基于腸道菌群探討“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病相關(guān)性

馬雪莉，馬鴻斌，魏錦慧

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

IgA腎病是以大量免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)進(jìn)而導(dǎo)致腎小球電荷屏障功能損害為特征的腎小球疾病，臨床多表現(xiàn)為無(wú)癥狀性血尿或不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能異常等。由于IgA腎病與免疫、遺傳、感染、環(huán)境等多種因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且具體的細(xì)胞分子生物學(xué)免疫機(jī)制尚不明確，故目前臨床治療以控制血壓、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能及抑制免疫炎癥反應(yīng)等為主，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易產(chǎn)生不良反應(yīng)及激素抵抗。中醫(yī)以“整體調(diào)節(jié)、多點(diǎn)效應(yīng)”等在IgA腎病的防治中逐漸凸顯優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道黏膜免疫功能異?？赡軐?duì)IgA腎病存在中間介導(dǎo)效應(yīng)[1]。腸道微生態(tài)與腸黏膜免疫密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)腸黏膜免疫功能紊亂，引起IgA1分子糖基化異常并沉積于腎小球系膜區(qū)激活系膜細(xì)胞，最終致腎損傷[2]；而IgA也可通過(guò)改變多糖利用位點(diǎn)（PUL）表達(dá)調(diào)節(jié)腸道微生物群組成及其相關(guān)代謝產(chǎn)物[3]。因此，腸道菌群與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展可能互為因果且相互影響。根據(jù)臨床表現(xiàn)，IgA腎病可歸屬中醫(yī)學(xué)“尿血”“慢腎風(fēng)”“腎勞”等范疇。鑒于肺與大腸相表里及肺腎金水相生，結(jié)合近年來(lái)相關(guān)研究，筆者基于腸道菌群對(duì)“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病的相關(guān)性進(jìn)行分析，為臨床相關(guān)治療提供新思路。

1 腸道菌群與IgA腎病

人體腸道細(xì)菌大致可分為益生菌、致病菌和條件致病菌。IgA腎病患者體內(nèi)益生菌明顯減少，條件致病菌相對(duì)增多[4]。益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等；條件致病菌如大腸桿菌、短狀桿菌，在機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡時(shí)大量釋放。大腸菌群的恒定對(duì)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。腸道菌群全基因組關(guān)聯(lián)測(cè)序研究鑒定顯示，生理狀態(tài)下，IgA腎病的易感基因編碼具有維持腸上皮功能完整性、促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)成熟、參與腸黏膜病原體反應(yīng)的作用[1]。表明腸道菌群對(duì)IgA腎病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，也提示腸道菌群或成為IgA腎病的誘發(fā)因素。腸道菌群失調(diào)可增強(qiáng)上皮細(xì)胞分泌B細(xì)胞活化因子和誘導(dǎo)增殖的配體，進(jìn)而加速I(mǎi)gA在腎小球系膜區(qū)的沉積，加快IgA腎病進(jìn)展。IgA腎病也可影響腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者存在腸道菌群紊亂[5]。將IgA腎病組與健康對(duì)照組的腸道微生物群組成進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者糞便中益生菌雙歧桿菌比健康對(duì)照組少[4]，即腸道微生物和IgA腎病互相影響。另外，腸道菌群能通過(guò)影響腸源性尿毒癥毒素合成、免疫炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素產(chǎn)生，影響慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生。

1.1 腸源性尿毒癥毒素

腸源性尿毒癥毒素是一種具有毒性作用的物質(zhì)，大多屬于蛋白結(jié)合型毒素，其合成在腎臟病患者體內(nèi)明顯增多。研究表明，尿毒癥毒素合成與腎臟病的進(jìn)展及各類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6]。當(dāng)腸道黏膜屏障功能損壞，腸道菌群數(shù)量、比例發(fā)生變化，尿毒癥毒素的合成增加，將相應(yīng)地影響腎臟疾病發(fā)展和預(yù)后[7]。因此，在IgA腎病早期，減少尿毒癥毒素合成對(duì)提高患者生存率至關(guān)重要[8]。研究顯示，作為標(biāo)志性的腸源性尿毒癥毒素，硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、硫酸對(duì)甲酚、氧化三甲胺通過(guò)介導(dǎo)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生各種炎癥因子，促進(jìn)腎臟纖維化，加速腎臟病進(jìn)展，導(dǎo)致腎功能下降[9-11]。

1.2 免疫炎癥反應(yīng)

胃腸道是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸道菌群可促進(jìn)腸黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。IgA腎病與胃腸道黏膜屏障功能損傷、抗原進(jìn)入血液誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)密切相關(guān)。其中，炎癥可使腸道黏膜通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致有害菌分泌的有毒物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，并誘導(dǎo)漿細(xì)胞分泌IgA1的糖基轉(zhuǎn)移酶類(lèi)活性改變，造成IgA1分子糖基化異常，而異常糖基化的IgA1更易沉積在腎小球系膜區(qū)，進(jìn)而加重腎小球?qū)gA免疫復(fù)合物的炎癥反應(yīng)，這是IgA腎病的重要機(jī)制之一[12]。

1.3 內(nèi)毒素

脂多糖又稱(chēng)內(nèi)毒素，是腸道菌群失調(diào)和產(chǎn)尿素菌過(guò)度生長(zhǎng)的產(chǎn)物，可激活機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)、凝血系統(tǒng)，且是致其損傷的關(guān)鍵[13]，常引起內(nèi)毒素血癥、多器官功能衰竭等多種嚴(yán)重并發(fā)癥[14]。內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)后可誘導(dǎo)IgA腎病，并刺激扁桃體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生糖基化異常的IgA1，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)、微生態(tài)系統(tǒng)炎癥及腸壁黏膜屏障受損，而腸道屏障的改變又促進(jìn)脂多糖的吸收和循環(huán)[15]。研究表明，將脂多糖注入有嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致大量蛋白尿[16]。

2 “肺-腎-大腸”軸與IgA腎病關(guān)聯(lián)機(jī)制

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)研究

雖然IgA腎病的分子生物學(xué)機(jī)制與諸多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)相關(guān)，但近年來(lái)“肺-腎-大腸”軸與IgA腎病相關(guān)性逐漸被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所接受。Meijers等[17]于2011年首次提出“腸-腎”軸學(xué)說(shuō)，初步揭示了腸道菌群的改變與腎臟病關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，認(rèn)為腎臟病基礎(chǔ)病理改變是排泄力下降導(dǎo)致的內(nèi)毒素潴留，腸道作為“毒素-微生物”代謝的中間樞紐易受影響，如各種毒素可使腸道菌群紊亂，腸黏膜通透性增加，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物從腸腔轉(zhuǎn)移入血，造成腸源性毒素在腎臟堆積，從而形成惡性循環(huán)，影響腎臟代謝功能，并對(duì)腎臟病的發(fā)展及并發(fā)癥產(chǎn)生影響。此外，腎臟病另一條“肺-腸”軸臟腑轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也被逐漸揭示，肺臟病理生理變化與腸道微生物菌群代謝關(guān)系密切[18]。其核心病理機(jī)制為黏膜免疫學(xué)說(shuō)和肺腸菌群免疫應(yīng)答學(xué)說(shuō)[19-21]。腸道與肺之間免疫信號(hào)的轉(zhuǎn)運(yùn)體為其淋巴液，當(dāng)外來(lái)抗原被淋巴集結(jié)捕獲后，抗原致敏的B細(xì)胞和T細(xì)胞可通過(guò)共同的黏膜免疫系統(tǒng)分布到各效應(yīng)位點(diǎn)，最后釋放特定的IgA進(jìn)行黏膜免疫，具有代表性的是有益細(xì)菌代謝物中的短鏈脂肪酸，對(duì)腎臟功能可起到保護(hù)作用。關(guān)于病理方面的相互影響機(jī)制，鄭秀麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)，肺病可使腸道益生菌數(shù)量減少、條件致病菌數(shù)量增加，腸道菌群的變化亦可引起肺部菌群的變化，兩者變化具有相關(guān)性和同步性，但肺病對(duì)腸道菌群的影響更大。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從生理功能相互協(xié)調(diào)和病理表現(xiàn)互相影響上對(duì)肺與大腸的表里關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究。生理上，胚胎早期肺由前腸發(fā)育而來(lái)，與腸在上皮形態(tài)上相一致，且呼吸道和消化道上皮組織由原腸內(nèi)胚層分化而成[23]。病理上，腸道是人體最大的細(xì)菌、內(nèi)毒素產(chǎn)生地和儲(chǔ)存地，大腸積滯不通等病態(tài)可致腸道菌群紊亂，條件致病菌增多，大量腸源性尿毒素移位入血，并通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)損傷肺臟[24]。

研究表明，肺腎兩臟的生理功能有著共同的物質(zhì)基礎(chǔ)。在機(jī)體水液代謝過(guò)程中，肺腎相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一可能是肺、腎組織某些水通道蛋白的反向表達(dá)。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)推測(cè)，腎陽(yáng)虛患者水通道蛋白3、水通道蛋白4和血清Toll樣受體4、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6及血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ1型受體分別是肺“通調(diào)水道”“肺主衛(wèi)外”和“肺朝百脈”功能的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[25]。肺“通調(diào)水道”的內(nèi)涵可能是肺組織通過(guò)調(diào)節(jié)醛固酮、心房利尿素的釋放而調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞Na+通道和Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)，從而影響對(duì)水鹽的重吸收[26]。王淑玲等[27]研究表明，肺組織炎癥改變時(shí)伴有腎臟、生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的損害，提示肺腎兩臟在病理上相互影響，并為中醫(yī)“金水相生”理論提供了依據(jù)?？梢?jiàn)，肺腎之間存在生理及病理上的相互聯(lián)系。

2.2 中醫(yī)相關(guān)論述

《內(nèi)經(jīng)》對(duì)肺、腸道、腎之間的關(guān)系闡述較多，如《靈樞·經(jīng)脈》“肺手太陰之脈……下絡(luò)大腸”“大腸手陽(yáng)明之脈……下入缺盆，絡(luò)肺”及《靈樞·本輸》“肺合大腸，大腸者，傳道之府”，表明肺與大腸絡(luò)脈相通，互為表里。肺為陰臟主里，大腸為陽(yáng)腑主表，兩者既是陰陽(yáng)表里關(guān)系，又體現(xiàn)臟腑相合。肺居上焦，上通喉嚨，開(kāi)竅于鼻，為臟腑華蓋，主宣發(fā)肅降，以降為順；大腸居下焦，主司傳導(dǎo)，推陳出新，以通為用?！端仂`微蘊(yùn)》有“肺與大腸表里同氣，肺氣化津，滋灌大腸，則腸滑而便易”，即大腸的傳導(dǎo)功能依賴(lài)于肺的清肅下降、布散津液。若肺失肅降，則大腸傳導(dǎo)失職；大腸氣機(jī)調(diào)暢，傳導(dǎo)功能正常，亦利于肺之肅降?！饵S帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》曰：“大腸為肺之腑而主大便……大腸之病亦能上逆而反遺于肺。”可見(jiàn)，肺與大腸相輔相成，升降相因，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

《靈樞·經(jīng)脈》云：“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本；其支者，從肺出絡(luò)心，注胸中?！笨梢?jiàn)肺腎之間通過(guò)經(jīng)絡(luò)相連。故肺系疾病可循經(jīng)脈傳給腎臟，反之腎系疾病亦可累及肺。生理上，肺主通調(diào)水道、為水之上源，腎主水、為水之下源，兩者共司水液代謝。肺氣通過(guò)宣降，通調(diào)水道，輸布水精，使各得其所，而腎則對(duì)全身水液代謝起到整體調(diào)控作用；若肺腎氣虛，水液代謝失司，水濕滯于體內(nèi)則引發(fā)水腫。就病理而言，上呼吸道感染是IgA腎病的誘發(fā)因素[28]。咽為肺之門(mén)戶(hù)，通過(guò)經(jīng)絡(luò)與腎連屬，若肺衛(wèi)不固，邪毒循少陰經(jīng)下犯，侵及腎之血絡(luò)、膜原，可致腎疾發(fā)作。又《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》“衛(wèi)出于下焦”，可知衛(wèi)氣與腎關(guān)系密切，而肺主衛(wèi)外，故肺腎在衛(wèi)外固護(hù)方面共同發(fā)揮作用，使機(jī)體不易為外邪所侵。

2.2.1 肺氣虛弱是IgA腎病的發(fā)病基礎(chǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，機(jī)體免疫功能紊亂引起的炎癥反應(yīng)是IgA腎病的主要發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)對(duì)機(jī)體免疫功能紊亂的闡述正如《素問(wèn)·刺法論篇》所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”、《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》“邪之所湊，其氣必虛”，即正氣在抵御外邪侵襲中發(fā)揮重要作用。肺主一身之氣，具有衛(wèi)外之功，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，若肺氣虛弱，衛(wèi)外不固，則邪毒易內(nèi)襲犯肺及腎。又《素問(wèn)·病能論篇》“肺者臟之蓋也”，是對(duì)肺臟在諸臟中位居最高及其保護(hù)諸臟、抵御外邪、統(tǒng)領(lǐng)一身之氣功能的高度概括?！冻煞角杏谩贰胺沃鳉?，肺氣旺則四臟氣旺”強(qiáng)調(diào)肺氣充足則精氣得以布化，四臟得以安定。代表方如玉屏風(fēng)散：方中黃芪味甘性微溫，補(bǔ)肺氣，實(shí)腠理，御外邪，為君藥；白術(shù)味甘微苦，益氣健脾，為臣藥，脾健衛(wèi)充，則邪無(wú)所侵，與黃芪合用不僅可加強(qiáng)抵御外邪之功，也可調(diào)暢機(jī)體氣機(jī)，使水液正常布散；防風(fēng)味辛甘性微溫，辛散祛風(fēng)解表，并助黃芪補(bǔ)氣而不滯氣，助白術(shù)散水濕、運(yùn)脾土?，F(xiàn)代研究表明，黃芪可改善腎臟微循環(huán)，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，延緩腎纖維化，恢復(fù)腎小管重吸收與分泌功能，保護(hù)腎功能[29]；白術(shù)具有調(diào)節(jié)腸道菌群及提高機(jī)體免疫功能[30]；防風(fēng)具有抗血小板聚集、抗凝及改善血液黏稠度等作用，并能提高機(jī)體抵抗力[31]。研究顯示，玉屏風(fēng)散能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，恢復(fù)免疫因子殺傷力，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制炎癥，穩(wěn)定微生態(tài)環(huán)境及抗纖維化反應(yīng)[32]。

2.2.2 腸壅腑實(shí)是IgA腎病的中間環(huán)節(jié)

五臟但藏精氣，故滿(mǎn)而不實(shí)也；六腑瀉而不藏，但受水谷，故實(shí)而不能滿(mǎn)。藏瀉的不同決定了臟腑在生理上相互配合，病理上相互關(guān)聯(lián)。六腑傳化水谷受五臟之氣調(diào)控，而五臟功能的發(fā)揮亦賴(lài)于六腑的配合。IgA腎病的病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以肺脾腎氣虛為主，標(biāo)實(shí)則為濕熱濁毒壅阻腸腑。病至后期臟腑功能受損，加重濁毒在腸腑蓄積。故治療IgA腎病應(yīng)以補(bǔ)肺氣、清濕熱、通腸腑為法以調(diào)整臟腑氣機(jī)，代表方如大黃附子湯。方中大黃味苦性寒為君藥，攻積滯、清濕熱、祛瘀毒、通暢腑氣；佐以辛、甘、大熱之附子及味辛、性溫之細(xì)辛?xí)尺_(dá)腎絡(luò)、溫里散寒，并制約大黃苦寒之性?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃酸和大黃酚對(duì)IgA腎病具有一定治療作用，其機(jī)制主要為保護(hù)腸道黏膜免受損傷、阻止腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化、調(diào)節(jié)免疫、抗炎和保護(hù)腎臟細(xì)胞減少凋亡等[33]；附子能明顯降低血肌酐水平、降低乳酸含量及促進(jìn)血尿素氮排泄，保護(hù)腎功能[34]；細(xì)辛所含黃酮類(lèi)成分具有抗氧化作用，可增加腎血流量，改善腎臟微循環(huán)及高凝狀態(tài)以保護(hù)腎臟[35]。涂玥等[36]研究顯示，大黃附子湯通過(guò)調(diào)節(jié)腎組織c-Jun氨基末端激酶/B細(xì)胞淋巴瘤基因2信號(hào)通路，減少腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1蛋白表達(dá)及腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，最終延緩腎臟病進(jìn)展。

3 結(jié)語(yǔ)

IgA腎病的病機(jī)復(fù)雜，病情纏綿，臨床治療效果亦不盡如人意。上述根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IgA腎病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以腸道菌群為切入點(diǎn)，闡述中醫(yī)“肺-腎-大腸”軸理論與IgA腎病的內(nèi)在聯(lián)系，指明了肺氣虛弱是IgA腎病的發(fā)病基礎(chǔ)，腸壅腑實(shí)是IgA腎病的中間環(huán)節(jié)，對(duì)深度了解IgA腎病的發(fā)生發(fā)展及優(yōu)化臨床治療措施具有重要價(jià)值，同時(shí)能豐富“肺-腎-大腸”軸理論的科學(xué)內(nèi)涵，進(jìn)而為臨床從肺腸論治IgA腎病提供一定的理論基礎(chǔ)。