為行下一步治療我院就診，病人仍有肛門陣發(fā)性鈍痛伴刀割痛，給予塞來昔布口服鎮(zhèn)痛，NRS評分8，無畏寒發(fā)熱，無胸悶氣急，食欲不佳，睡眠可，大小便可。

2.入院查體

入院后查體：神清，精神尚可，腹部平坦，愈合可，未見腹壁靜脈曲張及胃腸蠕動波，腹軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無明顯水腫。

3.疼痛評估

疼痛以肛門區(qū)域?yàn)橹?，呈陣發(fā)性鈍痛伴刀割痛，NRS 評分8，爆發(fā)痛頻繁，每日約15 次左右，因疼痛劇烈無法保持平臥體位，嚴(yán)重影響睡眠?？紤]內(nèi)臟痛合并神經(jīng)病理性疼痛。

4. 臨床診斷

①直腸腺癌術(shù)后IV 期；②晚期癌痛。

5. 鎮(zhèn)痛治療

病人目前疼痛評分為重度癌痛，依據(jù)NCCN 等國內(nèi)外指南，對于既往未使用過阿片類藥物的重度癌痛緩解，建議予嗎啡滴定治療。入院后24 小時內(nèi)，病人共出現(xiàn)爆發(fā)痛7 次，使用嗎啡片35 mg。根據(jù)前24 小時嗎啡片總量，2020-05-27 予換用羥考酮10 mg，q12 h 鎮(zhèn)痛治療。2020-05-29，NRS 評分7，爆發(fā)痛次數(shù)4 次；羥考酮 20 mg，q12 h 后，NRS 評分6，爆發(fā)痛3 次；后再次根據(jù)疼痛評分調(diào)整治療，因病人疼痛控制欠佳，2 周內(nèi)予羥考酮緩釋片20 mg，q12 h 逐漸加量至羥考酮緩釋片160 mg，q12 h，調(diào)整后疼痛評分2 分，爆發(fā)痛4 次，并聯(lián)合普瑞巴林75 mg，每日2 次。

本例病人爆發(fā)痛次數(shù)頻繁，口服藥物控制效果欠佳。依據(jù)《難治性癌痛專家共識》[1]考慮該病人為難治性癌痛。病人阿片類藥物使用量大，進(jìn)行難治性癌痛的多學(xué)科討論，制訂下一步鎮(zhèn)痛治療方案。討論后：建議病人可予以鎮(zhèn)痛泵治療或鞘內(nèi)泵治療，也可嘗試行腹腔神經(jīng)毀損術(shù)，聯(lián)合一階梯非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥治療，但病人及家屬拒絕腹腔神經(jīng)毀損及鞘內(nèi)泵治療；同時根據(jù)病人目前爆發(fā)痛次數(shù)較多，不排除與心理焦慮有關(guān)，建議加用度洛西丁鎮(zhèn)靜治療，緩解病人焦慮癥狀。因病人目前體質(zhì)較差，故繼續(xù)以藥物治療為主。給予改為自控式靜脈鎮(zhèn)痛泵(patient-controlled intravenousa nalgesia, PCIA) 鎮(zhèn)痛治療。基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物為奧施康定160 mg，q12 h，換算折合口服嗎啡劑量每日640 mg，換算靜脈嗎啡用量每日213 mg，靜脈氫嗎啡酮用量每日30 mg。MDT 討論后調(diào)整予配置氫嗎啡酮靜脈PCIA，2020-06-19 起（氫嗎啡酮150 mg + 生理鹽水90 ml，配置成液體：240 ml，每小時2 ml，沖擊量3 ml，間隔時間10 min）聯(lián)合普瑞巴林150 mg，每日2 次，塞來昔布聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療后，NRS 評分2～3 分，24小時自控次數(shù)1次。后疼痛控制可，予居家鎮(zhèn)痛治療，治療效果佳，病人生活質(zhì)量明顯提高。

隨著病人病情進(jìn)展，2020-08 起再次出現(xiàn)疼痛加重，2020-08-17 起予氫嗎啡酮PCIA 鎮(zhèn)痛治療（115 mg/120 ml，每小時1 ml，沖擊量2 ml，間隔時間10 min）。病人疼痛控制可，治療效果佳，NRS 評分1～2，24 小時自控次數(shù)1 次。

討 論

近年來，隨著腫瘤發(fā)病率日趨增高，癌痛人群也得到了越來越多的關(guān)注。其中，難治性癌痛發(fā)病率約為10%～20%[1,2]。國內(nèi)外指南均指出，WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則對大部分癌痛病人有效，但對于難治性癌痛病人，需要加用四階梯鎮(zhèn)痛。第四階梯建議采用微創(chuàng)介入的方式治療疼痛，其中包括PCA 鎮(zhèn)痛技術(shù)、硬膜外給藥等[3,4]。

PCA 鎮(zhèn)痛治療中常用的藥物為嗎啡、氫嗎啡酮、舒芬太尼等。本例病人采用氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛治療，換用氫嗎啡酮后，疼痛得到了有效的控制。

氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種嗎啡的半合成衍生物，主要作用于μ阿片受體，氫嗎啡酮靜脈給藥后 5 分鐘內(nèi)起效，在血漿濃度達(dá)到峰值后8～20 分鐘發(fā)揮最強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的8～10 倍[5,6]，后由肝臟代謝腎臟排出，代謝產(chǎn)物無活性，不易蓄積[7]。既往有學(xué)者總結(jié)了13 篇報道共1208 例病人接受氫嗎啡酮治療的系統(tǒng)分析結(jié)果顯提示[8]：氫嗎啡酮與嗎啡和羥考酮的不良反應(yīng)相似，但病人對氫嗎啡酮的不良反應(yīng)耐受性優(yōu)于其他兩者。在本病例中也可看到，由于靜脈使用氫嗎啡酮起效快，真正做到了及時迅速，疼痛得到了更好的控制，尤其是在爆發(fā)痛方面提高了病人的生活質(zhì)量。

在難治性癌痛治療治療中，阿片類藥物固然充當(dāng)著基石的作用，但對于輔助藥物的選擇亦相當(dāng)重要。根據(jù)國內(nèi)外治療指南，難治性癌痛常用輔助藥物為抗抑郁藥、抗驚厥藥、激素及NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑等?？贵@厥藥物包括卡馬西平、奧卡西平等抑制鈉離子藥物（這類藥物對快速的疼痛、閃痛更有效），以及加巴噴丁、普瑞巴林等阻斷鈣離子通道的藥物。《難治性癌痛專家共識》將這類藥物推薦用于癌性內(nèi)臟痛、癌性神經(jīng)病理性疼痛的輔助治療。而對于某些特殊類型的難治性癌痛，特別是阿片藥物不敏感或阿片藥物所致痛覺敏化時，可以考慮應(yīng)用氯胺酮。合理的應(yīng)用抗抑郁藥物還可以增強(qiáng)阿片藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片藥物的使用量[9]。在本例病人中，經(jīng)多學(xué)科討論，及時加用抗抑郁藥物后疼痛的治療也取得了更大成效，提示在今后的臨床工作中應(yīng)仔細(xì)分析疼痛的原因，適當(dāng)?shù)脑黾訁f(xié)同用藥。

專 家 點(diǎn) 評

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 金毅教授：本病例為直腸腺癌晚期病人，從疼痛的性質(zhì)及部位，考慮癌性內(nèi)臟痛合并神經(jīng)病理性疼痛，疼痛診斷合理。該病例經(jīng)過口服藥物滴定、增量，聯(lián)合口服普瑞巴林，疼痛依然控制不佳，臨床可斷為難治性癌痛。本病例特點(diǎn)為爆發(fā)痛頻繁、對目前使用的阿片類藥物羥考酮出現(xiàn)耐受。因此，考慮到病人的整體狀況，選擇氫嗎啡酮靜脈PCA 鎮(zhèn)痛安全可靠，既考慮到阿片類藥物的輪替(rotation)，又有利于爆發(fā)痛的控制，并且兼顧到病人疼痛具有神經(jīng)病理性疼痛的特性，繼續(xù)增加普瑞巴林的用量，同時進(jìn)行抗炎、抗焦慮治療，使病人疼痛的控制得到整體改善，并且隨著病情進(jìn)展，利用PCA 技術(shù)個體化調(diào)整氫嗎啡酮的用量，病人疼痛控制平穩(wěn)、生活質(zhì)量明顯提高，值得臨床借鑒。

南京醫(yī)科大學(xué)徐州臨床醫(yī)學(xué)院（徐州市中心醫(yī)院） 劉勇教授：本病例為轉(zhuǎn)移性直腸癌晚期病人，診斷明確，隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)重度疼痛，給予常規(guī)阿片類藥物治療效果不佳，符合難治性癌痛的診斷，從類別上，屬于復(fù)雜的盆底（肛周）痛綜合征。針對該綜合征，包括IDDS 和神經(jīng)損毀術(shù)在內(nèi)的微創(chuàng)介入方式應(yīng)是首選治療，但其存在有創(chuàng)和治療費(fèi)用高的缺點(diǎn)，因此病人的順應(yīng)性不高。自1976 年英國首次發(fā)明PCA 以來，該技術(shù)已取得了長足進(jìn)步，尤其是目前使用的微電子泵控制的PCA，具有穩(wěn)定安全、簡單方便，且起效迅速的特點(diǎn)。PCA 給藥途徑選擇較多，尤其是皮下和靜脈給藥的方式更適合腫瘤科的應(yīng)用。藥物選擇相較于嗎啡鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)的氫嗎啡酮，其在治療需要滴定、疼痛不穩(wěn)定、爆發(fā)痛頻繁的病人時更具優(yōu)勢，目前已成為臨床中最重要的阿片耐受輪換藥物之一。該例病人在使用氫嗎啡酮PCIA 后取得了良好的鎮(zhèn)痛效果，顯著提高了生活質(zhì)量，對于此類符合適應(yīng)證的病人，值得進(jìn)一步臨床推廣。另外，考慮到普瑞巴林的安全性更好，該病人癌痛輔助用藥普瑞巴林的應(yīng)用也是非常值得肯定的。自2020 年NCCN 指南已推薦初始用藥劑量增加的大背景下，該病人普瑞巴林的應(yīng)用規(guī)范，起到了良好的輔助作用。