IL-12家族細胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制中的研究進展1

孫藝萱，李曉嵐

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特征是產(chǎn)生多種自身抗體，補體激活和免疫復合物沉積，從而導致組織和器官損傷。SLE的病因和致病機制仍不清楚。流行病學數(shù)據(jù)表明，SLE可能是遺傳和環(huán)境因素與顯著的自身免疫成分共同作用的結(jié)果?；罨淖陨矸磻訲h細胞已被證明與SLE的發(fā)病有關(guān)，并協(xié)助B細胞分化并產(chǎn)生致病性自身抗體[1]。

白介素12（IL-12）家族的異二聚體細胞因子，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35，對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有許多生物學效應。IL-12是由p35和p40亞基組成的異二聚體細胞因子，對Th1分化至關(guān)重要[2]。IL-23由一個與IL-12相同的p40亞基和一個p19亞基組成。IL-12和IL-23是調(diào)節(jié)Th1和Th17發(fā)育的促炎細胞因子[3]。IL-27是由EB病毒誘導基因3（EBI-3）和p28亞基組成[4]。IL-27最初被認為是一種促細胞因子，但最近的研究證明它是一種免疫調(diào)節(jié)細胞因子[5]。IL-35也是該家族成員，由EBI-3和p35亞基組成[6]，是一種有效的抑制性細胞因子，由胸腺來源的天然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg細胞）產(chǎn)生[7]。但是，IL-12、IL-23、IL-27和IL-35在SLE中的確切作用及其與疾病進展的相關(guān)性仍在研究中。

1 IL-12和IL-23/Th17軸與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-12是70kDa的異源二聚體細胞因子，由共價連接的p40和p35亞基組成，已被證明是與Th1相關(guān)的促炎細胞因子。IL-12可由各種細胞，但主要是由抗原提呈細胞（APC），如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）產(chǎn)生。在先天免疫和適應性免疫中誘導IFN-γ的產(chǎn)生[2]。此外，IL-12還可以誘導IL-18的產(chǎn)生，并與IL-18協(xié)同激活自然殺傷（NK）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）[8]。IL-23由巨噬細胞、DC、角質(zhì)形成細胞和其他抗原呈遞細胞以及T和NK淋巴細胞產(chǎn)生，是一種新型的異二聚體細胞因子。由獨有的p19亞基和與IL-12共有的較為常見的p40亞基組成。IL-23與IL-12可共享相似的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子，因此兩種細胞因子在促進細胞免疫方面常常表現(xiàn)出一些重疊的功能。但是與IL-12相比，IL-23不會促進產(chǎn)生IFN-γ的Th1細胞的發(fā)育，而其對于以產(chǎn)生IL-17和IL-22為特征的致病性CD4+T細胞群體的擴展至關(guān)重要。

IL-12是誘導有效的T輔助1（Th1）反應和Th分化的關(guān)鍵細胞因子，而IL-23在慢性炎癥和Th17細胞活化中起關(guān)鍵作用，后者導致IL-17分泌。與對照組相比，SLE患者血清中的IL-12及p40亞基水平更高，與SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）呈正相關(guān)，與C3血清水平呈負相關(guān)。T濾泡輔助細（Tfh）在SLE的發(fā)展和進程中至關(guān)重要，最近的一項研究表明IL-12介導的STAT1和STAT4的共激活改變了組蛋白修飾，導致Tfh-Th1樣細胞樣的分化。這可能是導致Tfh-Th1樣細胞擴增的潛在機制之一，并且有可能被特定為新的治療靶向。

Th17細胞在IL-23/Th17軸中起著至關(guān)重要的作用，最近已證明它與哮喘、銀屑病、炎癥性腸病以及一些自身免疫性疾病包括MS、RA和SLE有關(guān)。與健康對照組相比，SLE患者的Th17細胞和IL-23血清水平升高。Chen等發(fā)現(xiàn)與對照相比，LN患者的循環(huán)Th17細胞頻率以及IL-17和IL-23血清水平更高。在同一研究中，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的Th17頻率與SLE活動相關(guān)，特別是與SLEDAI、腎臟SLEDAI和組織學活動指數(shù)相關(guān)。

Th17細胞的強促炎活性可能加重SLE的多項病理學指標，例如誘導血管炎癥B細胞活化和自身抗體產(chǎn)生。羥氯喹顯示出抑制Th17細胞的分化，這可能解釋了該藥物在SLE治療中的作用，而Th17可能通過分泌促炎性細胞因子參與SLE對糖皮質(zhì)激素治療的耐藥性。

2 IL-27與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-27是EBI-3和p28亞基組成的異二聚體細胞因子，主要由活化的單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）產(chǎn)生，但也已發(fā)現(xiàn)可由其他類型的細胞表達，包括CNS細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。IL-27通過抑制Th17細胞在人T細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-27和IL-27R結(jié)合具有免疫抑制功能，可以抑制促炎因子的產(chǎn)生。

IL-27的獨特之處在于，盡管它抑制免疫反應，但同時具有促炎作用，可誘導Th1分化。雖然IL-12是Th1分化和產(chǎn)生IFN-γ最有效的誘導劑，但最近已證明IL-27是將幼稚細胞帶入Th1亞型的另一個關(guān)鍵細胞因子。IL-27刺激STAT1或STAT3的激活，然后誘導和激活T-bet（Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子）。T-bet和隨后的IL-12RB2使幼稚的CD4+T細 胞 對IL-12刺 激產(chǎn)生反應，產(chǎn)生IFN-γ。

在SLE中，IL-27可以在誘導Th1分化的同時抑制免疫反應。在缺乏IL-27介導的免疫抑制的情況下，在IL-27R缺陷型小鼠中觀察到了受影響器官，伴隨嚴重炎癥，各種促炎因子明顯增多。IL-27R缺陷型小鼠的實驗性炎癥反應也得到增強。研究表明，IL-27通 過 促 進 分 泌IL-10的Tr1細 胞 分 化，抑 制Th17細胞，從而在人T細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，IL-27提供了雙重調(diào)控機制來控制自身免疫和組織炎癥。

已有報道稱，SLE患者中IL-10的產(chǎn)生增加，及其補充會進一步加重SLE患者的T細胞功能障礙（氧化應激），發(fā)生細胞凋亡和壞死?？紤]到Th17和IL-10在SLE發(fā)病中的重要作用，IL-27在SLE中也可能起關(guān)鍵作用。

3 IL-35與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

IL-35也是IL-12家族的成員，是由p35和EBI3亞基組成的異二聚體。IL-35主要由調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和CD8+樹突狀細胞分泌。此外，IL-35也可以由調(diào)節(jié)性B細胞（Bregs）分泌。

在特定的細胞因子環(huán)境中，活化的T細胞分化為不同類型的效應T細胞，例如Th1、Th2、Th17、Tregs等。這些功能性T細胞分泌特定的細胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-17A、IL-10、IL-35和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1。研究表明，IL-35對于調(diào)節(jié)結(jié)締組織?。–TD）發(fā)生和發(fā)展過程中的Th17和Treg/Breg反應至關(guān)重要。

在功能上，IL-35促進Tregs的增殖，誘導分泌IL-35的B細胞分化，并可通過抑制效應T細胞（例如IL-17A+T輔助性17（Th17）細胞的激活和分化，從而抑制自身免疫反應。因此，在炎癥過程中，IL-35是維持Treg和Th17反應平衡的重要調(diào)節(jié)劑。

許多研究表明，Treg和Th17反應的失衡對于SLE的發(fā)病機理至關(guān)重要。Th17細胞可通過在SLE的發(fā)病過程中增加IL-17A的分泌來誘導血管炎癥。其增加與Treg數(shù)量和功能的減少，共同加重了SLE的進展。

IL-35可以抑制Th17細胞的分化和SLE的發(fā)病。在SLE患者中，特別是在患有腎炎的患者中，血清IL-35和CD4+EBI3+T細胞的水平與疾病活動呈負相關(guān)。研究顯示，IL-35的水平降低可能在增加Th17反應的同時降低Treg反應，導致Th17和Treg反應失衡，從而導致SLE的發(fā)病。在臨床中，甲基強的松龍可降低SLE患者的血清IL-35，表明IL-35是SLE的一種抗炎因子和腎炎的潛在生物標志物。

此外，重組IL-35的治療減輕了小鼠的SLE，表明血清IL-35水平的升高可恢復Th17和Treg反應的平衡，從而重新建立SLE小鼠的自我耐受性。因此，IL-35可抑制SLE中的炎癥反應，是診斷SLE相關(guān)性腎炎的潛在生物標志物。

4 結(jié)語

烏司奴單抗是針對IL-12和IL-23共有的p40亞基的單克隆抗體。它已被批準用于治療成人銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病以及成人和青少年的斑塊狀銀屑病?；贗L-12和IL-23在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究，以及烏司奴單抗在其他適應證中建立的安全性，其已被用于治療紅斑狼瘡的2期臨床實驗，并取得一定療效。相信隨著研究的不斷深入，IL-27和IL-35也將為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療提供新的靶點。