BISAP評(píng)分聯(lián)合糖化血紅蛋白對(duì)急性胰腺炎病情的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

胡 敏 朱炳喜

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的急腹癥，全球AP的發(fā)生率逐年增加，每10萬人群中約有34人發(fā)病，1.16人死亡，具有進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)，因此盡早判斷AP病情嚴(yán)重程度是臨床診療活動(dòng)中不可或缺的一步[1]。有研究提出AP早期空腹血糖的高低對(duì)病情輕重及預(yù)后的判斷有重要的價(jià)值，早期控制空腹血糖水平可能有降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，有利于減輕胰腺的炎性反應(yīng)[2]。另有研究者提出糖尿病會(huì)增加AP局部并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，有高血糖危象發(fā)作史的糖尿病患者發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)較無高血糖危象發(fā)作史的患者高[3, 4]。故可認(rèn)為血糖水平與AP病情密切相關(guān)。

糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin Alc, HbA1c)是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制情況的基本指標(biāo)，不受飲食、運(yùn)動(dòng)的影響，本研究從HbA1c角度出發(fā)，探討HbA1c與AP重癥化的關(guān)系以及急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP)評(píng)分、HbA1c及二者聯(lián)合評(píng)分對(duì)AP病情的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.一般資料：回顧性分析2018年4月～2020年12月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的急性胰腺炎患者123例，其中男性82例，女性41例，均符合《急性胰腺炎分類——2012：亞特蘭大分類和定義修訂的國際共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。依據(jù)上述文獻(xiàn)，AP可分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)：無器官衰竭，無局部及全身并發(fā)癥；中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)：有一過性器官衰竭，48h內(nèi)恢復(fù)，和(或)局部并發(fā)癥；重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)：有持續(xù)性(>48h)器官衰竭。器官衰竭的評(píng)估依據(jù)改良Marshall評(píng)分[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診糖尿病者；②慢性胰腺炎者；③妊娠、腫瘤、外傷等特殊病因者；④有血紅蛋白異常性疾病者；⑤年齡<16歲或>90歲。將收錄的123例患者按上述分類標(biāo)準(zhǔn)分成MAP組(53例)、MSAP組(29例)和SAP組(41例)。病因分類：膽源性39例，酒精性12例，高脂血癥性58例，其他(除外以上3種病因者)14例。BISAP評(píng)分是針對(duì)AP的一個(gè)特異性評(píng)分系統(tǒng)，入院24h內(nèi)即可獲得，其中包括了血尿素氮(BUN)、精神狀態(tài)、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、年齡、胸腔積液5項(xiàng)指標(biāo)，是近年來常用的AP評(píng)分系統(tǒng)[6]。

2.研究方法：記錄并比較3組患者的臨床資料：性別、年齡、既往史、飲酒史、病因、入院生命體征、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、器官衰竭情況等，根據(jù)CT影像判斷有無胸腔積液，根據(jù)Glasgow昏迷指標(biāo)判斷精神狀態(tài)，計(jì)算BISAP評(píng)分。

結(jié) 果

1.一般資料的分析比較：?jiǎn)我蛩胤治霰砻?表1)，3組患者的年齡、性別、飲酒史、脂肪肝、超敏肌鈣蛋白T比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而3組間的C反應(yīng)蛋白(CRP)、HbA1c、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)病因不同，比較高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP的HbA1c水平8.83(7.08，10.20) vs 5.70(5.30,6.00)，高脂血癥性AP的HbA1c水平顯著高于另一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Mann-WhitneyU=304,P<0.05)。

表1 3組患者臨床資料的比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2.各項(xiàng)指標(biāo)的多因素分析：將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量放入有序Logistic回歸分析中，結(jié)果表明HbA1c(OR=1.335, 95%CI:1.019～1.749)、Scr(OR=1.026, 95%CI:1.008～1.045)、白蛋白(OR=0.772, 95%CI:0.707～0.843)是AP重癥化發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中HbA1c、Scr對(duì)急性胰腺炎重癥化產(chǎn)生顯著的正向影響(P<0.05)，而白蛋白產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響(P=0.000)，表現(xiàn)為HbA1c、Scr越高，白蛋白越低，AP越趨向重癥。

3.臨床并發(fā)癥的比較：3組患者發(fā)生呼吸衰竭、腎衰竭、循環(huán)衰竭、菌血癥的概率不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SAP組的發(fā)生率均高于其余兩組，器官衰竭中以呼吸衰竭最為多見(表2)。

表2 3組患者并發(fā)癥的比較 [n(%)]

4.HbA1c、BISAP評(píng)分及二者聯(lián)合評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的能力：計(jì)算3組患者BISAP評(píng)分(表3)，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BISAP評(píng)分越高，AP越嚴(yán)重。分別繪制HbA1c及BISAP評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)及最大約登指數(shù)，結(jié)果見表4及圖1，對(duì)比發(fā)現(xiàn)BISAP評(píng)分的AUC、敏感度、特異性均高于HbA1c，其預(yù)測(cè)SAP的能力較好。

表3 3組患者BISAP評(píng)分、二者聯(lián)合評(píng)分的比較[M(Q1,Q3)]

表4 HbA1c、BISAP評(píng)分及二者聯(lián)合評(píng)分對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 HbA1c、BISAP評(píng)分及二者聯(lián)合評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線

ROC曲線中，根據(jù)最大約登指數(shù)獲取HbA1c的最佳截?cái)嘀禐?.85%，將HbA1c≥7.85%記作1分，聯(lián)合BISAP評(píng)分進(jìn)行重新評(píng)分(以下稱二者聯(lián)合評(píng)分)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。繪制二者聯(lián)合評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的ROC曲線，其AUC為0.900(P=0.000, 95%CI：0.844～0.956)，最大約登指數(shù)下，敏感度和特異性分別為85.4%和78.0%(圖1、表4)。

5.HbA1c、BISAP評(píng)分及二者聯(lián)合評(píng)分對(duì)高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP的預(yù)測(cè)價(jià)值：HbA1c對(duì)不同病因AP的預(yù)測(cè)能力，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

表6 HbA1c、BISAP評(píng)分及二者聯(lián)合評(píng)分對(duì)不同病因AP的預(yù)測(cè)價(jià)值

討 論

隨著生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，急性胰腺炎發(fā)生率逐年上升。日本一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)大約有15%～26%的AP會(huì)進(jìn)展為SAP，而SAP中約有5%～42%的住院病死率，因此尋找AP危險(xiǎn)因素及早期預(yù)測(cè)AP病情至關(guān)重要[7]。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)，是AP重癥化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖化血紅蛋白是葡萄糖與血紅蛋白的氨基發(fā)生非酶催化反應(yīng)的產(chǎn)物，其量與血糖濃度呈正相關(guān)。正常人HbA1c占血紅蛋白總量的3%～6%(可因檢測(cè)儀器不同而正常值略有不同)，反映了近8～12周平均血糖水平，可用于評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制情況。本研究結(jié)果中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，3組間的HbA1c比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SAP組的HbA1c水平更高(表1)。

多因素分析結(jié)果顯示，HbA1c(OR=1.335,95%CI:1.019～1.749)是AP重癥化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線表明了HbA1c≥7.85%的患者較HbA1c<7.85%的患者病情進(jìn)展為SAP的概率大?？紤]可能的原因是HbA1c升高，提示患者可能存在長(zhǎng)期慢性高血糖、胰島素不足狀態(tài)，機(jī)體出現(xiàn)糖代謝紊亂。(1)糖代謝紊亂可影響脂代謝:①肝臟脂解增加，產(chǎn)生過量游離脂肪酸，促成、加重了胰腺及胰周組織的損傷[8];②血脂升高使血黏度增加，血液淤積于微循環(huán)，血栓形成，血流動(dòng)力學(xué)異常，使AP更易重癥化[9];③血脂異常還會(huì)增加膽石癥的發(fā)生率，這可能與肝臟加速合成膽固醇并向膽汁中分泌排泄，膽汁出現(xiàn)過飽和狀態(tài)從而形成結(jié)石有關(guān)，加大了膽管感染、肝損傷的機(jī)會(huì)[10]。(2)長(zhǎng)期慢性高血糖被認(rèn)為是一種前炎性狀態(tài)，可增加IL-6(白介素-6)、IL-18(白介素-18)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、COX-2(環(huán)氧化酶-2)等炎性介質(zhì)的循環(huán)水平，增加NF-κB(核因子κB)調(diào)控炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄，觸發(fā)和參與介導(dǎo)AP局部及全身炎性反應(yīng)過程[11,12]。Albai等[13]提出AP的出現(xiàn)與HbA1c升高之間密切相關(guān)，血糖控制不滿意可增加AP的風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出早期測(cè)定HbA1c可作為急性胰腺炎病情判斷的一項(xiàng)參考指標(biāo)，對(duì)血糖升高的AP患者病情早期評(píng)估有一定的臨床意義[14]。本研究結(jié)果認(rèn)為HbA1c與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)，與上述觀點(diǎn)一致。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，高脂血癥性AP的HbA1c水平高于非高脂血癥性AP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)，這可能與糖脂代謝紊亂相互影響有關(guān)。此前認(rèn)為HbA1c水平還會(huì)受到甘油三酯干擾而升高，但近年Rodriguez-Gutierrez等[15]開展的一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究指出，甘油三酯并不影響HbA1c的臨床意義，無需將其認(rèn)作為HbA1c升高的干擾因素。故本研究中盡管高脂血癥性AP的HbA1c水平更高，但仍考慮為體內(nèi)長(zhǎng)期血糖控制的真實(shí)情況。

AP評(píng)分系統(tǒng)常見有APACHEⅡ評(píng)分，Ranson評(píng)分，BISAP評(píng)分，MCTSI評(píng)分等。APACHEⅡ評(píng)分包含的項(xiàng)目最多，臨床集齊數(shù)據(jù)有一定難度，該評(píng)分多用于重癥監(jiān)護(hù)室；Ranson評(píng)分需要收集入院24h及48h的臨床指標(biāo)，操作復(fù)雜，且重癥胰腺炎往往進(jìn)展迅速，可能延誤病情判斷；MCTSI評(píng)分依靠CT影像，主要用于發(fā)現(xiàn)壞死性胰腺炎，對(duì)預(yù)測(cè)SAP的能力有限，且臨床醫(yī)生對(duì)影像的判讀存在差異[16]。而BISAP評(píng)分是近年來臨床常用的針對(duì)AP的特異性評(píng)分系統(tǒng)，包括血尿素氮(BUN>8.9mmol/L)、精神狀態(tài)(Glasgow昏迷指標(biāo)<15分)、全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、年齡>60歲及胸腔積液，各記1分，共5分。相對(duì)于其他常用的評(píng)分系統(tǒng)，具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)。Hagjer等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BISAP評(píng)分在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和病死率方面與Ranson評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分相似，在預(yù)測(cè)器官衰竭方面優(yōu)于Ranson評(píng)分。Arif等[18]研究結(jié)果顯示在特異性方面，BISAP評(píng)分與Ranson評(píng)分對(duì)SAP的預(yù)測(cè)基本一致。因此，本研究采用BISAP評(píng)分作為HbA1c預(yù)測(cè)SAP能力的參考指標(biāo)。結(jié)果顯示HbA1c、BISAP評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的AUC分別為0.641和0.878，敏感度分別為51.2%和78.0%，特異性分別為78.0%和82.9%，均提示了BISAP評(píng)分具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，而單獨(dú)采用HbA1c生物學(xué)標(biāo)志物判斷SAP的價(jià)值相對(duì)偏低，且容易發(fā)生漏診。

近年來，較多研究將AP評(píng)分系統(tǒng)與生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合，以便更精確地預(yù)測(cè)AP病情進(jìn)展，供臨床使用。本研究根據(jù)ROC曲線獲取最大約登指數(shù)下HbA1c的最佳截?cái)嘀?7.85%)，并根據(jù)HbA1c≥7.85%記為1分，重新評(píng)分，形成BISAP評(píng)分聯(lián)合HbA1c的二者聯(lián)合評(píng)分系統(tǒng)，比較后發(fā)現(xiàn)3組間的二者聯(lián)合評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SAP組的評(píng)分最高(表4)。二者聯(lián)合評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的曲線下面積為0.900，敏感度為85.4%，特異性為78.0%(表5)，提高了預(yù)測(cè)能力，減少漏診率，而在特異性方面相差不大，可見其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)的HbA1c及BISAP評(píng)分。此外，筆者還研究探討了HbA1c分別對(duì)高脂血癥性AP及非高脂血癥性AP重癥化的預(yù)測(cè)能力，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這或許與按病因分類后的AP樣本量不足有關(guān)(表6)。

綜上所述，本研究認(rèn)為，HbA1c與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，BISAP評(píng)分聯(lián)合HbA1c對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。同時(shí)，本研究提出HbA1c≥7.85%增加了MAP進(jìn)展為SAP的概率。建議在健康體檢人群中，若發(fā)現(xiàn)有糖化血紅蛋白升高者，應(yīng)當(dāng)盡早控制血糖，合理飲食，適當(dāng)鍛煉，減少長(zhǎng)期慢性高血糖對(duì)機(jī)體的損害，減少AP發(fā)生率。在新發(fā)急性胰腺炎患者中，若發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白顯著升高者，應(yīng)警惕AP病情進(jìn)展，盡快予以臨床措施，降低AP病死率。不足的是，本研究為小樣本單中心回顧性研究，具有一定局限性，糖化血紅蛋白對(duì)急性胰腺炎的臨床意義仍需開展多中心、大樣本量研究予以證實(shí)。