基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究治療血管性癡呆的用藥組方規(guī)律

焦海蕾　關(guān)銀瑞　徐冰

摘要：目的：探析近4年來(lái)中醫(yī)藥治療血管性癡呆的用藥組方規(guī)律。方法：以血管性癡呆為主題詞，整理、收集2017 年 01 月 01 日 -2021年07月 01 日CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的關(guān)于治療血管性癡呆的相關(guān)期刊與文獻(xiàn)，在SPSS相關(guān)軟件的基礎(chǔ)上，分析挖掘治療血管性癡呆的用藥組方規(guī)律。結(jié)果：通過(guò)對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的48首方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到使用頻數(shù)≥5 次的高頻中藥共40種，主要以補(bǔ)虛藥為主，藥性中溫性藥物使用最多，藥味以甘、辛、苦為主，主要?dú)w肝、腎兩經(jīng);根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出常用藥對(duì)有6對(duì)，核心藥物組合為 6 種;通過(guò)對(duì)使用頻數(shù)≥10 次的中藥進(jìn)行聚類分析將其歸為6類。結(jié)論：CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的治療 VaD 的方劑中用藥主要以開(kāi)竅、補(bǔ)腎、活血、化痰為主，組方以補(bǔ)益開(kāi)竅為主，臨床辯證佐以活血化瘀、健脾化痰等藥物。溫陽(yáng)法治療VaD具有新的臨床價(jià)值，為治療VaD提供了新的思路。

關(guān)鍵詞：血管性癡呆;中藥;組方;關(guān)聯(lián)規(guī)則

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）主要表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、語(yǔ)言、思維等能力的減退。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，血管性癡呆的患病人數(shù)穩(wěn)步增加，有研究^[1]表明，血管性癡呆（VaD）現(xiàn)已位居癡呆病型中的第二位。因此，如何防治VaD已成為醫(yī)學(xué)界亟待解決的問(wèn)題。西醫(yī)治療目前主要著重于控制VaD發(fā)生的危險(xiǎn)因素方面，對(duì)癥治療方面主要采用藥物治療，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑，但經(jīng)過(guò)大量研究表明藥物治療效果并無(wú)明顯特異性，且價(jià)格貴、副作用大，治療預(yù)期并不樂(lè)觀^[2，3]。中醫(yī)方面，現(xiàn)有大量研究表明，無(wú)論是單味中藥還是經(jīng)典方劑均能顯著改善患者的認(rèn)知功能，對(duì)學(xué)習(xí)及記憶能力的改善有明顯的作用，且效果顯著優(yōu)于西醫(yī)藥物^[2]。但中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、多途徑的整合效應(yīng)，種類、數(shù)據(jù)繁多，運(yùn)用現(xiàn)有數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)其進(jìn)行整理、歸納、總結(jié)，挖掘出現(xiàn)代治療VaD的用藥組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其潛在的共性及創(chuàng)新性，反饋于臨床，為中醫(yī)藥治療VaD的病因病機(jī)、治療等方面提供借鑒及研究依據(jù)，是現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)子的責(zé)任與義務(wù)?；诖?，本文收集近3 年來(lái)治療 VaD 的期刊與文獻(xiàn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，挖掘出治療 VaD 的組方用藥規(guī)律，以期為 VaD 的新藥研發(fā)與臨床治療提供研究依據(jù)。

1.資料與方法

1.1處方來(lái)源

CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的治療血管性癡呆的方劑。

1.2處方篩選

①進(jìn)入 CNKI 檢索頁(yè)面，選擇“高級(jí)搜索”項(xiàng)，內(nèi)容檢索條件：檢索詞為“血管性癡呆”，檢索項(xiàng)為 “主題”，匹配為“模糊”;檢索控制條件：發(fā)表時(shí)間 為 2017 年 01 月 01 日 -2021年07月 01 日，其余為默認(rèn)。檢索到與“血管性癡呆”相關(guān)文獻(xiàn)記錄1675條。②納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇臨床辨證治療血管性癡呆的文獻(xiàn)以及專家學(xué)術(shù)思想研究等含有治療血管性癡呆方劑的文獻(xiàn)。③排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、聯(lián)合用藥;少數(shù)民族醫(yī)藥治療血管性癡呆的文獻(xiàn);無(wú)具體藥物組成或單味中藥、中藥干預(yù)以中成藥（注射液、膠囊、片劑）為主的文獻(xiàn);以針灸推拿、穴位注射等為主的文獻(xiàn);文獻(xiàn)資料相同或一稿多投者選其一，僅選擇口服中藥湯劑或中藥方劑顆粒配方治療血管性癡呆的臨床研究。最終從1675篇文章中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑48首。

1.3數(shù)據(jù)處理

參照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）^[4]及中國(guó)中醫(yī)藥出版社全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》^[5]。將道地藥材、含加工或炮制中藥的附加名改為原名，如“生大黃、酒大黃”改為“大黃”;“懷牛膝”改為“牛膝”;“生白術(shù)、炒白術(shù)”改為“白術(shù)”等。另中藥炮制前后，其性味、功效等會(huì)發(fā)生變化，故將其仍歸為不同藥物，如“半夏、何首烏”等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

將文獻(xiàn)中符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥方劑中所有中藥錄入Excel 2007，以此建立中藥方劑治療血管性癡呆的數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)全部納入的中藥進(jìn)行分類排序，使用 Apriori 建模進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，SPSS Modeler 14.1軟件、SPSS Statistics 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以及采用組間聯(lián)接的方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2. 結(jié)果

經(jīng)收集共得到治療血管性癡呆的中藥方劑48首，共涉及中藥122味，中藥總使用頻數(shù)558次，具體分析如下：

2.1 單味中藥使用情況

在 48 首中藥方劑中，使用頻數(shù)≥5 次的單味中藥共有40種，累計(jì)出現(xiàn)411次，見(jiàn)表 1。所有中藥方劑中使用頻數(shù)最高的藥物為石菖蒲，其次是川芎、遠(yuǎn)志、黃芪、丹參等。因此在血管性癡呆的治療中上述藥物為常用藥物。

2.2高頻藥物使用情況

2.2.1 高頻藥物功效分類情況

對(duì)使用頻數(shù)≥5的40種藥物進(jìn)行中藥功效分類，并統(tǒng)計(jì)使用頻數(shù)，得出共包含 12種功效分類，見(jiàn)圖 1。功效分類中使用頻數(shù)最高的為補(bǔ)虛藥，其次為活血化瘀藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、利水滲濕藥、收澀藥。使用頻數(shù)最多的補(bǔ)虛藥包括有補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、補(bǔ)陰藥四種，其中補(bǔ)陽(yáng)藥使用頻數(shù)最多，見(jiàn)圖2。

2.2.2? 高頻藥物性味分布情況

對(duì) 40味使用頻數(shù)≥5 次的藥物的性、味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，同一味藥物的不同性味則分別統(tǒng)計(jì)入內(nèi)，結(jié)果顯示，藥性中溫性藥物使用最多，占總頻數(shù)59.37%，其次為 平、寒性藥物，占總頻數(shù)35.02%，涼、熱性藥物應(yīng)用最少，共占總頻數(shù)5.6%;藥味中甘、辛、苦等 3 味占 89.02%，其次是酸、澀、咸味占10.99%。藥性比重分布見(jiàn)圖 3，藥味比重分布見(jiàn)圖4。

2.2.3 高頻藥物歸經(jīng)分布情況

對(duì) 40味使用頻數(shù)≥5 次的藥物歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，若同一中藥具有不同歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：共包含 10 種不同歸經(jīng)，累積頻數(shù) 1009次。歸經(jīng)中肝、腎占比最多，心、脾、肺次之，歸經(jīng)頻數(shù)分布見(jiàn)圖5。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用 SPSS Modeler 14.1 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流。

2.3.1? 藥對(duì)研究

按照關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，將最低條件支持度百分比設(shè)置為20%，置信度百分比設(shè)置為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，提升≥1，得到6對(duì)治療血管性癡呆的常用藥對(duì)，分別為益智仁、石菖蒲;陳皮、石菖蒲;茯苓、石菖蒲;桃仁、川芎;地龍、石菖蒲;黃芪、石菖蒲。詳見(jiàn)表2。

2.3.2? 藥物組合研究

按照關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，設(shè)置支持度為 20%，置信度為 80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，提升≥1 等條件挖掘出常用中藥方劑中的潛在藥物組合，共計(jì)得到核心藥物組合 6 種，見(jiàn)表3，高頻藥物（使用頻數(shù)≥5 次）關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡(luò)化展示”見(jiàn)圖 6。置信度能反映出規(guī)則預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確程度，提升值越大，規(guī)則的相關(guān)性越強(qiáng)，上述藥物組合的提升度都大于 1，說(shuō)明這些藥物組合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義。

注：線條的粗細(xì)程度表示不同藥物之間關(guān)聯(lián)度的強(qiáng)弱

2.3.3 聚類分析

對(duì)高頻藥物（使用頻數(shù)≥10 次），使用 SPSS Statistics 19.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接的聚類分析方法，共得到6類。類 1：熟地黃、當(dāng)歸、杜仲;類2：茯苓、枸杞子、遠(yuǎn)志;類3：山茱萸、地龍;類4：石菖蒲、益智仁、陳皮;類5：丹參、黃芪;類6：川芎、桃仁、天麻。詳見(jiàn)圖7。

3 討論

血管性癡呆歸屬于中醫(yī)“呆病”、“癡證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病位在腦，與五臟六腑功能失調(diào)密切相關(guān)。對(duì)單味中藥的使用情況分析表明，使用頻數(shù)最高的藥物為石菖蒲，石菖蒲屬開(kāi)竅藥，可開(kāi)竅化痰、醒神益智，直接作用于腦，符合中醫(yī)認(rèn)為其病位在腦的理論基礎(chǔ);其主要成分欖香素、β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚均能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用^[6]，另盧成淑、馮寧等^[7]發(fā)現(xiàn)，大量的研究證實(shí)：石菖蒲的提取物及主要化學(xué)成分具有改善學(xué)習(xí)記憶能力、影響中樞膽堿能神經(jīng)功能、保護(hù)中樞神經(jīng)元、抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用，這些作用機(jī)制通過(guò)不同的表達(dá)起到保護(hù)腦組織，改善腦缺血缺氧的作用，無(wú)論在臨床研究還是實(shí)驗(yàn)研究中，均能明顯改善患者及大鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力，也進(jìn)一步證實(shí)了開(kāi)竅藥具有治療癡呆的基本作用，為臨床治療VaD使用藥物提供了數(shù)據(jù)支持。

功效分類中使用頻數(shù)最高的為補(bǔ)虛藥，其次為活血化瘀藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥等，歸經(jīng)中肝、腎占比最多，加之上文分析得出開(kāi)竅藥的主要作用，由此可大致推測(cè)出臨床治療VaD主要針對(duì)其腎虛血瘀痰阻病機(jī)，該病機(jī)與劉向哲教授^[8]、劉敬霞教授^[9]及師會(huì)^[10]等認(rèn)為腎虛血瘀、脾虛痰阻的病理機(jī)制相一致。對(duì)藥物性味統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出，藥性以溫為主，藥味以甘、辛、苦為主，溫性藥補(bǔ)火助陽(yáng)、溫經(jīng)通絡(luò);甘味藥多補(bǔ)益，補(bǔ)腎益精;辛味藥活血行氣;苦味藥燥濕化痰消滯。進(jìn)一步表明在藥物使用方面，與 VaD 腎虛痰阻血瘀的病因病機(jī)相對(duì)應(yīng)。由此可見(jiàn)，大多醫(yī)家均主張本虛標(biāo)實(shí)的病理機(jī)制以及側(cè)重于腎虛為本、血瘀痰阻為標(biāo)的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析得出近4年來(lái)補(bǔ)虛藥中補(bǔ)陽(yáng)藥使用頻次最高，與后世扶陽(yáng)學(xué)派的興起則有關(guān)，羅莎^[11]、張瑞杰^[12]、王啟芝^[13]、唐農(nóng)^[14]等認(rèn)為VaD起于五臟陽(yáng)虛，臨床中運(yùn)用溫陽(yáng)法治療血管性癡呆均取得了良好的療效，為臨床治療VaD帶來(lái)了新的思路，藥性中溫性藥物使用最多，藥味中甘、辛味藥物應(yīng)用廣泛，也進(jìn)一步為溫陽(yáng)法治療VaD提供理論支持。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘得到的治療 VaD 常用藥對(duì)分別為益智仁、石菖蒲;陳皮、石菖蒲;茯苓、石菖蒲;桃仁、川芎;地龍、石菖蒲;黃芪、石菖蒲，體現(xiàn)了 VaD 補(bǔ)腎活血、化痰開(kāi)竅等常用治法。通過(guò)6對(duì)核心藥物組合的配伍分析得出，藥物組合主要發(fā)揮補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、祛痰開(kāi)竅等作用，均與 VaD 腎虛、血瘀、痰阻為主的證候分型基本相符，也體現(xiàn)了中醫(yī)治療時(shí)注重本虛標(biāo)實(shí)的疾病特點(diǎn)。

系統(tǒng)聚類分析發(fā)現(xiàn)，采用組間聯(lián)接的聚類分析法共得到 6 類。類 1：熟地黃、當(dāng)歸、杜仲;類2：茯苓、枸杞子、遠(yuǎn)志;類3：山茱萸、地龍;類4：石菖蒲、益智仁、陳皮;類5：丹參、黃芪;類6：川芎、桃仁、天麻。通過(guò)對(duì)6類藥物及配伍進(jìn)行分析得出：類1側(cè)重補(bǔ)腎活血，類2提示補(bǔ)益的同時(shí)，應(yīng)重視健脾化痰開(kāi)竅，類3提示在補(bǔ)益的同時(shí)，要注重調(diào)氣平肝，類4側(cè)重開(kāi)竅益智、補(bǔ)腎健脾，類5提示補(bǔ)益同時(shí)兼活血，類6提示在活血化瘀的同時(shí)，兼平肝息風(fēng)通絡(luò)。其中類1、2、4、5的聚類結(jié)果均佐證了腎虛、痰阻、血瘀是VaD 發(fā)病及臨床證候中最常見(jiàn)的 3 種證型，類3、類6聚類結(jié)果則表明肝郁夾風(fēng)化痰是導(dǎo)致VaD的又一可能因素，也進(jìn)一步證實(shí)VaD病位在腦，與五臟六腑功能失調(diào)相關(guān)。

綜上所述，近4年來(lái)中醫(yī)各家在臨床治療血管性癡呆中，普遍認(rèn)同本虛標(biāo)實(shí)的病理機(jī)制，以腎虛為本，血瘀、痰阻為標(biāo)，治療上主要以“開(kāi)竅、補(bǔ)腎、活血、化痰”為原則。此外，五臟陽(yáng)虛為本的理論及溫陽(yáng)法治療VaD治則的提出，為臨床治療VaD提供了新的思路及前景，望廣大學(xué)者能夠得到啟發(fā)，進(jìn)一步研究證實(shí)其可行性，為治療VaD提供新的參考及借鑒。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wortmann M. Dementia. a global health priority-highlights from an ADI and World Health Organization report[J]. Alzheimers Res Ther，2012，4（5）：40.

[2]王凌雪，李雙陽(yáng)，梁嵐，等.血管性認(rèn)知障礙的中西醫(yī)治療進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2020，34（3）：91.

[3]陳樂(lè)，周華東.血管性癡呆的研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)，2019，21（5）：437-439.

[4]中國(guó)藥典[S].2015年版.一部.3-1749

[5]鐘贛生.中藥學(xué)（供中醫(yī)藥類專業(yè)、中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)用）[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2012：1-482

[6]唐洪梅.石菖蒲治療腦病的物質(zhì)基礎(chǔ)研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2002，13（1）：1-2

[7]盧成淑，馮寧，南國(guó)，等.石菖蒲及其活性成分防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].中草藥，2016，47（7）：1237-1239

[8]王曉麗，劉向哲，尚官紅.劉向哲教授運(yùn)用健脾補(bǔ)腎活血方治療血管性癡呆經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2020，18（2）：49-51

[9]王楓.劉敬霞教授辨治血管性癡呆經(jīng)驗(yàn)[J].甘肅中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（2）：14-16

[10]周賽賽，師會(huì).師會(huì)從腎虛痰濁血瘀論治血管性癡呆經(jīng)驗(yàn)[J].湖南中醫(yī)雜志，2018，34（4）：18-19

[11]羅莎，宮洪濤，王文靜，等.血管性癡呆從陽(yáng)虛論之[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（1）：62-63.

[12]張瑞杰.溫陽(yáng)化痰湯治療血管性癡呆療效觀察[J].山西中醫(yī)，2017，33（5）：20-21.

[13]王啟芝，胡躍強(qiáng)，李媛媛，等.溫肺降濁湯對(duì)血管性癡呆患者扶陽(yáng)自愈影響的臨床觀察[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2017，9（28）：104-106.

[14]唐農(nóng)，古聯(lián)，嚴(yán)雁.五臟溫陽(yáng)化瘀湯治療動(dòng)脈硬化性血管性癡呆87例臨床療效觀察[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26（6）：1421-1422.

作者簡(jiǎn)介：焦海蕾，1994年3月出生，女，漢族，籍貫：（河南省靈寶市），學(xué)歷：在讀研究生，職稱：無(wú)，研究方向：中醫(yī)腦病學(xué);

徐冰，1975年4月出生，女，漢族，籍貫（陜西省乾縣），學(xué)歷：碩士生導(dǎo)師，職稱：副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病學(xué)方向。

此文由2020年陜西省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目，項(xiàng)目名稱：醒腦益髓顆粒對(duì)血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元突觸的影響，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：徐冰，項(xiàng)目編號(hào)：20JS036