肝臟特異性對比劑MRI優(yōu)化序列在高風(fēng)險人群中篩查小肝癌的價值研究

王聰，郭然，師丹丹，于長江，周怡然，朱紹成*

作者單位：1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院河南省人民醫(yī)院，新鄉(xiāng) 453003；2.河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，鄭州 450003

肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是人類第四大常見癌癥，也是惡性腫瘤死亡相關(guān)的第二大主要原因[1]。腫瘤的分期決定了患者的預(yù)后[2-3]，對肝癌高風(fēng)險人群進(jìn)行篩查，盡早發(fā)現(xiàn)小肝細(xì)胞性肝癌(small hepatocellular carcinoma，sHCC)是提高生存率最有效的方法。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中，每6個月對患者使用血清甲胎蛋白和超聲進(jìn)行一次篩查使肝癌病死率降低了37%[4]。許多國際組織和協(xié)會建議對HCC高風(fēng)險人群用超聲實(shí)施篩查與監(jiān)測。然而，超聲對小肝癌的篩查效果不高，其敏感性低至47%～63%[5]，尤其在肥胖、中重度脂肪肝、Child-Pugh B級患者中可視化差，敏感度更低[6]。因此，急需一種診斷效能高、臨床應(yīng)用方便、安全無輻射的影像檢查方法用于高風(fēng)險人群小肝癌的篩查。

在一項(xiàng)比較超聲、CT和MRI的研究中，三者對每個患者檢測肝癌的敏感度分別為64%、76%和85%[7]。與超聲相比，在肝癌高風(fēng)險人群中，使用肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)的MRI可提高HCC檢出率，并降低假陽性率[8]。與CT和MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能夠提高HCC檢測的診斷準(zhǔn)確度(80%、94%、98%)[9]，因?yàn)樗歇?dú)特的肝膽特異期(hepatobiliary phase images，HBP)，在 注 射Gd-EOB-DTPA 10～20 min后掃描得到的即為肝膽特異期圖像，在HBP中，正常功能的肝實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化，肝功能減退、正常功能肝細(xì)胞減少或缺乏的病變部分表現(xiàn)為低信號，對直徑小于20 mm的病變，診斷準(zhǔn)確度提高更顯著[10-11]。不可否認(rèn)的是，全序列Gd-EOB-DTPA MR掃描時間長，價格高昂，作為常規(guī)篩查手段性價比并不高。筆者擬從完整的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI(complete MRI)中提取部分序列，組成三組不同的優(yōu)化MRI序列(abbreviated MRI，aMRI)，評估三組優(yōu)化序列對高風(fēng)險人群篩查sHCC的診斷效能并作出比較，以期找到高性價比的sHCC早期篩查技術(shù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及研究對象

本研究經(jīng)過河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號：(2018)倫審第(69)號]，免除受試者知情同意?；仡櫺苑治霰驹鹤?017年1月至2020年10月因肝臟疾病行Gd-EOB-DTPA MRI檢查的患者資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)屬于肝細(xì)胞性肝癌高風(fēng)險人群[中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)2019版《原發(fā)性肝癌診療指南》]，包括由各種原因引起肝硬化者、HBV/HCV感染、長期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染的食物、有HCC家族史等；(2)在進(jìn)行MRI檢查前未接受任何手術(shù)或放化療；(3)檢查后1個月內(nèi)行手術(shù)或肝穿刺取得病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知有原發(fā)肝外惡性腫瘤病史者；(2)嚴(yán)重圖像偽影；(3)任一病變直徑＞3 cm者。根據(jù)病理結(jié)果，將患者分為sHCC陽性和陰性。符合以上標(biāo)準(zhǔn)的121例患者最終納入本研究，sHCC陽性69例，年齡(56.1±8.8)歲；sHCC陰性52例，年齡(46.7±13.1)歲。

1.2 MRI技術(shù)

采用美國GE Discover MR 750 3.0 T磁共振掃描設(shè)備，專用8通道相控陣表面線圈，采集腹部MRI，線圈中心置于劍突水平，掃描范圍覆蓋膈肌至肝臟下緣。被檢者空腹6 h以上并簽署對比劑注射知情同意書。采用肝臟特異性對比劑Gd-EOB-DTPA(普美顯，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)經(jīng)肘靜脈用高壓注射器以1.0 mL/s的流速推注，劑量為0.025 mmol/kg。之后，立即注射等量的生理鹽水進(jìn)行沖洗。掃描序列為常規(guī)T1WI(蒙片)、Gd-EOB-DTPA四期增強(qiáng)掃描(動脈早期、動脈期、門靜脈期、平衡期)、冠位LAVA序列、冠位單次激發(fā)快速自旋回波(SSFSE)序列、軸位T2WI脂肪抑制序列、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)序列、肝膽特異期序列(注射對比劑后3 min、5 min、10 min、15 min、20 min)。常規(guī)T1WI及增強(qiáng)掃描采用肝臟快速容積采集成像序列，掃描參數(shù)為TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，翻轉(zhuǎn)角11°，矩陣：320×192，F(xiàn)OV 380 mm×304 mm，層厚5 mm。從完整序列的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描圖像中重建優(yōu)化MRI序列(abbreviated MRI，aMRI)相對應(yīng)的掃描時間見表1。

表1 重建aMRI方案相應(yīng)的掃描時間(min：s)Tab.1 Scan time for rebuilding aMRI scheme(min:s)

1.3 圖像分析及處理方法

所有患者圖像傳送至PACS系統(tǒng)。從完整序列中提取三組優(yōu)化序列圖像，分別是：(1)平掃組(Nc-aMRI)，包 括T2WI和DWI序 列 圖 像；(2)增 強(qiáng) 組(Dyn-aMRI)，包括蒙片和Gd-EOB-DTPA四期增強(qiáng)(動脈早期、動脈期、門靜脈期、平衡期)圖像；(3)肝膽期組(HBP-aMRI)，包括T2WI、DWI和20 min T1-HBP序列圖像。所有患者三組優(yōu)化序列圖像隨機(jī)分配給2名主治醫(yī)師以上職稱的放射科醫(yī)生，2名醫(yī)生在不了解病理和影像報告的前提下，獨(dú)立對每位患者三組優(yōu)化序列圖像進(jìn)行診斷并記錄，診斷結(jié)果不一致時經(jīng)由第3名高年資放射科醫(yī)生診斷并記錄。將全部最終診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

平掃組和肝膽期組，采用超聲肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(US Li-Rads)改編的肝癌篩查綜合評分系統(tǒng)[12]對患者圖像進(jìn)行評分：陰性是指無病變或肯定是良性病變；閾下是指≥1個結(jié)節(jié)直徑＜10 mm；陽性是指≥1個結(jié)節(jié)直徑≥10 mm且不能診斷為肝硬化、囊腫或血管瘤等病變。HCC在各序列的信號特征：(1)T2WI高信號病變，提示囊腫或血管瘤的亮信號除外；(2)DWI病變擴(kuò)散受限，定義為b=0和(或)b=50 s/mm2的DWI上與肝實(shí)質(zhì)相比呈輕度至中度高信號，b=500 s/mm2和(或)b=800 s/mm2處持續(xù)高信號；(3)HBP明顯低信號，與周圍肝實(shí)質(zhì)相比信號強(qiáng)度降低。當(dāng)≥1個病變評分為陽性時，認(rèn)為患者是sHCC陽性；當(dāng)未發(fā)現(xiàn)病變或評分為閾下時，認(rèn)為患者是sHCC陰性。增強(qiáng)組，HCC的影像學(xué)特征[13]為：(1)病灶動脈期呈不均勻高信號，門脈期、平衡期廓清；(2)乏血供時動脈期及門脈期呈等或低信號，平衡期呈低信號。有上述病灶的患者診斷為sHCC陽性，否則為sHCC陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料。2名醫(yī)生診斷結(jié)果進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，根據(jù)《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》第4版(人民衛(wèi)生出版社)，Kappa值在0.81～1.00之間，一致性很好；在0.61～0.80之間，一致性較好；在0.41～0.60之間，一致性中等；在0.21～0.40之間，一致性一般；在0～0.20之間，一致性差，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算三組優(yōu)化序列的敏感度、特異度、符合率及其95%置信區(qū)間，使用McNemar檢驗(yàn)比較三組優(yōu)化序列的診斷效能，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)評估三組優(yōu)化序列的篩查效果和真實(shí)性。

2 結(jié)果

2.1 觀察者間一致性

經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn)，平掃組Kappa=0.808，P＜0.001；增 強(qiáng) 組Kappa=0.899，P＜0.001；肝 膽 期 組Kappa=0.881，P＜0.001，2名醫(yī)生診斷結(jié)果一致性很好(圖1～8)。

圖1 ～8男，46歲。乙型肝炎肝硬化合并肝癌，病灶位于肝左葉，直徑30 mm。蒙片(圖1 )示稍等T1信號(箭)，增強(qiáng)動脈期(圖2 ，3)明顯強(qiáng)化(箭)，門脈期(圖4 )及平衡期(圖5 )信號逐漸減低(箭)，軸位T2WI(圖6 ，箭)顯示病灶高信號，擴(kuò)散加權(quán)成像(圖7 )呈中度擴(kuò)散受限(箭)，肝膽特異期(圖8 )病灶呈低信號(箭)。2名醫(yī)生分別在獨(dú)立提取的平掃組、增強(qiáng)組和肝膽期組一致將其正確診斷為肝細(xì)胞性肝癌Fig.1—8 Male,46 years old.Hepatitis B cirrhosis complicated with liver cancer,the focus was located in the left lobe of the liver,the diameter of 30 mm.Mask(fig.1,arrow)showed slightly iso-T1 signal intensity,obvious enhancement in arterial phase(fig.2,3;arrow),gradual decrease in signal intensity in portal vein phase(fig.4,arrow)and equilibrium phase(fig.5,arrow),and high signal intensity in axial T2WI(fig.6,arrow),DWI(fig.7,arrow)showed moderate diffusion limitation,HBP(fig.8,arrow).Hepatocellular carcinoma(HCC)was correctly diagnosed by 2 doctors in the independently extracted Non-contrast group(Nc-aMRI),Dynamic enhancement group(Dyn-aMRI)and hepatobiliary phase group(HBP-aMRI).

2.2 三組優(yōu)化序列診斷效能的McNemar檢驗(yàn)

三組優(yōu)化序列最終診斷結(jié)果相較金標(biāo)準(zhǔn)診斷實(shí)現(xiàn)的敏感度、特異度和符合率及其95%置信區(qū)間數(shù)據(jù)見表2。

表2 三組優(yōu)化序列診斷效能比較(%)Tab.2 Comparison of diagnostic performance of three abbreviated sequences(%)

2.3 三組優(yōu)化序列的陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)

具體統(tǒng)計(jì)見表3。

表3 三組優(yōu)化序列陽性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)Tab.3 Comparison of positive likelihood ratio,negative likelihood ratio,youden index of three abbreviated MRI sequences

3 討論

3.1 肝臟特異性對比劑優(yōu)化序列篩查肝細(xì)胞性肝癌的意義

目前，診斷肝細(xì)胞性肝癌仍以肝臟活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢是一種有創(chuàng)性檢查，不宜重復(fù)，可能造成肝腫瘤播散風(fēng)險，并不適用于高風(fēng)險人群的篩查[14]。不同學(xué)者提出從全序列Gd-EOB-DTPA MR掃描中提取部分序列作為優(yōu)化方案，Besa等[15]分析了T1WI、T2WI、DWI、HBP圖像單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對肝細(xì)胞性肝癌的診斷效能，結(jié)果表明DWI和HBP圖像對肝細(xì)胞性肝癌的檢出具有較高的敏感度和陰性預(yù)測值，與全序列MRI相比成本降低了30.7%～49.0%。Whang等[16]通過比較平掃序列(T2WI、T1正反相位、DWI、ADC圖)與肝膽期序列(T2WI、20 min T1-HBP、DWI、ADC圖)，兩組對肝細(xì)胞性肝癌表現(xiàn)出相似的診斷效能。先前的研究病例中包括肝癌的早、中、晚期患者，中晚期患者腫瘤體積大，易轉(zhuǎn)移并侵犯各組織器官。因此縮小研究范圍，早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的小肝癌更有利于提高生存率。以往優(yōu)化序列的研究重心僅在于肝膽特異期，未涉及動態(tài)增強(qiáng)期與肝膽期對肝癌診斷效能的橫向?qū)Ρ?。本研究聚焦小肝癌，設(shè)計(jì)三組不同期相優(yōu)化序列，比較并評估三組針對高風(fēng)險人群篩查小肝癌的應(yīng)用價值。

3.2 三組不同優(yōu)化序列篩查小肝癌的意義和價值

本研究中，共使用三組優(yōu)化序列，分別是平掃組，增強(qiáng)組，肝膽期組。如表1所示，三組優(yōu)化序列掃描和準(zhǔn)備時間(min：s)在12：52～14：06之間，一次完整的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描大約需要40 min，保守估計(jì)未來如果只進(jìn)行優(yōu)化序列掃描的篩查方案所需時間與之相比減少一半，如此一來提高了磁共振儀器的利用率，并為患者和醫(yī)師節(jié)約了大量時間。平掃組在篩查小肝癌時敏感度為85.5%，低于肝膽期組，特異度和符合率低于其他兩組(P＜0.05)。Park等[17]研究表明，平掃M(jìn)RI較超聲具有更高的敏感度與特異度，本組的結(jié)果與之相符。雖然平掃組對病變檢出率較其他2組相對較低，但是其無需注射對比劑，不存在與對比劑相關(guān)的風(fēng)險，說明平掃M(jìn)RI或許有能力作為sHCC備選的篩查方案。

增強(qiáng)組和肝膽期組敏感度、特異度和符合率均較高，三者在兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。增強(qiáng)組進(jìn)行篩查時可以獲取HCC在增強(qiáng)過程中典型的強(qiáng)化圖像，提高診斷特異度，這是平掃組和肝膽期組都無法實(shí)現(xiàn)的。本研究增強(qiáng)組的特異度90.4%(79.0%～96.8%)略低于以往的研究(94%，91%～96%)[18]，這可能與研究人群不同有關(guān)。本研究的入組患者所有病變直徑≤3 cm，包括非HCC病變及良性病變者，這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)在其他研究中未被限定。經(jīng)分析，造成增強(qiáng)組假陽性的病變大多數(shù)是結(jié)節(jié)性肝硬化，這類病變在影像學(xué)上的特征與sHCC存在一定的交織，本身就易與之混淆。入組患者病灶小，且良性病變有病理結(jié)果的例數(shù)較少，因而相對降低了本研究的特異度，在后續(xù)研究中可以開展大樣本研究進(jìn)一步提高診斷特異度。若以增強(qiáng)組作為小肝癌的篩查方案，需要在掃描室內(nèi)高壓靜脈推注對比劑進(jìn)行動態(tài)圖像采集，考驗(yàn)患者的憋氣能力，易產(chǎn)生呼吸運(yùn)動偽影，是使用時需要考慮的不足。

肝膽期組中，由于有肝膽特異期的加持，結(jié)合平掃序列明顯提高了對小肝癌的診斷效能，Tillman等[19]研究表明，包含肝膽期的優(yōu)化序列對病變的敏感度與陰性預(yù)測值更高，本研究結(jié)果與前人[19-21]的研究結(jié)果一致。肝膽期組無需采集動態(tài)圖像，可以一次性注射對比劑，進(jìn)一步降低成本，方便靜脈注射困難的患者進(jìn)行掃描，有極大的潛力成為全序列MRI的低成本替代方案。本研究中三組MRI優(yōu)化序列的陽性似然比分別為3.18、9.51、8.19，陰性似然比0.19、0.09、0.06，約登指數(shù)0.586、0.817、0.827，說明三組方案為高風(fēng)險人群篩查sHCC時效果較好，真實(shí)性較高。Goossens等[22]研究同樣表明，風(fēng)險分層的HCC監(jiān)測策略，即超聲用于低風(fēng)險組，MRI用于高風(fēng)險組具有成本效益，并且在所有患者中都優(yōu)于不分層的半年一次的超聲。

綜上所述，平掃組敏感度較高，為篩查小肝癌提供一定幫助；與平掃組相比，增強(qiáng)組和肝膽期組在小肝癌篩查中表現(xiàn)出更好的診斷效能，對臨床早期篩查與診斷小肝癌有更高的應(yīng)用價值。

3.3 研究的局限與不足

第一，本研究所有的掃描流程是基于單中心的GE Discover MR750 3.0 T磁共振設(shè)備，使用其他設(shè)備時產(chǎn)生的結(jié)果可能與之有出入；第二，本研究人群中sHCC患病率比實(shí)際診療環(huán)境中高，可能會導(dǎo)致高估優(yōu)化序列的診斷效能；第三，回顧性研究也是缺陷之一，將來要進(jìn)行前瞻性多中心隨機(jī)對照研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。