2型糖尿病患者肝臟硬度與功能的相關(guān)性研究

王詩(shī)佳 徐茂晟 占小梅 崔曉穎 陳 秀 鄒春鵬

在我國(guó)，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。T2DM是一種可造成全身性損害的代謝性疾病，肝臟作為靶器官之一，不可避免會(huì)受到影響[1]。但在平時(shí)工作中，臨床醫(yī)生更多關(guān)注的是T2DM患者反映肝臟功能異常的血清學(xué)生化指標(biāo)，很少關(guān)注肝組織硬度變化。聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)技術(shù)是一種用于評(píng)價(jià)組織硬度的超聲影像技術(shù)，在評(píng)估肝臟組織硬度變化中應(yīng)用廣泛，但目前關(guān)于T2DM患者肝臟組織硬度和肝臟功能及血流動(dòng)力學(xué)的報(bào)道較少，為此進(jìn)行了此項(xiàng)研究。

資料與方法

1.研究對(duì)象：選取2020年4月～2020年12月在筆者醫(yī)院住院的T2DM患者74例，按肝臟功能情況分為兩組：①肝臟功能正常組(A組)46例，其中，男性28例，女性18例，患者平均年齡61.33±12.00歲；②肝臟功能異常組(B組)28例，其中，男性18例，女性10例，平均年齡59.39±13.76歲。肝臟功能異常標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際指標(biāo)(滿(mǎn)足以下任意1項(xiàng))：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>40U/L；谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>56U/L；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>48U/L[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者均符合1999年WHO的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。同時(shí)符合以下條件：非其他類(lèi)型糖尿病；確診糖尿病前無(wú)其他肝臟基礎(chǔ)疾病，如肝炎、脂肪肝、肝硬化等；無(wú)嚴(yán)重的心肺疾患，肝腎功能不全，且近3個(gè)月未服用過(guò)影響肝腎功能、血脂的藥物；無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)以及甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱(chēng)甲減)等甲狀腺功能疾??；無(wú)貧血等血液系統(tǒng)疾??；無(wú)嗜酒史或飲酒量>140克/周(女性>70克/周)；無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥、感染者；無(wú)高血壓；無(wú)惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及精神病者。選取同時(shí)期在筆者醫(yī)院門(mén)診就診的健康志愿者50例作為健康對(duì)照組(C組)，其中男性28例，女性22例，平均年齡59.14±12.28歲。既往無(wú)糖尿及高血壓病史，無(wú)酗酒史，無(wú)肝炎肝病及其他影響肝臟功能的病史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.一般資料收集及生化指標(biāo)檢測(cè)：記錄研究對(duì)象的性別、年齡、身高、體重、計(jì)算體重指數(shù)[body mass index，BMI，BMI=體重/身高2(kg/m2)]、收縮壓、舒張壓、病程等一般資料。所有研究對(duì)象抽取靜脈血測(cè)定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FC-P)、餐后2h C肽(2hC-P)；AST、ALT、GGT、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)；血小板(PLT)。計(jì)算轉(zhuǎn)氨酶/血小板指數(shù)(APRI)，由公式APRI=[AST/ULN(即AST正常值上限)×100]/PLT(×109/L)獲得[4]。

3.超聲檢查：(1)儀器：使用Siemens ACUSON OXANA2彩色多普勒超聲診斷儀，4C1凸陣探頭，頻率3.0～4.5MHz，配備ARFI成像技術(shù)用于檢測(cè)剪切波速度(shear wave velocity，SWV)。(2)方法：①受檢對(duì)象采取仰臥位，根據(jù)肝臟二維超聲掃查結(jié)果區(qū)分受檢者有無(wú)脂肪肝，并進(jìn)行脂肪肝的嚴(yán)重程度分級(jí)[5]；②肝臟硬度檢測(cè)：檢查時(shí)聲束與肝臟表面垂直，保持取樣框距離肝右葉包膜3.0～5.0cm，避開(kāi)肝臟內(nèi)粗大血管、膽管和肋骨的聲影，囑患者屏住呼吸時(shí)采集肝臟組織SWV，同一位置重復(fù)測(cè)量6次取平均值[6](圖1)；③肝臟固有動(dòng)脈和門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：在肝臟固有動(dòng)脈顯示清楚時(shí)，囑患者屏氣數(shù)秒，測(cè)量肝臟固有動(dòng)脈血流頻譜，包括收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期最低流速(end diastolic velocity，EDV)、肝臟固有動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)及阻力指數(shù)(resistance index，RI)，重復(fù)測(cè)量3次取平均值。于第一肝門(mén)處檢測(cè)記錄門(mén)靜脈峰值流速(peak portal vein velocity，PPVV)。

圖1 各組肝臟SWV測(cè)量聲像圖A.A組肝臟SWV測(cè)量聲像圖，SWV值為1.16m/s；B.B組肝臟SWV測(cè)量聲像圖，SWV值為1.53m/s；C.C組肝臟SWV測(cè)量聲像圖，SWV值為1.06m/s

結(jié) 果

1.一般資料及生化指標(biāo)比較：3組間糖尿病病程、FPG、HbA1c、FC-P、2hC-P、TG、TC、HDL、APRI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組間年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、LDL比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組ALT、AST、GGT、TBIL顯著高于A組、C組，A組與B組的DBIL均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組間IBIL兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組高于A組，A組高于C組(表1)。

2.肝臟SWV及相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異：肝臟SWV比較，B組高于A組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。3組間PPVV、PSV、EDV、S/D、RI、PI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05,表2)。

3.A組和B組合并脂肪肝患者占比情況分析：兩組是否合并脂肪肝及嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.46，P=0.14，表3)。

表3 兩組間合并脂肪肝患者占比情況分析[n(%)]

4.肝臟SWV值與其他指標(biāo)間的相關(guān)性分析：相關(guān)性分析顯示，肝臟SWV值與ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、APRI、FC-P、2hC-P均呈正相關(guān)(P<0.05)，其中與GGT、ALT、APRI、AST呈中度相關(guān)(rs分別為0.69、0.60、0.59、0.58)。其余指標(biāo)與肝臟SWV值無(wú)相關(guān)性(P>0.05，表4)。

表4 肝臟SWV值相關(guān)指標(biāo)間的Spearman分析

討 論

T2DM患者的慢性并發(fā)癥多發(fā)生于心臟、腎臟、眼及神經(jīng)等，但除此以外，近年來(lái)有研究顯示，糖尿病患者和高血糖者易發(fā)生慢性肝病，甚至肝癌[7]。2021年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)于T2DM或糖尿病前期患者，應(yīng)通過(guò)超聲波進(jìn)行肝臟硬度評(píng)估[8]。ARFI是超聲彈性成像的一種，主要通過(guò)測(cè)量感興趣區(qū)域內(nèi)由聲輻射力產(chǎn)生的剪切波速度，進(jìn)而定量評(píng)估肝臟硬度[6]。

本研究結(jié)果顯示，A組與B組患者的糖尿病病程均高于C組，3組間年齡、收縮壓、舒張壓、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合本研究分組標(biāo)準(zhǔn)。另外，A組與B組患者的FPG、HbA1c均高于C組，B組FC-P顯著高于A組和C組，3組間2hC-P比較，B組高于A組，A組高于C組，符合T2DM患者高血糖高胰島素的特點(diǎn)。組間血脂指標(biāo)比較，A組與B組患者TG、TC均高于C組，HDL值均低于C組，3組間LDL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示T2DM患者組存在血脂異常，考慮T2DM患者常伴隨高脂狀態(tài)的影響[9]。APRI指數(shù)由AST及PLT計(jì)算獲得，是目前臨床上較為實(shí)用的通過(guò)生化指標(biāo)無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的模型之一。3組間APRI比較，B組顯著高于A組和C組，提示T2DM可引起患者肝臟硬度增加，當(dāng)發(fā)生肝臟功能不全時(shí)，硬度會(huì)進(jìn)一步增加。3組間肝臟功能生化指標(biāo)比較，ALT、AST、GGT、TBIL這幾項(xiàng)指標(biāo)，B組顯著高于A組和C組；A組與B組患者的DBIL均高于C組，3組間IBIL比較結(jié)果顯示B組高于A組，A組高于C組，說(shuō)明糖尿病可造成患者肝臟功能受損，引起肝酶升高。雖然TBIL、IBIL、DBIL在組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各組指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，臨床價(jià)值有限。

B組患者肝SWV顯著高于A組及C組，亦支持T2DM患者合并肝臟功能異常時(shí)，可導(dǎo)致患者肝臟硬度增加。其原理考慮糖尿病患者體內(nèi)高血糖環(huán)境下可激活α-SMA，從而影響以α-SMA為主要成分的細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，肝臟硬度也隨之增加[10]。反映肝門(mén)靜脈血流信息的PPVV與反映肝固有動(dòng)脈血流信息的PSV、EDV、S/D、RI、PI，在3組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在本組研究中，肝臟功能不全的T2DM患者肝門(mén)靜脈及肝固有動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯改變。這與以往研究不盡相同[11,12]。分析可能的原因?yàn)椋狙芯恐懈喂δ懿蝗腡2DM患者肝臟纖維化尚未達(dá)到對(duì)肝內(nèi)血管造成壓迫的程度，肝臟血流動(dòng)力學(xué)未受到顯著影響。分析A組和B組合并脂肪肝患者的占比情況，結(jié)果顯示兩組間在是否合并脂肪肝，以及脂肪肝的嚴(yán)重程度上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明本研究結(jié)果中T2DM患者肝臟硬度值增加可能主要與T2DM發(fā)生肝臟功能損害有關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[13]。

進(jìn)一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，肝臟SWV與ALT、AST、GGT、APRI、FC-P、2hC-P、TBIL、DBIL、IBIL均呈正相關(guān)，且與GGT、ALT、AST、APRI呈中度相關(guān)。ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL是臨床上常用的肝功能血清學(xué)指標(biāo)，其中GGT參與的氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)可導(dǎo)致胰島素抵抗，GGT、ALT升高則提示T2DM患者胰島素敏感度降低[14,15]。而ALT、AST與血糖水平之間存在顯著相關(guān)[16]。多項(xiàng)研究表明，高血糖及高胰島素狀態(tài)下可激活肝星狀細(xì)胞，引起肝纖維化的發(fā)生，使肝臟硬度增加，造成肝細(xì)胞的損傷[10,17]。由于膽紅素水平受T2DM持續(xù)時(shí)間及患者年齡的影響，本次研究對(duì)象的糖尿病病程及年齡跨度較大，因此TBIL、DBIL、IBIL與肝臟SWV的相關(guān)性低于GGT、ALT和AST[18]。APRI指數(shù)及肝臟SWV均是無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝臟硬度的指標(biāo)，Lomonac等[19]研究表明T2DM患者有發(fā)生肝纖維化的趨勢(shì)，因此在評(píng)價(jià)T2DM患者肝臟硬度上，兩者存在較強(qiáng)的相關(guān)性。由此可見(jiàn)，隨著T2DM患者肝臟硬度的增加，肝臟功能可能也會(huì)異常。反之，當(dāng)T2DM患者的肝功能指標(biāo)發(fā)生異常時(shí)，提示其肝臟硬度可能已經(jīng)發(fā)生改變，這需要引起患者及臨床醫(yī)生的重視。本研究中反映胰島細(xì)胞功能的FC-P、2hC-P與肝臟SWV相關(guān)性較弱，可能是受糖尿病類(lèi)型及病程、患者血管并發(fā)癥等影響的結(jié)果。

本研究不足之處在于，所有受檢者沒(méi)有進(jìn)行肝臟穿刺活檢獲取病理診斷，另外，本研究所收集的樣本量偏少，且為單中心樣本，有地域的局限性。因此后續(xù)還需要增加樣本量，并完善受檢者肝臟穿刺活檢的病理結(jié)果，進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，本研究顯示T2DM患者的肝臟硬度與肝臟功能有較高的相關(guān)性，肝臟功能損傷越嚴(yán)重，肝臟硬度越大。因此，在臨床上對(duì)T2DM患者進(jìn)行肝臟損害評(píng)價(jià)時(shí)，除了關(guān)注血液生化指標(biāo)，也要關(guān)注肝臟SWV值，ARFI成像可作為一項(xiàng)有益的補(bǔ)充。且ARFI成像具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。