磁共振成像在阿爾茨海默病診斷中的研究進(jìn)展

巴成慧 王鑫雨 高文鑫 姜興岳 許 昌

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科 山東 濱州 256603

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的老年期癡呆，對于AD的患病率，國內(nèi)外研究均表明隨著年齡的增長患病率會增加[1-2]。早期癥狀主要表現(xiàn)為短期記憶障礙，隨后癥狀逐漸加重，表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、行為障礙和一系列神經(jīng)癥狀等[3]。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白神經(jīng)性斑塊的形成[4]。目前尚缺乏改變AD病理和病程的治療方法，且隨著疾病的進(jìn)展，治療更加困難，因此需要對疾病進(jìn)行早期診斷、早期治療。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，為AD的早期診斷提供重要的影像學(xué)依據(jù)，現(xiàn)分別從結(jié)構(gòu)性磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)及動脈自旋標(biāo)記磁共振成像(arterial spin labeling magnetic resonance imaging，ASL-MRI)四個方面簡述MRI技術(shù)在AD早期診斷中的應(yīng)用研究。

1 結(jié)構(gòu)性磁共振(sMRI)

AD的大體病理主要是大腦萎縮，患者的腦溝、裂增寬加深，幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張。sMRI可顯示腦萎縮和其他靜態(tài)組織異常，基于MRI的腦萎縮評估被認(rèn)為是一種有效的方法來分期疾病和評估AD的進(jìn)展[5]。目前，最常用的研究方法為形態(tài)計(jì)量學(xué)研究，基于體素的形態(tài)測量法(VBM)易于應(yīng)用于臨床常規(guī)操作，執(zhí)行時間短[6]。Matsuda等[7]使用VBM證實(shí)了AD的萎縮進(jìn)展與Braak階段相對應(yīng)：階段I和階段II涉及位于內(nèi)嗅皮層外側(cè)邊緣的跨內(nèi)嗅區(qū)，并在內(nèi)嗅皮層和顳新皮層之間起調(diào)節(jié)作用。內(nèi)嗅區(qū)位于海馬和跨內(nèi)嗅區(qū)之間，分布于周圍回和海馬旁回的前部。大腦的變化仍然低于與臨床癥狀相關(guān)的閾值。III期和IV期表現(xiàn)為內(nèi)嗅區(qū)和經(jīng)嗅區(qū)嚴(yán)重受累，同時海馬區(qū)有輕度改變，而新皮質(zhì)區(qū)幾乎沒有改變。在這一階段，許多人臨床評估都注意到認(rèn)知功能的損害。階段V和階段VI表現(xiàn)為新皮層聯(lián)合區(qū)域的參與。這些階段與傳統(tǒng)的AD的臨床診斷的神經(jīng)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致。VBM方法的重要性在于它不偏向于某一特定結(jié)構(gòu)，可全面評估整個大腦的解剖差異。

也有學(xué)者將網(wǎng)絡(luò)理論研究應(yīng)用到AD 的診斷研究中[8]。因?yàn)閠au蛋白病理在整個大腦中以一種典型的方式發(fā)展，這表明連接性屬性也可能在疾病過程中有序地改變，并可能具有診斷和預(yù)后的作用。人腦可以被建模為一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，在解剖學(xué)和功能連接性層面上都可能具有一個小世界結(jié)構(gòu)。這種小世界結(jié)構(gòu)能夠通過本地處理和全局交互之間的最佳平衡，以最小的連接成本促進(jìn)高效的信息傳輸。根據(jù)邊緣的數(shù)量和分布，可以計(jì)算出各種度量來描述全局和局部的連通性。通過研究基于皮質(zhì)厚度測量的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦訹9]，AD患者的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了小世界結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)為外側(cè)顳頂葉區(qū)淋巴結(jié)中心性減弱，單峰枕葉皮質(zhì)和旁邊緣區(qū)淋巴結(jié)中心性增強(qiáng)。結(jié)果表明，網(wǎng)絡(luò)理論測量有監(jiān)測疾病進(jìn)展的潛力，這是重要的研究進(jìn)展。

2 彌散張量成像(DTI)

據(jù)研究表明，AD的白質(zhì)異常存在于整個白質(zhì)(WM)區(qū)域，而與內(nèi)側(cè)顳葉有直接連接的邊緣纖維，多次被報(bào)道為脆弱的WM結(jié)構(gòu)[10-11]。病理研究也揭示了AD中各種類型的白質(zhì)改變，如髓磷脂和少突膠質(zhì)細(xì)胞的改變、軸突變性和血管病變[12-14]。因此，白質(zhì)似乎是AD的早期診斷和疾病監(jiān)測的良好靶點(diǎn)。

磁共振彌散張量成像是彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)的發(fā)展和深化，可以有效地觀察和跟蹤白質(zhì)纖維束。在神經(jīng)纖維束等排列固定的組織結(jié)構(gòu)中，水分子在各個方向的彌散是不同的。當(dāng)彌散方向與神經(jīng)纖維束的方向平行時，彌散比較容易；相反，如果與神經(jīng)纖維束的方向垂直，則很難擴(kuò)散。這種與方向有關(guān)的彌散稱為彌散各向異性[15]。分析各向異性有很多參數(shù)，包括各向異性分?jǐn)?shù)或稱部分各向異性(fractional anisotropy, FA)、各向異性指數(shù)和相對各向異性；其中，F(xiàn)A圖像由于腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)最清晰、灰質(zhì)分界清楚而得到廣泛應(yīng)用。在普通黑白FA圖中，白質(zhì)是一個高信號，它可以識別出白質(zhì)光束的主要運(yùn)動，也可以形成二維彩色FA圖，顏色強(qiáng)度代表各向異性的程度，紅色代表左右運(yùn)動，綠色代表前后運(yùn)動，藍(lán)色代表上下運(yùn)動。

Medina等[10]通過DTI成像對AD的白質(zhì)變化進(jìn)行了研究，其檢測了阿爾茨海默病(AD)患者和具有更大AD風(fēng)險(xiǎn)的遺忘型輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的WM變化。計(jì)算了14名可能為輕度AD的患者、14名MCI參與者和21名老年健康對照者(NC) WM完整性的DTI指數(shù)(FA)。結(jié)果表明，與健康對照者比較AD患者在上縱束、額葉周圍回下的弓狀纖維、后扣帶束、丘腦上后支、葉下核外白質(zhì)和中央旁小葉下等區(qū)域的FA顯著降低。由此可見，DTI成像可以通過對白質(zhì)的檢測應(yīng)用于早期AD診斷。DTI技術(shù)對運(yùn)動比較敏感性，這可能導(dǎo)致偽影的產(chǎn)生，較長的掃描時間會增加產(chǎn)生的概率。

3 磁共振波譜(MRS)

質(zhì)子MRS是一種有價(jià)值的新型無創(chuàng)體內(nèi)工具，可以評估和評價(jià)腦區(qū)生物化學(xué)代謝物的變化。1H-MR光譜可檢測到各種代謝物，包括總肌酸、總N-乙酰天冬門氨酸、三甲胺以及肌醇、谷氨酰胺和谷氨酸的信號。其中，NAA是由乙酰輔酶A和天冬氨酸在神經(jīng)元線粒體中合成的一種氨基酸，主要見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、軸突和樹突，在許多神經(jīng)和精神疾病中，它可以作為神經(jīng)正常的一個重要標(biāo)記物。Schott等[16]通過對AD患者和正常人進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)AD患者的NAA/Cr的降低出現(xiàn)在后扣帶回、顳葉內(nèi)側(cè)、枕葉、頂葉和額葉。在頂葉、枕葉、顳葉、額頂葉和海馬區(qū)NAA的“絕對”濃度也降低。此結(jié)果與在死后進(jìn)行的體外研究一致。Wang等[17]對38項(xiàng)此類研究進(jìn)行了meta分析，最終結(jié)果顯示AD患者的后扣帶回和雙側(cè)海馬的NAA顯著降低。因此，臨床上我們可以通過對這些區(qū)域進(jìn)行波譜成像檢測NAA峰的變化來幫助診斷AD。

4 動脈自旋標(biāo)記磁共振成像(ASL-MRI)

ASL-MRI是一種比較新的測量腦灌注的技術(shù)，它以磁標(biāo)記的血液作內(nèi)源性示蹤劑，從而提供了一種非侵入性的成像方法來評估血流情況[18]。ASL最常見的用途是腦灌注成像，即在血液通過頸動脈和椎動脈進(jìn)入大腦之前對其進(jìn)行標(biāo)記。經(jīng)過一個短暫的延遲，一組“標(biāo)記”的大腦圖像被獲得，其中血液-水磁化反轉(zhuǎn)。接下來，獲得與第一組相同的第二組“控制”圖像，其中血液-水磁化不反轉(zhuǎn)。用控制像減去標(biāo)記像及得到顱腦灌注圖像。一般來說，ASL減影圖像已顯示出與灌注率大致呈正比，并具有特定技術(shù)的適當(dāng)比例因子[19]。

Sreketee等[20]通過ASL-MRI對早老性癡呆和額顳葉癡呆(FTD)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示AD和FTD患者在后扣帶回皮層灌注不足，與老年對照組相比，F(xiàn)TD患者的前扣帶皮層灌注不足，而AD患者的前扣帶皮層灌注不足更為普遍，表示ASL-MRI 有助于AD和FTD的診斷及鑒別。

Tosun等[21]將ASL-MRI及FDG-PET兩種檢查方法對AD的診斷價(jià)值進(jìn)行研究比較，結(jié)果顯示腦血流(CBF)和正常人全腦葡萄糖代謝率(CMRGlu)在診斷的敏感性及特異性方面尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，說明ASL-MRI在AD上的診斷與FDG-PET有相似的診斷價(jià)值，為發(fā)展ASL-MRI作為神經(jīng)退行性癡呆的診斷工具提供了有力的依據(jù)。

De Vis等[22]研究CBF在基線時與隨訪時認(rèn)知的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：無創(chuàng)ASL成像可以預(yù)測4年后測量的一般認(rèn)知能力；在所有腦葉中，額葉CBF對未來認(rèn)知的預(yù)測最為敏感，尤其是在情景認(rèn)知領(lǐng)域；CBF在預(yù)測認(rèn)知方面老年人比年輕人更為敏感。

5 結(jié)語

隨著人口老齡化，老年癡呆癥的社會問題和潛在影響將增加。目前，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)僅限于中晚期AD，尚缺乏早期診斷的證據(jù)。隨著磁共振成像技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，對AD早期診斷和病因、病理學(xué)的研究變得越來越重要，特別是結(jié)構(gòu)成像與功能成像相結(jié)合后，能更有效地分析大腦的宏觀和微觀變化，找出結(jié)構(gòu)與功能變化的關(guān)系，成為AD早期診斷不可缺少的有效方法。