蘇 斐,王 紅,祖林祿,王 江,劉 晨
1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 機(jī)械與電子工程學(xué)院,山東 泰安271018
2.天津大學(xué) 電氣自動(dòng)化與信息工程學(xué)院,天津300072
帕金森疾?。≒arkinson’s Disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1],主要發(fā)病人群的平均年齡60 歲左右,目前我國(guó)65 歲以上PD 患病率約為1.7%[2]。開環(huán)形式的高頻(>100 Hz)深部腦刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)是目前治療PD最有前景的手術(shù)療法,但是仍存在由刺激過度引起的認(rèn)知和語(yǔ)言障礙、情緒障礙、吞咽困難等副作用[3-4]。臨床DBS刺激參數(shù)主要根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)選取,需要單位時(shí)間內(nèi)恒定的刺激能量,不能根據(jù)任何神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)反饋調(diào)整參數(shù),存在能耗高的缺點(diǎn),且會(huì)增加患者更換脈沖發(fā)生器的頻率,對(duì)患者身心造成不良影響[5]。
Rossi 等人認(rèn)為閉環(huán)DBS 方案通過估計(jì)臨床狀態(tài),只在必要時(shí)施加刺激,可降低刺激能耗,減少對(duì)患者的影響[6]。Rosin 等人通過MPTP 靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)比了開/關(guān)閉環(huán)DBS 與開環(huán)130 Hz 高頻刺激的效果,結(jié)果表明兩種刺激均能有效緩解運(yùn)動(dòng)癥狀,而閉環(huán)DBS 能耗較低[7]。當(dāng)前自適應(yīng)閉環(huán)DBS的研究主要基于PD生理模型,成功應(yīng)用于臨床仍然存在兩大挑戰(zhàn):選取反饋信號(hào)及設(shè)計(jì)合適的控制算法。
在反饋信號(hào)選取方面,現(xiàn)有研究通常選取可測(cè)的生理信號(hào),如神經(jīng)元放電波形、局部場(chǎng)電位(Local Field Potentials,LFP)、腦皮層信號(hào)、腦電信號(hào)等作為反饋。Mohammed等人將LFP信號(hào)作為反饋信號(hào),利用模糊控制算法構(gòu)建自適應(yīng)閉環(huán)DBS控制系統(tǒng),估計(jì)PD患者癥狀的嚴(yán)重程度,相應(yīng)地調(diào)整治療[8]。但LFP 信號(hào)直接用于臨床時(shí)并沒有病人在健康狀態(tài)時(shí)的生理數(shù)據(jù)作為參考,并且患者狀態(tài)和LFP信號(hào)之間的相關(guān)性需要采集大量的LFP信號(hào),很難建立患者狀態(tài)和刺激參數(shù)之間的直接關(guān)系[9]。通過提取LFP的特征作為參考信號(hào),如Velisar 等人以β頻段(13~35 Hz)功率作為參考,采用雙閾值算法對(duì)以震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀的PD 患者底丘腦核(Subthalamic Nucleus,STN)施加閉環(huán)DBS,結(jié)果證明閉環(huán)抑制PD癥狀比開環(huán)DBS更高效[10]。
研究表明基底核(Basal Ganglia,BG)核團(tuán)β頻段過度同步振蕩與PD 狀態(tài)密切相關(guān),β功率的大小可用于區(qū)分正常與PD狀態(tài)[6]。本文選取內(nèi)側(cè)蒼白球(Globus Pallidus internal,GPi)核團(tuán)β頻段振蕩功率作為PD 狀態(tài)的生物標(biāo)志物,即閉環(huán)DBS的反饋信號(hào)。PD狀態(tài)下,多巴胺藥物或高頻DBS 可顯著降低β頻段的振蕩功率,同時(shí)減緩運(yùn)動(dòng)癥狀[9]。在自主運(yùn)動(dòng)的準(zhǔn)備期和執(zhí)行期β功率下降,自主運(yùn)動(dòng)后β功率迅速上升,由于PD病人運(yùn)動(dòng)情況不定且不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)β頻段功率與靜息狀態(tài)存在較大差異[11],采用固定的β功率值作為參考信號(hào)并不合適。因此,本文在驗(yàn)證參考β功率值變化時(shí)所選閉環(huán)算法具有魯棒性后,成功實(shí)現(xiàn)根據(jù)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的β功率值的跟蹤。
本課題組在前期研究中采用比例-積分(Proportional-Integral,PI)控制算法對(duì)皮層-基底核-丘腦(Cortex-Basal Ganglia-Thalamus,CTx-BG-Th)生理模型的β頻段振蕩功率進(jìn)行控制[12]。研究發(fā)現(xiàn):(1)當(dāng)采用開環(huán)130 Hz DBS對(duì)應(yīng)的β功率作為參考信號(hào)時(shí),PI控制得到的平均刺激頻率為139.85 Hz,沒有降低刺激能耗;(2)當(dāng)采用動(dòng)態(tài)變化的β功率作為參考信號(hào)時(shí),雖然能夠?qū)崿F(xiàn)跟蹤,但響應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。PI 控制器能應(yīng)對(duì)開環(huán)DBS 不能根據(jù)狀態(tài)變化調(diào)節(jié)刺激的問題,但是不能有效降低刺激能耗。
模糊控制器具有強(qiáng)大的魯棒決策能力[13],在處理非線性和不確定性問題方面優(yōu)于比例-積分-微分控制器、超前滯后和狀態(tài)反饋控制[14]。隨著PD狀態(tài)下CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的改變,通過更新模糊規(guī)則可提供一種適應(yīng)性強(qiáng)的閉環(huán)控制方案。本文主要貢獻(xiàn)如下:
(1)在跟蹤開環(huán)130 Hz DBS 對(duì)應(yīng)的β功率時(shí),平均刺激頻率降為108.77 Hz,能夠解決開環(huán)刺激能耗高的問題,且響應(yīng)時(shí)間比PI降低;
(2)為了測(cè)試閉環(huán)模糊控制器的魯棒性,在不改變控制器參數(shù)的情況下使參考β功率從90變化到180,均能實(shí)現(xiàn)跟蹤且跟蹤效果與閉環(huán)PI相比相對(duì)誤差更小,響應(yīng)時(shí)間更短;
(3)在跟蹤隨運(yùn)動(dòng)狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的β功率時(shí),相對(duì)誤差降低到9.8%。
PD的發(fā)病主要與CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的電生理活動(dòng)相關(guān),其中BG 包括紋狀體(Striatum,Str)、底丘腦核(STN)、黑質(zhì)網(wǎng)狀部(Substantia Nigra pars reticulata,SNr)、黑質(zhì)致密部(Substantia Nigra pars compacta,SNc)、外側(cè)蒼白球(Globus Pallidus externa,GPe)和內(nèi)側(cè)蒼白球(GPi)[15-16]。與PD疾病相關(guān)的大腦區(qū)域及各神經(jīng)元的位置如圖1(a)所示。本文采用CTx-BG-Th生理模型評(píng)估閉環(huán)控制的效果,其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路如圖1(b)所示,存在直接通路、間接通路和超直接通路三條傳遞信息的通路[17]。由于SNc多巴胺能神經(jīng)元的減少,突觸連接異常,出現(xiàn)病態(tài)節(jié)律,BG不能正常傳遞來(lái)自皮層的運(yùn)動(dòng)信號(hào),出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)障礙。從電生理學(xué)的角度分析,PD狀態(tài)與正常狀態(tài)相比,CTx-BG-Th網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)過度β頻段同步振蕩活動(dòng)[18]。
圖1 PD相關(guān)大腦區(qū)域及CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路Fig.1 PD related brain regions and CTx-BG-Th neural network
Str多巴胺能神經(jīng)元的減少是PD發(fā)病的主要原因,可變化模型中的三個(gè)參數(shù)進(jìn)行模擬[19]:(1)Str 神經(jīng)元中M類型鉀離子電流減少,即M類型鉀離子電流對(duì)應(yīng)的最大電導(dǎo)減小;(2)Str 與皮層的耦合程度降低,即皮層到Str的突觸電導(dǎo)減?。唬?)GPe耦合強(qiáng)度增加,即GPe核團(tuán)內(nèi)部突觸電導(dǎo)增大。正常與PD狀態(tài)三個(gè)參數(shù)取值如表1所示。正常和PD 狀態(tài)下STN、GPe 和GPi 核團(tuán)振蕩功率譜如圖2 所示。藍(lán)線代表正常狀態(tài),紅線代表PD 狀態(tài),PD狀態(tài)β頻段功率明顯高于正常狀態(tài)。
圖2 STN、GPe和GPi核團(tuán)正常和PD狀態(tài)下振蕩活動(dòng)的比較Fig.2 Comparison of oscillatory activity of STN,GPe and GPi nuclei in normal and PD states
表1 正常與PD狀態(tài)模型參數(shù)取值Table 1 Parameter values of normal and PD states
基于模糊控制的閉環(huán)DBS系統(tǒng)示意圖如圖3所示,選取GPi 核團(tuán)β功率y作為反饋信號(hào),期望β功率ysp與真實(shí)β功率的差值誤差信號(hào)e及誤差變化率ec作為模糊控制器的輸入。模糊控制器根據(jù)輸入信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化實(shí)時(shí)求解刺激頻率參數(shù)u,由此頻率構(gòu)造的刺激電流信號(hào)Idbs作用于生理模型CTx-BG-Th,CTx-BG-Th受到電流刺激后得到真實(shí)的β功率,重復(fù)此過程完成閉環(huán)控制。
圖3 基于模糊控制的閉環(huán)DBS示意圖Fig.3 Schematic diagram of closed-loop DBS based on fuzzy control
模糊控制器已成功應(yīng)用于閉環(huán)胰島素注射,其推理類似于人類的推理和決策,能夠接近甚至超過臨床專家水平[20]。研究表明,對(duì)DBS頻率參數(shù)的選取直接影響對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的調(diào)節(jié)程度[21-23]。因此,本研究選取模糊控制算法根據(jù)β頻段振蕩功率的變化實(shí)時(shí)求解施加于STN 核團(tuán)的刺激頻率參數(shù),以抑制PD 相關(guān)的振蕩活動(dòng)。模糊控制器具有強(qiáng)大的魯棒決策能力,隨著PD 狀態(tài)下CTx-BG-Th 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的改變,模糊規(guī)則得到更新,從而提供了一種適應(yīng)性強(qiáng)的閉環(huán)控制方案。
模糊控制器的設(shè)計(jì)主要涉及以下幾個(gè)方面:(1)選擇合適的輸入和輸出數(shù)據(jù);(2)設(shè)計(jì)模糊控制器的四部分(模糊化、模糊控制規(guī)則、模糊決策和去模糊化);(3)模糊控制器參數(shù)的選取。模糊控制器的設(shè)計(jì)先要將輸入的清晰量誤差e和誤差變化率ec變成模糊量,經(jīng)過近似推理再把模糊量清晰化,得到清晰量刺激頻率u。文中模糊集合定義為{NB,NM,NS,Z,PS,PM,PB},其分別表示{負(fù)大,負(fù)中,負(fù)小,零,正小,正中,正大}。輸入變量誤差E和誤差變化率EC初始論域?yàn)椋?/p>
輸入變量變化的論域表示為:
其中,f1和f2被稱為論域X1和X2的伸縮因子?!澳:焙汀叭ツ:闭{(diào)整伸縮因子f1和f2,使輸入變量在論域的范圍內(nèi),伸縮因子的確定取決于誤差和誤差變化率的變化。根據(jù)臨床DBS 的范圍,控制器計(jì)算得到的刺激頻率U幅值限定在5~200 Hz之間。
模糊子集由隸屬度函數(shù)描述,隸屬度函數(shù)曲線形狀越尖銳的,分辨率高,靈敏度也高;曲線形狀越平緩的,控制效果比較緩慢,穩(wěn)定性好[24]。輸入輸出變量中“NB”和“PB”分別選取“Z”型和“S”型隸屬度函數(shù),其余均選取三角形隸屬度函數(shù)。輸入輸出變量的隸屬度曲線如圖4 所示。模糊規(guī)則表如表2 所示,表頭列代表E的模糊子集;表頭行代表EC的模糊子集;表芯為輸出U的模糊子集。模糊集合中每個(gè)值代表的范圍分別是:NB,-3~-1;NM,-3~0;NS,-3~1;Z,-2~2;PS,-1~3;PM,0~3;PB,1~3。在模糊集合范圍外,隸屬度為0。
圖4 模糊控制器輸入輸出變量的隸屬度函數(shù)曲線Fig.4 Membership function curve of input and output variables of fuzzy controller
表2 模糊控制規(guī)則表Table 2 Fuzzy control rules table
控制器選取標(biāo)準(zhǔn)的Mamdani型模糊控制器[25-26]。模型激活過程采用取小法;綜合過程采用取大法;去模糊化采用最大隸屬度平均值法(mom)。通過改變刺激頻率實(shí)現(xiàn)對(duì)CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型狀態(tài)的實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)。
表2包含49條規(guī)則,模糊規(guī)則用語(yǔ)言可描述為:
(1)β頻段振蕩功率
使用Matlab R2015b 進(jìn)行仿真,采用Andrews 等人開發(fā)的Chronux信號(hào)分析工具包(chronux.org)計(jì)算β頻段功率譜。
(2)平均刺激頻率
其中,fav為平均刺激頻率,t為總刺激時(shí)間,N為總脈沖個(gè)數(shù)。
(3)相對(duì)誤差
其中,y為真實(shí)的β功率,ysp為期望的β功率,eav為相對(duì)誤差。
(4)響應(yīng)時(shí)間
從施加刺激的2 s開始到第一次到達(dá)目標(biāo)β功率所需的時(shí)間。
在CTx-BG-Th 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中,DBS 頻率參數(shù)與GPi 核團(tuán)的β功率關(guān)系如圖5 所示。在PD 狀態(tài)和健康狀態(tài)的β功率分別為221.4 和162.0,PD 狀態(tài)時(shí)β功率較高。臨床及研究中常用的DBS頻率參數(shù)為130 Hz[27],因此首先選取130 Hz對(duì)應(yīng)的β功率100作為參考信號(hào)。
圖5 GPi核團(tuán)在不同頻率下的β 功率值Fig.5 β power of GPi nuclei at different frequencies
通過調(diào)整伸縮因子f1和f2,可改變控制器的跟蹤效果。當(dāng)f1<22,f2<2 000 時(shí)輸入變量超出論域的范圍,因此定義伸縮因子f1>22,f2>2 000,測(cè)試發(fā)現(xiàn)當(dāng)f1>34,f2>3 200 時(shí),模糊控制器魯棒性不好,不可跟蹤高幅值的β功率。仿真選取了f1從23 到33,f2從2 100 到3 100,跟蹤相對(duì)誤差如圖6 所示,仿真重復(fù)10次取平均值。發(fā)現(xiàn)當(dāng)f1=25,f2=2 500 時(shí),相對(duì)誤差最小,所以確定伸縮因子f1=25,f2=2 500。
圖6 伸縮因子f1 和f2 不同取值下的相對(duì)誤差Fig.6 Relative error under different values of stretching factors f1 and f2
利用Matlab軟件進(jìn)行仿真,首先測(cè)試了開環(huán)與閉環(huán)DBS 跟蹤固定β功率,并對(duì)控制效果評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析;其次對(duì)閉環(huán)控制器進(jìn)行魯棒性測(cè)試,即跟蹤不同幅值的β功率,并對(duì)比閉環(huán)模糊控制與PI 控制跟蹤相對(duì)誤差的大?。蛔詈鬁y(cè)試了閉環(huán)控制跟蹤動(dòng)態(tài)變化β功率效果,對(duì)比閉環(huán)兩種方案相對(duì)誤差及響應(yīng)時(shí)間,得出結(jié)論。
根據(jù)臨床應(yīng)用的安全性把不同控制器計(jì)算得到的刺激頻率U幅值限定在5~200 Hz之間。當(dāng)計(jì)算得到的頻率大于200 Hz 時(shí),取值設(shè)為200 Hz;當(dāng)計(jì)算得到的刺激頻率小于5 Hz時(shí),取值設(shè)為5 Hz;初始的刺激頻率設(shè)為5 Hz。仿真測(cè)試閉環(huán)模糊控制和PI控制系統(tǒng)實(shí)時(shí)跟蹤開環(huán)130 Hz DBS 對(duì)應(yīng)的β功率值100。文獻(xiàn)[12]中PI控制器的結(jié)構(gòu)為:
PI控制器的參數(shù)為kp=0.80,ki=0.05。
開環(huán)閉環(huán)跟蹤效果及DBS頻率變化如圖7所示,刺激在2 s 時(shí)施加,不同刺激方案計(jì)算得到的平均刺激頻率、相對(duì)誤差和響應(yīng)時(shí)間如表3所示。PI控制和模糊控制平均刺激頻率分別為139.85 Hz、108.77 Hz,因此模糊控制系統(tǒng)所需的能量比開環(huán)和閉環(huán)PI控制系統(tǒng)要少,可以應(yīng)對(duì)開環(huán)能耗較高的問題。相對(duì)誤差開環(huán)最小,閉環(huán)模糊控制比PI控制小;響應(yīng)時(shí)間模糊控制器0.38 s比PI控制器1.15 s短,開環(huán)響應(yīng)時(shí)間最短僅0.18 s。盡管開環(huán)DBS在跟蹤固定β功率時(shí),通過事先反復(fù)實(shí)驗(yàn)選取某一固定參數(shù)的波形,其跟蹤誤差和響應(yīng)時(shí)間優(yōu)于閉環(huán)DBS,但仍然存在能耗高且不能應(yīng)對(duì)動(dòng)態(tài)變化的β功率的缺點(diǎn)。
圖7 開環(huán)和閉環(huán)跟蹤β 功率100刺激頻率及跟蹤效果對(duì)比Fig.7 Comparison of stimulus frequency and tracking effect between open-loop and closed-loop tracking β power 100
表3 開環(huán)和閉環(huán)跟蹤固定的β 功率(100)效果對(duì)比Table 3 Comparison of open-loop and closed-loop tracking fixed β power(100)effects
為了測(cè)試閉環(huán)模糊控制器和PI控制器的魯棒性,在不改變控制器參數(shù)的情況下使參考β功率從90變化到180,跟蹤β功率的相對(duì)誤差(仿真20次取平均值)柱狀圖如圖8 所示,黑色柱為模糊控制跟蹤的相對(duì)誤差,紅色柱為PI控制跟蹤的相對(duì)誤差。從圖中可以看出,當(dāng)目標(biāo)β功率取90 或取大于160 數(shù)值時(shí),相對(duì)誤差較大,但模糊控制器的相對(duì)誤差都比PI控制器小。因此,模糊控制的魯棒性優(yōu)于PI控制。
圖8 模糊控制和PI控制跟蹤相對(duì)誤差柱狀圖Fig.8 Histogram of relative error of fuzzy control and PI control
在自主運(yùn)動(dòng)過程中β功率會(huì)隨運(yùn)動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化,固定的β功率作為參考信號(hào)可能不適合閉環(huán)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì),因此本節(jié)主要研究閉環(huán)控制系統(tǒng)對(duì)動(dòng)態(tài)變化β功率的跟蹤效果。圖9(a)、(b)假設(shè)目標(biāo)β功率按照“靜息→運(yùn)動(dòng)→靜息→運(yùn)動(dòng)”規(guī)律變化且每10 s 變化一次,仿真進(jìn)行40 s。靜息狀態(tài)β功率的參考值高于運(yùn)動(dòng)狀態(tài),選取期望β功率按照120→100→130→110 變化。模糊控制響應(yīng)時(shí)間為0.34 s,比PI控制0.78 s短,相對(duì)誤差模糊控制為11.84%,比PI控制20.03%小。
由于病人實(shí)際運(yùn)動(dòng)狀況比較復(fù)雜,需要測(cè)試所選控制器對(duì)隨機(jī)變化的β功率的跟蹤效果。圖9(c)、(d)目標(biāo)β功率按照隨機(jī)選取的數(shù)值140→180→150→120動(dòng)態(tài)變化,模糊控制響應(yīng)時(shí)間為0.34 s,比PI 控制1.36 s短,相對(duì)誤差模糊控制為9.8%,比PI控制13.56%小。因此,跟蹤動(dòng)態(tài)變化的β功率時(shí),模糊控制比PI控制響應(yīng)時(shí)間短,相對(duì)誤差小。
圖9 模糊控制和PI控制跟蹤動(dòng)態(tài)變化β 功率Fig.9 Fuzzy control and PI control tracking dynamic change β power
本文針對(duì)PD狀態(tài)開環(huán)DBS存在的能耗高,容易對(duì)患者產(chǎn)生副作用的問題,提出了基于模糊控制的閉環(huán)DBS方案實(shí)現(xiàn)PD狀態(tài)的實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)。選取GPi核團(tuán)β功率作為反饋信號(hào);應(yīng)用魯棒性強(qiáng)的模糊控制算法,根據(jù)實(shí)際β功率與參考值之間的誤差和誤差變化率實(shí)時(shí)求解刺激頻率參數(shù);并利用CTx-BG-Th 生理模型驗(yàn)證控制效果。選取開環(huán)130 Hz DBS對(duì)應(yīng)的β功率100作為參考信號(hào)時(shí),所設(shè)計(jì)的閉環(huán)方案在實(shí)現(xiàn)成功跟蹤的同時(shí)將平均刺激頻率降為108.77 Hz,可解決開環(huán)刺激能耗高的問題。
由于自主運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備期和執(zhí)行期的β功率低于靜息狀態(tài),只選用固定β功率作為參考并不合適,本文首先測(cè)試了所提控制算法在不改變控制參數(shù)只變化參考值時(shí)的魯棒性,然后選取隨運(yùn)動(dòng)狀態(tài)變化的β功率作為參考值,并將模糊控制的效果與傳統(tǒng)PI控制進(jìn)行比較。仿真結(jié)果表明:所選模糊控制算法具有跟蹤精度高、魯棒性好、響應(yīng)時(shí)間短、平均刺激頻率低的優(yōu)點(diǎn)。
本文基于BG生理模型CTx-BG-Th神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),以GPi核團(tuán)β功率作為參考信號(hào),采用閉環(huán)模糊控制算法建模,仿真結(jié)果驗(yàn)證了模型的有效性。所選閉環(huán)DBS 控制方案在減少刺激能耗的同時(shí)減緩開環(huán)持續(xù)DBS對(duì)PD患者的副作用。未來(lái)臨床希望基于病人數(shù)據(jù)建模,根據(jù)PD患者不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)β功率的變化設(shè)置合適的刺激參數(shù),針對(duì)不同患者的特異性實(shí)現(xiàn)閉環(huán)調(diào)節(jié),為臨床閉環(huán)DBS治療提供方案參考。