膽汁反流性胃炎發(fā)病機(jī)制及其腸化生分子作用機(jī)制研究進(jìn)展

文/覃桂聰

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）屬于臨床消化內(nèi)科具有較高發(fā)病率的疾病之一，其主要指胰液、膽汁等十二指腸內(nèi)容物發(fā)生反流，對患者胃黏膜產(chǎn)生一系列作用，容易引發(fā)胃部炎癥、糜爛等情況，從而導(dǎo)致胃黏膜屏障功能下降[1-2]。本病早期以胃部飽脹不適、燒灼暖氣、嘔吐等癥狀為特征，若未及時(shí)采取干預(yù)措施可能會引發(fā)胃出血甚至胃癌，進(jìn)而威脅患者生命安全。BRG發(fā)病原因較為復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)病與胃大部分切除、細(xì)菌感染、幽門功能失常及慢性膽道疾病等存在密切聯(lián)系[3]。本文對近年來臨床探討B(tài)RG發(fā)病機(jī)制及其腸化生分子作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師明確BRG發(fā)病原因并開展針對性治療提供一定依據(jù)。

1 BRG發(fā)病機(jī)制

1.1 十二指腸胃反流

胃及十二指腸在正常狀態(tài)下通常協(xié)調(diào)運(yùn)動，膽汁反流情況極少發(fā)生；但機(jī)體胃腸動力若發(fā)生紊亂，十二指腸會出現(xiàn)逆蠕動現(xiàn)象，若幽門此時(shí)也處于開放狀態(tài)，則會發(fā)生十二指腸胃反流；當(dāng)反流頻率過高、反流量大且持續(xù)時(shí)間較長時(shí)，容易造成胃黏膜損傷[4]。十二指腸胃反流發(fā)生的2個(gè)前提條件為：（1）十二指腸收縮活動（逆行）推動十二指腸內(nèi)容物逆向移動；（2）幽門呈開放狀態(tài)。正常人在空腹?fàn)顟B(tài)下其胃腸收縮活動的變化具有明顯的周期性和規(guī)律性，這種周期性變化稱為消化間期移行性運(yùn)動復(fù)合波（MMC）；MMC對幽門、十二指腸及膽道協(xié)調(diào)性運(yùn)動起到促進(jìn)作用，其時(shí)相正常可為人體胃、小腸的正常排空提供保障[5-6]。生理狀態(tài)下，十二指腸MMC的U相末期存在“逆蠕動泵”的壓力特點(diǎn)，會出現(xiàn)周期性的逆蠕動。十二指腸胃反流現(xiàn)象發(fā)生以及反流量的多少主要取決于機(jī)體十二指腸逆蠕動及其與幽門、胃竇的運(yùn)動關(guān)系。此外，任何導(dǎo)致腸胃解剖異常及運(yùn)動功能失調(diào)的因素（如十二指腸胃部手術(shù)、胃癱、消化性潰瘍等）均可引發(fā)病理性十二指腸胃反流[7]。

1.2 胃排空時(shí)間

隨著胃排空時(shí)間的延遲，十二指腸內(nèi)容物的反流程度越嚴(yán)重，大量有害成分（如膽汁酸、溶血卵磷脂、膽鹽等）在胃內(nèi)發(fā)生潴留，從而導(dǎo)致胃黏膜屏障遭受持續(xù)的侵襲破壞，胃黏膜損害加劇[8]。因此，患者胃排空率越低，其胃黏膜組織損傷程度越嚴(yán)重；同時(shí)，由于膽汁反流程度逐漸加重，患者胃黏膜腸化生檢出率也隨之升高。

1.3 膽汁酸刺激胃黏膜

正常胃黏膜上皮細(xì)胞表面覆有黏液凝膠層及碳酸氫鹽層（厚度在0.5mm左右），不僅能夠起到潤滑作用、避免食物對胃黏膜形成機(jī)械損傷，還能夠有效阻擋黏膜層免受胃內(nèi)有害成分侵襲，充分發(fā)揮屏障作用[9-10]。膽汁酸是十二指腸反流物中損傷胃黏膜的最主要成分，膽汁酸及膽鹽去垢作用較強(qiáng)，能夠直接對胃黏膜表面的黏液屏障進(jìn)行破壞。此外，膽汁與胰液混合后，膽汁內(nèi)卵磷脂可經(jīng)磷脂酶A作用下轉(zhuǎn)化成溶血卵磷脂，而溶血卵磷脂對胃黏膜上皮細(xì)胞膜的磷脂層可起到溶解作用，導(dǎo)致黏膜屏障受損，從而增加黏膜的通透性，使胃液內(nèi)氫離子彌散進(jìn)入胃黏膜，加劇胃黏膜的損傷[11]。

2 腸化生分子作用機(jī)制

2.1 幽夢螺桿菌（Hp）感染

Hp屬于革蘭氏陰性菌，其與多種消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缥葛つのs、消化性潰瘍、胃炎及胃癌等）的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，嚴(yán)重危害人類身心健康[12]。Hp感染可誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致正常胃黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生一系列組織學(xué)轉(zhuǎn)化，引發(fā)異型增生及腸上皮化生。黏膜腸上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）即腸型腺上皮取代胃黏膜上皮被臨床部分學(xué)者認(rèn)為是腸型胃癌主要的癌前病變，其可作為胃癌預(yù)測因子，近年來逐漸引起胃癌研究領(lǐng)域的重視。藍(lán)業(yè)平[13]等人報(bào)道中，結(jié)果顯示Hp與慢性胃病及腸上皮化生三者緊密相關(guān)；Hp長期感染容易造成患者胃腺體出現(xiàn)分化障礙或萎縮，從而呈現(xiàn)程度不一的非典型增生情況，最終引發(fā)癌變；故Hp感染會增加BrG患者發(fā)生GIM的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此臨床治療癌前病變及降低胃癌發(fā)生率采取的一級預(yù)防措施仍以根除Hp為主，Hp根除一定程度上可阻止胃癌級聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)展，減少胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)

膽汁反流是胃黏膜腸化的重要因素，腸化發(fā)生后可導(dǎo)致BrG患者胃癌（尤其是腸型胃癌）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故對機(jī)體腸化發(fā)生機(jī)制進(jìn)行分析一定程度上可減少腸型胃癌的發(fā)病。尾側(cè)同源盒轉(zhuǎn)錄因子2（CDX2）基因是腸上皮的特異性轉(zhuǎn)錄因子，可通過調(diào)控腸特異性基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)早期腸上皮分化和維持腸上皮的表型。研究指出，CDX2與人體多種組織（包括胃、食管、膽囊、肝臟、膽道系統(tǒng)、胰腺、泌尿道及膀胱等）的腸化密切相關(guān)，而胃部長期受到慢性炎性反應(yīng)（如反流的膽汁酸）刺激，可使FXR/NF-kB信號通路激活，從而誘導(dǎo)CDX2在正常胃上皮細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)異位表達(dá)，從而引起腸化生[14]。此外，閔亞莉[15]等人研究中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞核因子4α（HNF4α）可通過對CDX2的表達(dá)進(jìn)行直接調(diào)控以參與CDCA誘導(dǎo)的腸化生。但CDX2并非HNF4α調(diào)控腸化的唯一作用靶點(diǎn)，HNF4α還可通過直接調(diào)控腸化特異性標(biāo)志物（如TFF3、絨毛蛋白）參與腸化生。其研究結(jié)果初步證實(shí)，HNF4α屬于腸化生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，因此臨床通過對HNF4a-CDX2通路進(jìn)行阻斷可能對患者胃內(nèi)發(fā)生萎縮及腸化生的黏膜起到修復(fù)作用，為臨床干預(yù)腸化生提供新的思路[16-18]。

3 小結(jié)

綜上所述，BRG發(fā)病機(jī)制與十二指腸胃反流、胃排空時(shí)間過長及膽汁酸刺激有關(guān)，Hp感染及轉(zhuǎn)錄因子（如CDX2）上調(diào)等是造成腸化生的主要原因。但更多機(jī)制仍有待臨床進(jìn)一步深入研究。