健脾解毒方加減聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌化療患者的臨床療效

王劍新， 曹 亮， 韓 娟， 沈秋菊

(蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科，江蘇 蘇州 215101)

臨床證實(shí)，腸道菌群異常易引起腸上皮細(xì)胞增殖、死亡，進(jìn)而發(fā)生癌變，故腸道菌群紊亂是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病及進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[1]。目前，對(duì)結(jié)直腸癌的早期治療可選擇手術(shù)切除，而晚期主要采用化療，常見的為FOLFOX4方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶三種藥物，在一定程度上可延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期，但容易加重腸道菌群紊亂，發(fā)生不良反應(yīng)，增加耐藥性，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況[2]。

中醫(yī)認(rèn)為，腸道菌群紊亂與結(jié)直腸癌均受脾氣虧虛影響，癥見食納差、腹脹、便溏泥、神疲乏力等，故治療應(yīng)以健脾為主，清熱解毒為輔[3]。健脾解毒方具有健脾益氣、清熱解毒等功效，但在結(jié)直腸癌化療患者中的應(yīng)用報(bào)道較少，故本研究探討該方加減聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌化療患者臨床癥狀、腸道菌群與T淋巴細(xì)胞亞群變化的影響，以期為優(yōu)化相關(guān)治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2020年2月就診于蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科門診的69例結(jié)直腸癌化療患者，隨機(jī)分為對(duì)照組(36例)和觀察組(33例)。其中，對(duì)照組男性20例，女性16例；年齡46～75歲，平均年齡(57.3±4.2)歲；臨床分期Ⅲ期16例，Ⅳ期20例；結(jié)腸癌27例，直腸癌9例，而觀察組男性19例，女性14例；年齡45～76歲，平均年齡(56.8±4.5)歲；臨床分期Ⅲ期15例，Ⅳ期18例；結(jié)腸癌25例，直腸癌8例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)(直腸癌)符合《直腸癌臨床實(shí)踐指南(2009年第一版)》[4]；中醫(yī)(脾氣虧虛證)符合《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》[5]，主癥食納差、疲倦乏力、腹脹，大便溏泥，次癥少言、情志不舒、口淡、腹痛、惡心嘔吐，面萎黃、浮腫、舌質(zhì)淡，苔白、脈弱，符合主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床分期Ⅲ～Ⅳ期[4]；(3)卡諾夫斯基健康狀況量表[6](KPS)超過60分，預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月；(4)患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并胃腸穿孔、梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥；(3)合并心、肝、腎等重要臟器疾??；(4)健脾解毒方存在禁忌癥。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用FOLFOX4化療方案，第1天奧沙利鉑注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048，20 mL/40 mg)80 mg/m2，靜脈滴注2 h；亞葉酸鈣注射液[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，10 mL/0.1 g(以亞葉酸計(jì))]0.2 g/m2，靜脈滴注2 h；氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，10 mL/0.25 g)0.4 g/m2，靜脈滴注2 h，第2天仍給予亞葉酸鈣注射液、氟尿嘧啶注射液，用量用法上。每2周為1個(gè)周期，連續(xù)3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健脾解毒方加減，原方組方藥材黨參、薏苡仁各30 g，黃芪25 g，紅藤、野葡萄藤各18 g，白術(shù)、豬苓各15 g，八月札、仙鶴草、石見穿各12 g，陳皮、木香各9 g，噯氣者，加法半夏9 g；泛酸者，加煅瓦楞子30 g、海螵蛸15 g；嘔吐者，加赭石30 g、旋覆花15 g；積食者，加山楂、神曲各12 g；胸脅脹痛者，加南柴胡、香附各9 g；失眠者，加酸棗仁、夜交藤各15 g，由醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮，真空包裝，每袋200 mL，每天2次，每次200 mL，連續(xù)3個(gè)月。

1.6 療效評(píng)價(jià) 參考實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]進(jìn)行，(1)完全緩解，腫瘤病灶完全消失；(2)部分緩解，靶病灶最長(zhǎng)徑減少30%；(3)進(jìn)展，靶病灶最長(zhǎng)徑增加20%，新病灶出現(xiàn)或非靶病灶明確進(jìn)展?？傆行?[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)]×100%

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分、KPS評(píng)分 中醫(yī)證候評(píng)分參照《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》[5]，由3名主管護(hù)士進(jìn)行評(píng)估，主癥食納差、疲倦乏力、腹脹，大便溏泥，輕、中、重度分別計(jì)2、4、6分；次癥少言、情志不舒、口淡、腹痛、惡心嘔吐，面萎黃、浮腫、舌質(zhì)淡，苔白、脈弱，輕、中、重度分別計(jì)1、2、3分，得分越低，中醫(yī)證候越輕。再采用卡式(KPS)評(píng)分[7]，共11個(gè)條目，總分100分，得分越高，健康狀況越好。

1.7.2 腸道菌群分布 治療前后取患者新鮮糞便各0.1 g，置于EP管中，無菌生理鹽水0.9 mL稀釋10倍，分別取10 μL接種于大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌培養(yǎng)基上，其中大腸桿菌、腸球菌培養(yǎng)基置于35 ℃孵育箱中24 h，乳酸桿菌、雙歧桿菌培養(yǎng)基置于35 ℃抽氣機(jī)中換氣培養(yǎng)48 h。均由A00012全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)(廈門柏嘉生物科技有限公司)進(jìn)行鑒定，結(jié)果以lgCFU/g表示。檢測(cè)，治療前及治療3個(gè)月后取患者新鮮糞便各100 mg，采用SpectraMax iD5全自動(dòng)酶標(biāo)儀[美谷分子儀器(上海)有限公司]在450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定OD值，計(jì)算分泌型免疫球蛋白A(sIg A)水平。操作均嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書進(jìn)行。

1.7.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 根據(jù)《直腸癌臨床實(shí)踐指南(2009年第一版)》[4]表現(xiàn)與分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估不良反應(yīng)，計(jì)算其發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2組中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.05)，KPS評(píng)分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較

2.2 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

2.3 腸道菌群分布 治療后，2組大腸桿菌、腸球菌數(shù)量降低(P<0.05)，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量及sIgA水平升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組腸道菌群比較

表4 2組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組白細(xì)胞減少、中粒細(xì)胞減少率低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組血小板減少、血紅蛋白減少率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，當(dāng)腸道菌群處于失衡狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)食納差、腹脹、便溏泥等脾虛證候，推測(cè)脾氣虧虛癥可能與腸道菌群紊亂有關(guān)，參與了結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展重要過程[8-9]，加之化療期間結(jié)直腸癌患者用藥本身存在一定不良反應(yīng)，故治療應(yīng)遵循健脾益氣、清熱解毒原則[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，KPS、總有效率更高，提示健脾解毒方加減聯(lián)合FOLFOX4方案對(duì)結(jié)直腸癌化療患者療效較好，可明顯改善臨床癥狀，提高健康狀態(tài)。健脾解毒方中黃芪、黨參補(bǔ)脾益氣，白術(shù)、陳皮健脾益氣，豬苓利水滲濕，木香行氣散結(jié)，八月札健脾和胃，仙鶴草止痢，薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉[12-14]，另外由于患者體內(nèi)熱毒聚集，加上化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，故加用野葡萄藤、紅藤、石見穿以發(fā)揮清熱、解毒功效，諸藥合用，共奏健脾益氣、清熱解毒的作用[15-17]。

綜上所述，健脾解毒方加減聯(lián)合FOLFOX4方案可有效改善結(jié)直腸癌化療患者臨床癥狀，維持腸道菌群穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，而且安全性高。但研究樣本量偏少，而且僅為單中心，故后續(xù)會(huì)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心考察。