自身免疫性胰腺炎19例臨床特征分析并文獻回顧

王苗苗,王亞丹,李 莉,吳 靜,魏 南,王滄海,郭春梅,宿 慧,劉 紅

王苗苗,王亞丹,李莉,魏南,王滄海,郭春梅,宿慧,劉紅,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院消化內(nèi)科 北京市 100038

吳靜,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 北京市 100050

0 引言

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是由免疫介導(dǎo)的,以影像學(xué)胰腺腫大、組織學(xué)淋巴漿細胞浸潤伴席紋狀纖維化為特征性表現(xiàn)的疾病,分為兩型,亞洲患者多為1型AIP,其作為第一個發(fā)現(xiàn)、也是最常見的IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD),以梗阻性黃疸、胰腺腫大、胰管不規(guī)則狹窄、淋巴漿細胞浸潤并纖維化、伴或不伴胰腺外器官受累為特征,對激素治療敏感的一種特殊類型的慢性胰腺炎.胰腺外組織器官受累常見于膽管、淋巴結(jié)、涎腺、甲狀腺等.有時僅表現(xiàn)為單一器官的受累,有時可同時或先后出現(xiàn)兩個或多個器官的受累表現(xiàn).本文分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的AIP病人資料并總結(jié)診治經(jīng)驗,以期進一步提高對AIP的診治水平.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象:2011-01/2020-05在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院就診的19例AIP患者的臨床資料,對其進行回顧性分析.對于因AIP反復(fù)發(fā)作在我院多次住院治療的患者,本研究僅納入首次就診資料進行分析.所有AIP患者均符合2010年國際胰腺學(xué)會發(fā)布的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)(international consensus diagnostic criteria,ICDC)[1],并按照ICDC標(biāo)準(zhǔn)進行分型診斷,19例均為1型AIP患者.

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn):2010年國際胰腺學(xué)會發(fā)布ICDC標(biāo)準(zhǔn),從6個方面進行描述,分別是:胰腺實質(zhì)影像學(xué)(parenchymal imaging,P)、胰管影像學(xué)(ductal imaging,D)、血清學(xué)(serology,S)、胰外器官受累(other organ involvement,OOI)、組織學(xué)(histology of the pancreas,H)以及對激素治療的反應(yīng)(response to steroid,R).ICDC標(biāo)準(zhǔn)將AIP分為兩型:1型AIP為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP),2型AIP為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP).

1.2 方法收集了2011-01/2020-05期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院確診為AIP的患者,共19例,對其進行回顧性分析.

統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用Excel 2016整理臨床資料,并建立數(shù)據(jù)庫,應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析.

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入符合條件的19例AIP患者,均符合1型AIP診斷.患者中男女比例為16:3,平均年齡為(71.0±10.7)歲,其中17例AIP患者年齡均在60歲以上.

2.2 臨床特點 (1)臨床表現(xiàn):11/19 (57.89%)例以梗阻性黃疸起病,其余常見癥狀依次為:體重下降、納差乏力、腹脹、血糖控制欠佳等,其中6例以新診斷糖尿病為首發(fā)表現(xiàn)、6例以血糖控制欠佳就診于內(nèi)分泌科.1例以多關(guān)節(jié)腫痛就診于風(fēng)濕免疫科(表1);(2)合并癥:15/19例患者合并硬化性膽管炎,9/19例伴全身多處淋巴結(jié)腫大(累及部位:腮腺、頜下腺、頸部、縱膈、肝門、腹膜后、直腸周圍);2/19例合并胃底靜脈曲張;2/19例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;1/19例合并自身免疫性甲狀腺炎(表1).

表1 自身免疫性胰腺炎患者臨床特點

2.3 血清學(xué)的變化 (1)共17例檢測了血清IgG4,其中16例IgG4升高,平均水平為7.80±11.57g/L (3.03-46.3g/L);15/19例球蛋白升高;7/19例IgG升高;9/19例CRP、ESR升高;GGT、ALT、AST、ALP、膽紅素系列、淀粉酶升高常見,可伴有ANA、RF陽性(表2);(2)CA199:11/19例(57.89%)患者CA199升高,平均值為708.43 U/mL (59.69-4906.06 U/mL).激素治療后CA199均降至正常范圍內(nèi)(＜37 U/mL).患者治療后CAl99下降明顯,有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表3).

表2 自身免疫性胰腺炎患者血清學(xué)指標(biāo)分析

表3 CAl99治療前后的變化(P=0.03)

2.4 影像學(xué)特點 (1)腹部超聲表現(xiàn):9例行腹部超聲,6例提示胰腺彌漫性或局灶性腫大,伴有回聲減低;2例提示胰管擴張;5例提示膽管擴張;(2)CT/MRI:18例有完善的CT/MRI資料,其中胰腺的典型表現(xiàn)包括胰腺彌漫腫大8例(42.11%)(圖1),胰腺局部腫大4例(21.05%),胰腺體積縮小1例(5.26%),胰管擴張3例(15.79%),胰腺周圍包鞘影1例(5.26%).其他表現(xiàn)包括膽總管狹窄伴肝內(nèi)外膽管不同程度擴張12例(63.15%);(3)EUS:7例行EUS檢查,5例(71.43%)表現(xiàn)為胰腺彌漫性回聲減低,呈網(wǎng)格樣改變,周圍可見低/無回聲帶,其中1例伴有膽總管管壁增厚,1例顯示胰尾部胰管擴張,1例未見異常;(4)PET/CT:3例行PET/CT檢查.其中1例提示胰腺高代謝腫塊,傾向炎癥.2例代謝未見異常.

圖1 腹部超聲表現(xiàn).A:為治療前腹部CT可見一線彌漫性腫脹;B:為同一患者治療后復(fù)查CT提示胰腺大小恢復(fù)正常;C:為同一患者治療前電子超聲內(nèi)鏡影像,可見胰腺彌漫性腫脹,周圍可見包膜;D:為同一患者病病理圖片,IgG4染色呈陽性.

2.5 病理學(xué)表現(xiàn) 共4/19例有病理學(xué)證據(jù).3例為內(nèi)鏡下十二指腸乳頭活檢組織病理,提示淋巴細胞及漿細胞浸潤,IgG4(+)漿細胞＞40個/HPF,1例為胰十二指腸切除術(shù)后病理,胰腺符合淋巴漿細胞硬化性胰腺炎,IgG4(+)漿細胞＞50個/HPF,膽總管內(nèi)見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤并纖維組織增生,血管壁可見淋巴細胞浸潤,符合硬化性膽管炎.

2.6 治療 16/19 (84.21%)例患者接受糖皮質(zhì)激素治療,其中6例聯(lián)合免疫抑制劑治療(包括雷公藤、環(huán)磷酰胺),3例聯(lián)合熊去氧膽酸;2例僅表現(xiàn)血糖控制不佳未經(jīng)激素治療;1例誤診為胰腺癌行外科手術(shù)(胰十二指腸切除術(shù)).

2.7 預(yù)后 14/16例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善,CA199均降至正常范圍內(nèi)(＜37 U/mL),1/16例復(fù)發(fā),加用免疫抑制劑后好轉(zhuǎn),1/16例不明原因死亡.2例未經(jīng)激素治療患者,隨訪至目前病情無明顯變化.1例行外科手術(shù)治療患者因消化道出血死亡.

3 討論

AIP是由免疫介導(dǎo)的,以影像學(xué)胰腺腫大、組織學(xué)淋巴漿細胞浸潤伴席紋狀纖維化為特征性表現(xiàn)的疾病[2],分為兩型,1型AIP以IgG4水平升高及病理學(xué)IgG4(+)細胞浸潤為特點稱LPSP,2型則缺乏IgG4(+)細胞浸潤,特征是胰管和腺泡上皮內(nèi)中性粒細胞浸潤導(dǎo)致管腔破壞和閉塞,稱IDCP.本研究中病例均符合1型AIP診斷標(biāo)準(zhǔn),故本文就1型AIP討論.1型AIP可伴有其他組織器官受累,例如膽管、腹膜后、淋巴結(jié)、涎腺、甲狀腺、肺、腎臟等,統(tǒng)稱IgG4-RD,治療以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主.AIP在日本報道的總患病率大約在0.46?,男女比例為3.2:1,平均年齡為(66.3±11.5)歲[3],1型AIP多見于亞洲人群,2型AIP則以美洲及歐洲人群多見,亞洲人群罕見.我國的流行病學(xué)資料尚不完善,本研究中AIP患者以老年男性為主的情況與日本報道相符,且均為1型AIP,也與亞洲多為1型AIP相符,但男女病例與報道的差異考慮為納入樣本量較少所致.

AIP的發(fā)病機制為多因素參與,目前尚不完全清楚.遺傳學(xué)及自身免疫機制被認(rèn)為起主導(dǎo)作用,感染、過敏等因素參與其中.研究發(fā)現(xiàn)單倍體基因HLA DRBl*0405-DQBl*04 01[4]、多倍體基因CTLA4+6230和單倍體基因-318C/+49A/CT60G[5]等可能在AIP的發(fā)病過程中發(fā)揮作用,具體機制尚需進一步闡明.免疫機制包括細胞免疫和體液免疫兩方面.細胞免疫中Th1細胞、Th2細胞和Tregs細胞的作用至關(guān)重要,其分泌的細胞因子如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10等可介導(dǎo)細胞毒性作用,增加嗜酸性粒細胞并提高血清IgE水平,其中IL-10被認(rèn)為是促進IgG4產(chǎn)生的關(guān)鍵細胞因子[6,7].病理中漿細胞及IgG、IgG4的大量沉積,以及IgG4和C3組成的免疫復(fù)合物沉積[8],均說明體液免疫在發(fā)病機制中可能發(fā)揮作用,目前發(fā)現(xiàn)Bregs細胞及補體、球蛋白、細胞因子等參與疾病過程.由于IgG4不能交聯(lián)抗原形成免疫復(fù)合物,從而誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生,如乳鐵蛋白抗體、抗胰蛋白酶原自身抗體以及抗碳酸酐酶抗體,起到破壞組織的作用.

AIP患者的臨床表現(xiàn)多無特異性,起病隱匿,常見癥狀包括梗阻性黃疸、體重下降、乏力、腹痛、新發(fā)糖尿病及血糖控制不佳等,常見體征主要有皮膚鞏膜的黃染,淺表淋巴結(jié)腫大、上腹部輕壓痛等.首診科室以消化內(nèi)科為主,其次為內(nèi)分泌科及排普外科.據(jù)報道1型AIP的最常見臨床臨床表現(xiàn)即為無痛性黃疸,其出現(xiàn)與膽管受累導(dǎo)致的膽總管狹窄相關(guān)[9],該癥狀易被疑診為壺腹周圍腫瘤.

實驗室檢查及治療后指標(biāo)的隨訪對1型AIP的診斷具有臨床意義.本研究中84.21%患者血清IgG4水平顯著升高,且均大于2倍正常上限,可作為1型AIP的診斷依據(jù)之一,但并非特異性指標(biāo),其在胰腺癌中也可出現(xiàn)表達升高,但一般處于低水平升高,通常不超過2倍正常上限[10].本研究中57.89%的患者伴有CA199升高,該標(biāo)志物常用于胰腺癌的篩查,但不具有特異性,研究表明CA199的升高也可見于膽道良性梗阻[11],故CA199升高用于鑒別腫瘤和AIP并不合理,本研究認(rèn)為CA199經(jīng)治療后如降至正常,則更支持AIP的診斷,但也需要綜合其他臨床資料.

AIP的典型影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺呈“臘腸樣”彌漫性腫大,邊緣鋸齒狀結(jié)構(gòu)消失,胰周可見薄膜狀低密度影,稱“膠囊征”.腹部超聲可作為初篩檢查,但由于腸氣影響對胰腺的觀察欠佳,故診斷價值較小,AIP的典型超聲表現(xiàn)為胰腺局部或彌漫性腫大,且病變部位呈低回聲.腹部CT/MRI對AIP的診斷價值較大,以胰腺實質(zhì)局灶性或彌漫性腫大,邊緣鋸齒狀結(jié)構(gòu)消失,典型者呈“臘腸樣”改變,胰周可見薄膜樣結(jié)構(gòu),同時可顯示其他臟器受累的情況,例如膽管壁增厚,膽管狹窄且多為遠端膽總管狹窄,呈“鼠尾征”,以及腹膜后淋巴結(jié)腫大等[12].EUS對AIP具較大診斷價值,但屬有創(chuàng)性操作,故應(yīng)用具有局限性,AIP典型的EUS征象為胰腺局限或彌漫性腫大,伴回聲減低,其內(nèi)可見網(wǎng)格樣高回聲,胰腺周邊呈低回聲改變,如能行EUS-FNA,取得病理診斷依據(jù)則更具價值,但值得一提的是EUS-FNA也有誤診可能,還需結(jié)合患者病情動態(tài)觀察.

根據(jù)ICDC標(biāo)準(zhǔn),1型AIP的診斷需綜合6個方面,分別是胰腺實質(zhì)影像學(xué)、胰管影像學(xué)、血清學(xué)、胰外器官受累、組織學(xué)以及對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng).1型AIP與胰腺癌的鑒別在臨床中最為棘手,獲得組織病理診斷較為困難時需綜合其他臨床特征,甚至通過隨訪進行鑒別.糖皮質(zhì)激素診斷性治療的適應(yīng)癥為:(1)1型AIP患者;(2)組織穿刺活檢結(jié)果及腫瘤標(biāo)志物均為陰性;(3)排除胰腺癌;(4)具有以上2項或2項以上AIP其他證據(jù);糖皮質(zhì)激素診斷性治療時間不得長于2 wk.但即使對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)也不能完全排除胰腺癌診斷,部分胰腺癌患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)也可改善,故還需臨床中密切隨訪.如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2 wk無明顯改善,需考慮手術(shù)探查獲得病理證據(jù),以避免誤診[13].

1型AIP的規(guī)范治療是糖皮質(zhì)激素治療[14].治療的適應(yīng)癥是臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸、腹痛以及胰腺外受累的患者.治療過程可劃分為誘導(dǎo)緩解、逐漸減量、維持治療以及停藥四個時期.推薦的起始劑量為口服潑尼松龍0.6 mg/(kg·d),持續(xù)2-4 wk誘導(dǎo)緩解.在臨床癥狀、實驗室檢查,以及影像學(xué)改善的前提下,每1-2 wk減量5 mg,并在之后的2-3 mo內(nèi)逐漸減量至維持劑量(2.5-5 mg/d).激素的維持治療在預(yù)防AIP復(fù)發(fā)是非常有用的,推薦維持的最小劑量為5 mg/d,本研究中1例復(fù)發(fā)患者為激素維持治療期間復(fù)發(fā).故維持治療的劑量以及停藥的時間需個體化進行.若出現(xiàn)激素依賴和激素治療無效、復(fù)發(fā)以及合并其他自身免疫病等情況,可考慮加用免疫抑制劑,如6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等.合并硬化性膽管炎者或可加用熊去氧膽酸治療.

對1型AIP的患者需長期隨訪,包括臨床癥狀、影像學(xué)變化,以及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng),血清學(xué)水平變化不能用于評價療效.1型AIP的復(fù)發(fā)率較高,約為初次治療患者的20%-50%,復(fù)發(fā)后建議原初始劑量或高于原初始劑量的糖皮質(zhì)激素進行治療,可聯(lián)用或換用免疫抑制劑及生物制劑[15].有少數(shù)1型AIP進展或合并胰腺癌的病例報道,需在隨訪中警惕疾病變化.

4 結(jié)論

本研究的目的旨在總結(jié)1型AIP的疾病特點,增強臨床醫(yī)師診治能力.1型AIP在臨床上屬罕見病,且臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)等均不具有特異性,因而診斷較為困難,需結(jié)合影像學(xué)、糖皮質(zhì)激素診斷性治療及隨訪情況等反復(fù)驗證,從而達到明確診斷,避免誤診和不必要手術(shù)的目的.

文章亮點

實驗背景

1型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)屬罕見病,其臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)等均不具有特異性,因而診斷較為困難.總結(jié)該病的臨床特點及預(yù)后情況對今后的診治起到指導(dǎo)作用.

實驗動機

旨在總結(jié)AIP的臨床特征,提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識.

實驗?zāi)繕?biāo)

總結(jié)AIP的臨床特征.

實驗方法

回顧性分析2011-01/2020-05在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院就診的19例AIP患者的臨床資料.

實驗結(jié)果

AIP的診斷需結(jié)合影像學(xué)、糖皮質(zhì)激素診斷性治療及隨訪情況等反復(fù)驗證,從而達到明確診斷.

實驗結(jié)論

AIP的診斷仍較困難,需反復(fù)驗證,以明確診斷,從而避免誤診和不必要手術(shù).

展望前景

結(jié)合患者臨床特征、影像學(xué)、糖皮質(zhì)激素診斷性治療等可避免AIP的誤診和不必要的手術(shù),臨床尚期待更具敏感性及特異性的診斷方法.