外用噻嗎洛爾在皮膚科的臨床應(yīng)用進(jìn)展

俞好央， 路濤

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 汕頭 515041

噻嗎洛爾(timolol)是一種非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑，是已知作用最強(qiáng)的β受體阻斷劑，對(duì)β1 和β2受體均有阻斷作用?？诜芍委煾哐獕?、偏頭痛、心動(dòng)過(guò)速等，目前國(guó)內(nèi)唯一上市的劑型為滴眼劑，最常用的為0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼劑(timolol maleate eye drops，TMEDs)，常規(guī)用于青光眼和高眼壓癥的治療。噻嗎洛爾阻斷皮膚動(dòng)脈血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體，除了收縮血管，還通過(guò)細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，起到抑制血管生成、抑制炎癥介質(zhì)、促進(jìn)創(chuàng)面再上皮化、加快傷口愈合的作用，故近年來(lái)被嘗試用于治療多種皮膚病。本文對(duì)外用噻嗎洛爾在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 嬰兒血管瘤

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰兒最常見(jiàn)的腫瘤，由血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖所致，根據(jù)發(fā)病部位深度不同可分為淺表型、深層型和混合型。大部分IH可自行消退，但消退時(shí)間可達(dá)數(shù)年。除了引起外觀損害，還可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥：潰瘍、瘢痕、視力損害、呼吸困難等，故提倡早期積極治療。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外推薦口服普萘洛爾為IH的一線治療方法，另外激素、手術(shù)、冷凍和激光等各種方法也可治療IH，但各有利弊。2010年，Guo等[1]最早報(bào)道外用0.5%噻嗎洛爾滴眼劑治療IH，隨后，局部外用噻嗎洛爾越來(lái)越頻繁地用于治療IH，尤其是對(duì)于淺表型血管瘤。

在治療早期，噻嗎洛爾與血管瘤中的β腎上腺素能受體結(jié)合，降低一氧化氮(NO)釋放從而收縮血管，對(duì)應(yīng)臨床上觀察到處于增生期的瘤體顏色變淡；在治療中期，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)等的表達(dá)來(lái)抑制新生血管形成。在治療后期，β受體阻滯劑誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，瘤體進(jìn)一步消退[2-3]。

外用噻嗎洛爾治療嬰兒血管瘤的療效明確，安全性高。2016年一項(xiàng)大型的多中心回顧性隊(duì)列研究[4]顯示，731例嬰兒血管瘤外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液或凝膠6～9個(gè)月后，92.3%的患者在顏色上的視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)有明顯改善，76.6%的患者在大小、范圍和體積的VAS有明顯改善，而不良反應(yīng)輕微，僅有25例(3.4%)發(fā)生，半數(shù)為局部的刺激性，未觀察到心血管不良反應(yīng)。2017年一項(xiàng)Meta分析[5]納入31項(xiàng)研究，共691例患者，評(píng)價(jià)局部應(yīng)用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性和安全性，治療應(yīng)答率達(dá)91%，其中475例中有2例睡眠障礙，是唯一報(bào)道的副作用。Wu等[6]開發(fā)了0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾水凝膠的新劑型用于治療321例淺表性IH，88.8%的患者顯示有效，所有患者均未觀察到嚴(yán)重副作用。

與臨床上其他常用治療相比，外用噻嗎洛爾具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2018年發(fā)表的RCT[7]和近年的多個(gè)Meta分析[8-9]顯示，局部外用0.5%噻嗎洛爾治療IH的有效率與口服普萘洛爾無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。與口服普萘洛爾相比，局部外用噻嗎洛爾減少了首過(guò)消除的影響，提高了生物利用度；對(duì)心率、血壓、血糖的影響更小，不需逐漸減量停藥；無(wú)需住院，降低了醫(yī)療成本。而相對(duì)于外用激素、咪喹莫特等藥物，噻嗎洛爾不但有效性更好，且紅斑、脫屑、糜爛和潰瘍發(fā)生率低，尚無(wú)引起皮膚萎縮、色素改變、多毛癥以及誘發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。與2%鹽酸卡替洛爾滴眼液相比，0.5%TMEDs對(duì)163例淺表型IH的有效率(81.71%)明顯高于前者(46.91%)[10]。有研究顯示0.5%TMEDs對(duì)淺表型IH的有效率與脈沖染料激光相當(dāng)[11]，但激光為有創(chuàng)操作，價(jià)格昂貴，患兒不易配合，家長(zhǎng)接受度低。

外用噻嗎洛爾可作為淺表型血管瘤的一線治療方法，尤其應(yīng)用于瘤體扁平、面積小、增長(zhǎng)慢者，也可用于混合型血管瘤的表淺部分。對(duì)于潰瘍型血管瘤，目前暫未推薦噻嗎洛爾作為常規(guī)治療，然而有研究顯示潰瘍型IH對(duì)噻嗎洛爾滴眼液和凝膠均有良好的耐受性，且療效明確[12-13]。建議完善患兒心臟彩超及心電圖檢查后，用0.5%TMEDs予4～6層紗布浸透濕敷于瘤體表面，每日2～3次，每次1 h，中途酌情添加滴眼液。許多患兒和家長(zhǎng)擔(dān)心疼痛及藥物不良反應(yīng)拒絕口服藥物、外用激素或激光等治療，此方法提供了一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的選擇，亦可與其他治療聯(lián)合，減少患兒瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2 化膿性肉芽腫

化膿性肉芽腫(pyogenic granuloma，PG)是多由外傷或藥物誘發(fā)的一種快速增長(zhǎng)的良性血管瘤，有潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)，自發(fā)消退的可能性較低。目前常用的治療方法包括冷凍、切除、二氧化碳激光、脈沖染料激光等。β受體、VEGF和bFGF表達(dá)也明顯增高，這些特點(diǎn)與血管瘤類似，外用噻嗎洛爾成為治療化膿性肉芽腫的一種新穎的非侵入性方法。

Dany等[14]回顧了外用噻嗎洛爾治療PG的共11篇文獻(xiàn)，其中6例個(gè)案病例均顯示皮損完全消退且無(wú)復(fù)發(fā)。其余5例報(bào)道中，大部分治療后皮損消退或部分消退，僅1例研究發(fā)現(xiàn)10例患者中有3例無(wú)反應(yīng)，作者推測(cè)治療反應(yīng)不足可能與β腎上腺素能受體僅在一部分PG表達(dá)且強(qiáng)度較弱有關(guān)，而血管成分較多的新近發(fā)病的皮損對(duì)噻嗎洛爾較為敏感。

El-Taweel等[15]的一項(xiàng)隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)納入30例PG患者，在外用β阻滯劑(1%普萘洛爾和0.5%噻嗎洛爾乳膏)治療組中，60%的患者皮損完全緩解，40%的患者出血傾向減少。國(guó)內(nèi)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明外用噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍[16]或二氧化碳激光[17]可明顯提高療效，降低復(fù)發(fā)率，安全性高。近年來(lái)靶向藥物表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑引發(fā)甲溝炎和甲周化膿性肉芽腫是常見(jiàn)而棘手的問(wèn)題，局部疼痛不適更嚴(yán)重影響癌癥患者生活質(zhì)量，臨床上常外用糖皮質(zhì)激素治療，但效果欠佳，而研究表明外用噻嗎洛爾對(duì)此有良好的療效[18-19]。

外用噻嗎洛爾治療化膿性肉芽腫療效明確，無(wú)創(chuàng)且使用方便，對(duì)于兒童或者特殊部位如口唇、甲周尤其適用。綜合迄今為止的研究結(jié)果，針對(duì)年齡較小的人群且在病變?cè)缙趹?yīng)用，可能利于提高治療敏感度。

3 慢性潰瘍及創(chuàng)面修復(fù)

噻嗎洛爾可用于各種原因引起的皮膚慢性潰瘍和術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)。早期研究已明確角質(zhì)形成細(xì)胞上存在β2腎上腺素能受體[20]，之后Pulla等[21]研究表明，β2腎上腺素能受體拮抗劑通過(guò)各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，增加細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERKs)的磷酸化，阻斷表皮內(nèi)的自分泌β2腎上腺素能受體網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及在傷口表面遷移的過(guò)程，從而加速皮膚創(chuàng)面的再上皮化。

皮膚慢性難愈合性潰瘍是經(jīng)1個(gè)月以上治療未能愈合的創(chuàng)面，病因復(fù)雜，目前以糖尿病足最常見(jiàn)，另外還包括創(chuàng)傷、長(zhǎng)期受壓、下肢靜脈曲張、放射性治療等因素。慢性潰瘍嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，有癌變的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病率隨人口老齡化不斷上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年慢性皮膚潰瘍?nèi)司≡嘿M(fèi)用為55 270元[22]，該疾病是醫(yī)療系統(tǒng)乃至全社會(huì)的一大負(fù)擔(dān)。目前較前沿的治療方法是使用新型敷料、負(fù)壓引流、局部高壓氧療等，但大部分價(jià)格比較昂貴，療效不一。

Thomas等[23]進(jìn)行了外用噻嗎洛爾對(duì)慢性糖尿病性和靜脈性潰瘍愈合影響的病例對(duì)照研究，研究組(30例)在對(duì)照組(30例，僅用抗生素和敷料治療)的基礎(chǔ)上同時(shí)外用0.5%噻嗎洛爾溶液，研究組第4、8、12周時(shí)潰瘍面積的百分比變化值(25.29、43.77和61.79)與對(duì)照組(11.92、22.40和29.62)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近期一項(xiàng)多中心的回顧性病例系列研究[24]對(duì)39例患者共55個(gè)不同病因的慢性傷口局部應(yīng)用噻嗎洛爾的有效性進(jìn)行了分析。每次換藥使用0.5%TMEDs 1滴/cm2，應(yīng)用至少4周，結(jié)果顯示34個(gè)創(chuàng)面(61.8%)愈合，15個(gè)創(chuàng)面(27.3%)面積縮小，愈合組中位療程天數(shù)為89.5 d。外用噻嗎洛爾對(duì)放射性皮炎[25]、壞疽性膿皮病[26]和血管炎潰瘍[27]創(chuàng)面的良好療效也有相關(guān)報(bào)道。Albrecht等[28]在體外人體皮膚模型上測(cè)試了外用噻嗎洛爾在燒傷和放射性創(chuàng)面愈合方面的作用，發(fā)現(xiàn)損傷后加用10 μM噻嗎洛爾可使傷口上皮化程度提高5%～20%。

激光等手術(shù)后會(huì)產(chǎn)生治療范圍內(nèi)的急性創(chuàng)面，短時(shí)間內(nèi)皮膚屏障功能受損，經(jīng)表皮水分丟失(trans epidermal water loss,TEWL)增加，創(chuàng)面處產(chǎn)生炎癥，并啟動(dòng)再上皮化過(guò)程。Kimwattananukul等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，納入25例受試者，在接受剝脫性二氧化碳點(diǎn)陣激光治療后，一側(cè)臉頰外涂0.5% TMEDs，另一側(cè)臉頰外涂生理鹽水為對(duì)照，2次/d，相比于對(duì)照側(cè)，0.5% TMEDs組的皮膚含水量較高(P<0.001)，TEWL較低(P<0.05)，在治療后96 h，治療側(cè)結(jié)痂評(píng)分明顯高于對(duì)照側(cè)，提示外用噻嗎洛爾可促進(jìn)激光術(shù)后創(chuàng)面的修復(fù)，改善皮膚屏障功能。

4 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤(Karposi sacoma，KS)是一種內(nèi)皮來(lái)源的血管增生性腫瘤，與人類皰疹病毒8型(HHV-8)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的暗紅色、青紫色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，臨床上治療方法包括手術(shù)、放療、皮損內(nèi)注射等。

Gupta等[30]總結(jié)了9例外用噻嗎洛爾治療KS的病例報(bào)道，患者年齡52～94歲，HIV均為陰性，局部外用噻嗎洛爾2次/d，6例皮損完全消退，2例較前緩解，遺留部分斑疹，僅1例治療無(wú)效。而Abdelmaksoud[31]報(bào)道1例HIV相關(guān)性KS，予外用0.1%噻嗎洛爾凝膠6周后皮損亦得到明顯改善。

約75%的KS可表達(dá)β2受體，在受感染的淋巴細(xì)胞中，重新激活HHV-8需要適當(dāng)濃度的兒茶酚胺，并依賴于β腎上腺素能信號(hào)[32]，這在一定程度上解釋了噻嗎洛爾對(duì)它的作用，但具體機(jī)制仍有待闡明。

5 炎癥性皮膚病引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張

多種炎癥性皮膚病可繼發(fā)或表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張，如痤瘡、玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、日光性皮炎等。炎癥導(dǎo)致真皮層中毛細(xì)血管擴(kuò)張或增生，皮損消退后，炎癥未完全消失，毛細(xì)血管仍處于擴(kuò)張狀態(tài)，持續(xù)周期長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月，而噻嗎洛爾外用對(duì)此有效。

國(guó)內(nèi)郭萍等[33]納入330例繼發(fā)性毛細(xì)血管擴(kuò)張患者，對(duì)照組僅口服復(fù)方甘草酸苷，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合外用0.5%TMEDs，3次/d，2周后對(duì)皮損嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分顯示治療組、對(duì)照組總有效率分別為94.64%和86.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Afra等[34]外用0.5%TMEDs治療痤瘡炎癥后紅斑，每晚1次，使用12周后肉眼和皮膚鏡下觀察到紅斑幾乎完全消退。對(duì)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，口服羥氯喹基礎(chǔ)上外用噻嗎洛爾治療可進(jìn)一步提高療效，而不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異[35]。

TMEDs可能通過(guò)下調(diào)KLK5而抑制LL-37mRNA的表達(dá)，從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的毛細(xì)血管擴(kuò)張，并對(duì)30例激素依賴性皮炎女性患者以0.1%他克莫司軟膏和0.5%TMEDs聯(lián)合外用治療，發(fā)現(xiàn)較單一外用他克莫司有更好療效[36]。

對(duì)于炎癥性皮膚病引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張，外用噻嗎洛爾不但直接收縮擴(kuò)張的毛細(xì)血管，還有抗炎的作用，相比強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光等光電治療，具有價(jià)廉、便捷、無(wú)痛、無(wú)恢復(fù)期的優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣。

6 其他

近期一項(xiàng)多中心研究[37]顯示外用0.5%TMEDs對(duì)痤瘡具有良好療效，尤其是對(duì)于粉刺這類非炎性病變，其機(jī)制可能為噻嗎洛爾使血管收縮，從而減少供給皮脂腺的血液抑制油脂分泌，而對(duì)于玫瑰痤瘡，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型比丘疹性型療效更顯著。

外用噻嗎洛爾治療難治性手部慢性濕疹[38]、叢狀血管瘤[39]、紅色陰囊綜合征[40]等也有相關(guān)病例報(bào)道，并取得較為滿意的效果，但仍需更多病例以進(jìn)一步評(píng)估療效。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，噻嗎洛爾是一種有效、安全、價(jià)廉的藥物，在皮膚科的應(yīng)用主要體現(xiàn)在血管性病變和促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面，臨床應(yīng)用前景廣闊。目前國(guó)內(nèi)唯一上市銷售的外用劑型僅為滴眼液，但使用方法繁瑣，不易控制劑量，會(huì)降低患者依從性，亟需開發(fā)更合適的劑型。噻嗎洛爾的具體作用機(jī)制亦尚未得到充分研究，最佳的藥物濃度、給藥次數(shù)、用藥時(shí)間也仍未確定，未來(lái)應(yīng)對(duì)這些方面進(jìn)行更多大樣本量的RCT研究。