光動力療法治療基底細胞癌的進展1

陳威良，陳斯泰

（1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116000；2.泰州市人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 泰州 225300）

基底細胞癌（BCC）是常見的皮膚惡性腫瘤。本病極少轉移，但腫瘤浸潤生長可破壞鄰近組織，影響器官功能和美觀。其療法眾多，手術仍為金標準，但清除腫瘤也可能出現(xiàn)出血、感染、瘢痕等不良反應。Mohs顯微外科手術因更大限度保留未受損組織而深受國際推崇，但由于其技術和成本高等難以在我國基層推廣。對于無法耐受手術者，光動力療法（PDT）作為微創(chuàng)和腫瘤特異性治療手段彰顯其重要性。筆者就PDT治療BCC的進展予以綜述。

1 PDT抗腫瘤機制

PDT治療BCC基于光敏劑（PS）、特定波長的光和氧的相互作用，PS靶向腫瘤細胞聚集，被光源照射后激發(fā)光化學反應，產生以單態(tài)氧為主的活性氧（ROS），造成直接細胞毒作用和損傷血管間接抗腫瘤。PDT療程需耗氧致腫瘤微環(huán)境缺氧而限制其療效，PS負載血紅蛋白作供氧體可改善，而偶聯(lián)缺氧活性劑替拉扎明可補償和利用缺氧限制以強化療效[1]。研究表明，PDT可誘導P-21-活化激酶Ⅰ表達上調而間接激活血管內皮生長因子啟動子，促進瘤內血管生成而影響療效[2]。該酶抑制劑有望成為PDT聯(lián)合方案的新治療靶點藥物。

PDT可增強腫瘤免疫原性而刺激免疫應答，應答過程表現(xiàn)在局部或全身，使BCC皮損內IL-1β、IL-6、IL-8水平顯著升高[3]。盡管都是非特異性細胞因子，但差異性炎癥介質能誘導不同的白細胞遷移或分化模式識別激發(fā)免疫應答。局部PDT治療還可增強全身免疫細胞對HIP編碼的Ⅰ型跨膜蛋白（腫瘤相關抗原）的識別與應答[4]。目前研究趨向于納米PS偶聯(lián)腫瘤細胞表面抗原相關單抗以提高靶向特異性。雖然免疫成分和過程機制眾說紛紜，但從目前研究來看，其結局不外乎細胞壞死、凋亡、自噬和非凋亡性細胞程序性死亡。較早前發(fā)現(xiàn)，PDT使BCC病損內朗格漢斯細胞水平均明顯下降，該抑制免疫過程可能潛在性減弱療效[5]。

正如并非所有BCC病例均能取得滿意療效，腫瘤細胞還可能存在PDT抵抗性。其機制可能源于P53表達缺失和Wnt/β-catenin信號轉導途徑被激活，高齡（＞63歲）、結節(jié)型和癌周炎癥浸潤均可影響療效[6]。有研究認為，Warburg效應可能參與形成耐藥機制，并以二甲雙胍抑制該效應后耐藥BCC細胞對PDT的療效顯著提高[7]。PDT抗腫瘤機制復雜，仍未研究透徹，特別是免疫機制與腫瘤耐藥機制。

2 PDT治療BCC現(xiàn)狀

自1990年由Kennedy首次將5-氨基酮戊酸（ALA）作為PS治療BCC以來，至今ALA已被歐洲藥品管理局（EMA）批準治療淺表型BCC（sBCC）、結節(jié)型BCC（nBCC），同時獲批的還有5-氨基酮戊酸甲酯（MAL）。雖未被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，但ALA或MAL治療淺表性非黑素瘤皮膚癌的有效性和安全性被不少學者認可，治療BBC屬超說明書范圍用藥。國內專家共識也認可ALA-PDT治療sBCC和nBCC（浸潤深度＜2mm）。由于PDT穿透性較差，臨床上更傾向對皮損預處理后行PDT，甚至能夠打破對腫瘤類型和浸潤深度的限制。如磨削、刮除、激光消融、梅花針穿刺、灶內注射等處理可有效清除部分實體腫瘤和/或促進PS吸收。提前進行皮膚超聲檢查，評估病灶厚度，對選擇預處理方案是有意義的。

ALA可通過血紅素生物合成途徑轉化為原卟啉Ⅸ（PpⅨ）的前體物質參與后續(xù)光動力學效應，但其透皮率低將直接限制療效，而其更具親脂性的酯化衍生物MAL可增強透皮吸收。近期Meta分析顯示ALA或MAL-PDT比手術3個月清除率稍低，但更顯美容優(yōu)勢。研究表明，MAL-PDT治療長期口服免疫抑制劑的器官移植受者的BCC仍安全且有效。5-氨基酮戊酸己酯（HAL）是ALA另一酯化衍生物，其比MAL對表皮和皮脂腺上皮更具親和力，經光照后積聚更多PpⅨ。ALA納米乳劑（BF-200ALA）為水包油納米乳液凝膠，該制劑不僅改善ALA穩(wěn)定性，還顯著提高透皮率，10%BF-200ALA比20%ALA透皮吸收后皮下能檢出更強的熒光，且分布更深。與MAL相比，低濃度HAL和BF-200ALA具有相似療效、耐受性和美容效果。PS除上述局部外用劑型外，還有通過靜脈給藥的系統(tǒng)藥物。間四羥基二氫卟吩無需跨越皮膚黏膜屏障，最大吸收波長為652nm，更適用于較厚皮損。有研究將該PS偶聯(lián)磁性粒子在照光前施以磁力，促進靜脈中游離PS聚集于病灶處，以產生更高濃度ROS強化療效。然而，偶聯(lián)物本身對人體的安全性尚未得到充分評估故未正式用于臨床。

在光源的選擇上，我國和歐洲國家主要應用紅光[波長（633±10）nm]，而美國傾向于藍光（波長410nm左右）。有研究對痣樣基底細胞癌綜合征患者行半身對照試驗發(fā)現(xiàn)藍光組的腫瘤清除率略優(yōu)于紅光組，且前者疼痛感較輕。藍光激活卟啉能力優(yōu)于紅光，但穿透力不足的缺陷可能限制了對浸潤較深的腫瘤的療效。相比紅光更具穿透組織能力的近紅外光或能成為日后PDT方案可選擇性光源。也有研究應用日光作光源持續(xù)激活MAL治療sBCC療程中，幾乎達到無痛體驗，但受天氣、病變部位影響而無法推廣。與常規(guī)方案（照光間期1周）相比，間隙性PDT方案（照光間期2～6h）具有更大持續(xù)清除率和美容效果，但第二次照光出現(xiàn)疼痛感更強。該方案可能更適用于治療等待期長或就醫(yī)成本高的國家或地區(qū)。

3 PDT聯(lián)合方案治療BCC

3.1 聯(lián)合外科手術 除上述臨床常用的預處理外，狹義的手術切除腫瘤可謂最徹底而有效的預處理方式。術前進行皮膚鏡檢查或局部使用PS以卟啉熒光界定手術側切緣邊界是可行的。聯(lián)合PDT有效縮小腫瘤體積及手術切除范圍，特別在眶周、口周和鼻等顏面部位的手術，PDT還可通過再上皮化加速術后創(chuàng)面愈合，并減少瘢痕，聯(lián)合方案更顯美容價值。對術前誤診色素痣行原位切除術后病理回報切緣陽性的BCC病損，在隨訪8月后完全清除率均達100%的前提下，考慮經濟負擔、愈合時間及美容滿意度，認為術后PDT比二期擴大切除術更具補救優(yōu)勢。目前，對手術難以切除干凈或創(chuàng)面過大者，可予僅切除瘤體后創(chuàng)面開放，后期多次聯(lián)合應用PDT，待病理證實腫瘤已清除后再行二期無瘤皮瓣修復術，或部分患者創(chuàng)面可自行愈合。

3.2 PDT聯(lián)合外用藥物 FDA批準咪喹莫特（IMQ）和5-氟尿嘧啶（5-FU）外用于病損直徑＜2cm的sBCC。IMQ是Toll樣受體激動劑，通過激活免疫機制產生細胞因子抗腫瘤。對于冷凍、激光或手術治療后復發(fā)性BCC，研究表明PDT聯(lián)合外用IMQ（PDT療程結束后每周2次，連用5周）的完全清除率明顯優(yōu)于PDT聯(lián)合安慰劑。有學者應用PDT治愈巨大型BCC后還主張每周連用5dIMQ且連續(xù)6周以預防復發(fā)，8周后隨訪未見復發(fā)。5-FU可抑制腫瘤細胞DNA合成，但未發(fā)現(xiàn)有PDT聯(lián)合治療的臨床報告。動物研究發(fā)現(xiàn)，外用5-FU可提高PDT治療期間皮膚鱗癌病損內PpⅨ濃度和細胞毒性，甚至對p53突變或缺失的腫瘤也有效。此外，聯(lián)合外用骨化三醇不僅可促進小鼠BCC細胞分化程度，且使病損內PpⅨ的積聚增加6倍，腫瘤破壞增加18.3倍。

3.3 PDT聯(lián)合系統(tǒng)藥物 Hedgehog信號通路的激活是BCC發(fā)生和發(fā)展的重要機制，而其抑制劑vismodegib和sonidegib前后被FDA和EMA批準于晚期BCC系統(tǒng)治療。統(tǒng)計顯示，單用其一的病損完全清除率為31%和3%，兩者常見不良反應包括肌肉痙攣、脫發(fā)和味覺障礙等。故療效欠佳和不良反應多見限制其臨床應用，有必要尋找聯(lián)合方案。

4 結語

PDT治療BCC是具前景的方法，更適用于有美容要求或其他療法禁忌證者。其抗腫瘤機制包括直接細胞毒作用、損傷血管間接抗腫瘤和免疫應答機制，但目前未完全清楚，且可能存在耐藥機制。PDT短期療效肯定且安全，但目前研究多欠缺長期評估。除腫瘤自身因素外，即使單一療法也會因治療時選擇PS、光源和方案等差異而出現(xiàn)不同療效，治療者需充分考量各因素，選擇最優(yōu)個體化方案，合理的聯(lián)合療法或能取得更大療效。