內鏡粘膜下剝離術治療微小直腸神經(jīng)內分泌腫瘤的臨床研究

郝睿　章禮久　詹翔　謝菁

摘要：目的：評估內鏡黏膜下剝離術對于直徑小于10mm的微小直腸神經(jīng)內分泌腫瘤治療的有效性和安全性。方法：回顧性分析2014年2月至2019年2月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院29例直徑小于10mm、無周圍淋巴結腫大并完成ESD治療的直腸神經(jīng)內分泌腫瘤病例，收集并分析患者臨床資料、觀察記錄手術時間，手術并發(fā)癥及術后病理資料，隨訪術后有無復發(fā)或轉移，分析總結ESD的治療療效。結果：29例患者均順利完成ESD治療。平均年齡為50.2±7.3歲，平均腫瘤大小5.2±1.2 mm;完整切除29例（100%）;平均手術時間29.5±12.8min;無出血、穿孔、操作相關死亡病例發(fā)生;術后病理提示切緣均陰性，無脈管浸潤，其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），Ki-67（10-15%），該患者ESD術后選擇行“經(jīng)肛直腸神經(jīng)內分泌腫瘤局部擴大切除術”。隨訪期間，無一例出現(xiàn)局部復發(fā)及轉移。結論：ESD對微小的R-NETs具有較高的整塊切除率和罕見的嚴重不良并發(fā)癥，是安全有效的方法。

關鍵詞：直腸神經(jīng)內分泌腫瘤;內鏡粘膜下剝離術

直腸神經(jīng)內分泌腫瘤（Rectal-Neuroendocrine tumors R-NETs）是起源于 腸 腺 管 基 底 部 嗜 銀 細 胞（Kulchitsky 細胞）的上皮性腫瘤，生長緩慢，但具有惡性潛能。在所有直腸腫瘤中占1.1-1.3%，在所有的神經(jīng)內分泌腫瘤中占12.6%。對于直徑小于10mm的R-NETs局部淋巴結轉移和遠處轉移的風險很小，因此內鏡下治療是目前常用的治療方法，而內鏡黏膜下剝離術（Endoscopic submucosal dissecfion? ESD）被認為是一種有效的治療R-NETs的方法。本研究通過回顧性研究，探討使用ESD切除微小R-NETs的可行性、有效性及安全性。

1.資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析了安徽科大學第二附屬醫(yī)院2014年2月至2019年2月診斷為R-NETs并接受了ESD治療的病例，納入標準如下：（1）R-NETs經(jīng)組織學確診診斷;（2）超聲微探頭顯示病變≤10 mm;（3）術前進行腹盆腔CT檢查未見直腸旁淋巴結轉移或遠處轉。排除標準如下：（1）心腦血管合并癥、精神障礙等;（2）病灶大于10mm。

1.2 ESD

1.2.1 操作器械：UM-2R微探頭超聲;結腸鏡（GIT EPK-1000，PENTAX）;德國ERBE ICC- 200高頻電切儀;ERBE APC 氬離子凝固器;熱活檢鉗;水泵;切開刀（KD-650 L;奧林巴斯）。

1.2.2 術前情況：腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)表面黏膜正常的直腸隆起性病灶后，對病灶進行超聲微探頭檢查，觀察病灶大小、外形、邊界和內部回聲強度及起源，選擇普通白光內鏡觀察病灶呈黃色或白色、起源于黏膜深層或黏膜下層、低回聲或回聲欠均勻、邊界清晰、無固有肌層和血管浸潤的粘膜下腫瘤患者，完善腹盆腔CT檢查排除肝轉移、局灶轉移等可能。

1.2.3 操作過程：患者充分知情同意并簽署知情同意書。安裝透明帽;充分觀察病灶后，進行標記;于病灶基底部粘膜下注射使得病灶及周圍抬舉好。在標記點外病灶周圍至少相隔2至3毫米使用Dual刀切開周圍黏膜后，剝離黏膜下層，將病變完整切除。創(chuàng)面視情況用熱活檢鉗或鈦夾夾閉處理。手術時間定義為從粘膜下注射開始直到腫瘤切除完成。

1.2.4術后管理：術后禁食水1天，如患者手術當天無出血、穿孔等并發(fā)癥，術后第2天可進流質，第3天即可安排出院。術后出血定義為出血需要通過內窺鏡檢查，放射學干預或手術止血或血紅蛋白水平下降2 g/dL。

1.2.5 病理：用10%福爾馬林固定標本組織進行病理性評估。病理檢查包括組織病理學類型鑒定，浸潤深度，橫向和縱向切除切緣，淋巴管受累，按照世界衛(wèi)生組織（the World Health Organization WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類組織病理學評價標準加做免疫組化及Ki67檢測。NETs級別：1.G1級（低級別）：即核分裂象≤1，Ki一67陽性指數(shù)≤2%;2.G2級（中級別）：核分裂象2—20，Ki67陽性指數(shù)3%一20%;3.G3（高級別）：核分裂象>20，Ki-67陽性指數(shù)>20%。

1.3 隨訪：所有患者遵循標準的隨訪流程，術后第3月、6月和第12月患者均接受乙狀結腸鏡或結腸鏡檢查，腹盆腔CT掃描，如無復發(fā)轉移，然后每年監(jiān)測一次。隨訪患者數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療記錄。對于來自遙遠省份或不愿回來的患者人為跟進，電話隨訪。

1.4. 統(tǒng)計學分析：所有的數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0進行分析，定量資料采用均數(shù)±標準差表示，分類資料采用計數(shù)，并計算其百分比。

2.結果

2.1. 臨床特征

在研究期間，共有29例符合入選標準的R-NETs患者接受了ESD治療。男性17例，女性12例;平均年齡為50.2±7.3歲，中位年齡52歲，范圍29-71歲。平均腫瘤大小5.2±1.2 mm（中位數(shù)6，范圍4-10mm）;形態(tài)多為丘狀或半球形隆起，表面被覆粘膜正常，呈黃色或白色，質地硬，1例（3.4%）頂端發(fā)紅糜爛。21（72.4%）例有腹痛、腹瀉、大便不成型、便血及里急后重等非特異性癥狀。

腸鏡顯示病變位于直腸8cm以下24例（82.8%）;8-10cm 5例（17.2%）。超聲微探頭顯示病變位于粘膜層7例（24.1%），粘膜下層22例（75.9%），均呈均勻或非均勻低回聲團塊，邊界清晰，病變周圍無腫大淋巴結。

2.2 ESD操作時間、并發(fā)癥及療效

本研究中，整塊切除29例（100%），手術時間平均25min-72min，平均手術時間（29.5±12.8）min，中位時間35min。術后輕度腹痛腹脹5例（17.2%），予以對照處理后好轉;無術后出血病例。

2.3 病理：本組患者的組織病理學檢查均提示切緣陰性，無脈管浸潤，均為典型R-NETs。其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），免疫組化提示LCA（+），CKpan（-）EMA（-）Syn（-）CgA（-）CD56（-）LCA（+）Ki-67（10-15%），患者ESD術后選擇行“經(jīng)肛直腸神經(jīng)內分泌腫瘤局部擴大切除術”。

2.4 隨訪

29例患者，隨訪時間12月-72月，總體中位隨訪時間48個月，隨訪期間，未見復發(fā)及轉移。

3.討論

神經(jīng)內分泌腫瘤可發(fā)生于全身多個系統(tǒng)，以胃腸道最為常見。R-NETs近年來發(fā)病率有升高趨勢，這可能與廣泛開展內鏡篩查及對其認識的提高有關。由于腫瘤生長緩慢，相當一部分R-NETs患者無癥狀，絕大多數(shù)患者是因其他腸道疾病行腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)。研究表明，80.0% R-NETs位于距肛門10cm以內，平均發(fā)病年齡為55歲。本研究入組病例平均年齡50.2±7.3歲，中位年齡52歲，均位于10cm以下，與上述研究結果一致。

R-NETs組織結構似癌，但發(fā)展緩慢多呈局部浸潤性生長，很少發(fā)生轉移，其惡性程度的判斷主要取決于腫瘤的大小、表面情況、浸潤深度和組織學分化程度，其中以腫瘤大小和是否侵入肌層最為重要。R-NETs的直徑 <10mm，其侵襲范圍局限于黏膜層及黏膜下層，同時無淋巴結及血管浸潤，惡性程度最低。本研究29例R-NETs，均小于等于10mm，術后病理提示28例均為G1期，Ki一67陽性指數(shù)≤2%，只有1例病例為G2期，Ki-67為10-15%，該患者最終選擇了行經(jīng)肛直腸神經(jīng)內分泌腫瘤局部擴大切除術，術后隨訪良好，未見復發(fā)轉移。

此外，本組29例R-NETs患者均行 EUS 檢查，僅7例局限于粘膜層，22例局限于粘膜下層。此外，病變均為低回聲團塊，與固有層邊界清晰，術后病理浸潤深度與 EUS 判斷深度一致，表明EUS判斷R-NETs直腸浸透深度有極高的價值，能夠指導R-NETs的治療選擇，與國內外其他學者研究結果類似。

對于此類微小的R-NETs，內鏡下治療被認為是最佳選擇。EMR應用簡單廣泛，但，傳統(tǒng)的EMR術可能達不到治愈性切除。如果第一次未達到治愈性切除，內鏡下切除殘留腫瘤由于纖維化而難以進行再次內鏡下治療。與EMR相比，ESD被認為是一種更好的方法，ESD可實現(xiàn)較深的垂直切除切緣和較高的完整切除率。王亞丹等研究顯示，ESD術完整切除率達100.00%。Wang等比較了EMR（30例）和ESD（25例）對R-NETs<16mm的治療作用，在隨訪的18個月中，EMR組有5例局部復發(fā)，而ESD組未發(fā)現(xiàn)復發(fā)。然而ESD最重要的問題是手術時間長及并發(fā)癥發(fā)生率較高。本研究顯示，我們的手術平均時間29.5±12.8min，無一例出血、穿孔的病例，而且術后無一例復發(fā)，其原因一方面因為病變較小，均小于10mm，手術時間短，因此并發(fā)癥少，另一方面對ESD操作醫(yī)生水平要求較高，我們操作醫(yī)師均具有高水平的專業(yè)知識及豐富操作水平，這樣可以把控時間，降低并發(fā)癥。

當然，我們的研究有一定的局限性，首先，這項研究是單中心回顧性研究，樣本量有限。此外，考慮到R-NETs是一種生長緩慢的腫瘤，必須長期隨訪以確定LCEMR的療效，我們最長的隨訪時間有72月，但最短的隨訪時間只有12月。因此，仍有賴于長時間的觀察隨訪。但本研究可以顯示，對于微小的R-NETs，ESD可以達到完整切除，且創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，是有效且安全的方法。

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