肝硬化食管胃底靜脈曲張出血篩查模型的構(gòu)建

薛英韜 朱炳喜

食管胃底靜脈曲張出血(esophageal-gastro varices bleeding，EGVB)是肝硬化患者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，病死率高達(dá)20%～35%[1]。首次EGVB一旦發(fā)生，其第1年再出血發(fā)生率高達(dá)50%～60%，病死率約33%，即使采取了合適的二級(jí)預(yù)防治療措施，再出血風(fēng)險(xiǎn)仍超過(guò)40%[2]。但如能對(duì)出血高危人群中采取合適的一級(jí)預(yù)防措施進(jìn)行干預(yù)，可以有效降低首次出血的發(fā)生率和出血后的病死率[3]。因此早期篩查出EGVB高?；颊卟⑦M(jìn)行提前干預(yù)具有重要的臨床意義。目前國(guó)內(nèi)外指南均建議肝硬化患者應(yīng)定期行胃鏡篩查以評(píng)估發(fā)生EGVB的風(fēng)險(xiǎn)，但胃鏡檢查昂貴的價(jià)格以及不良的體驗(yàn)使相當(dāng)一部分患者難以做到定期胃鏡檢查，同時(shí)其相對(duì)較多的禁忌證及本身具有誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)亦使得內(nèi)鏡檢查在部分人群中的運(yùn)用受到限制。尋找更加簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)安全的早期篩查方法有補(bǔ)充甚至替代胃鏡檢查的臨床應(yīng)用前景。本研究將分析脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS與肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的關(guān)系來(lái)為其對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的價(jià)值提供參考，并建立一個(gè)篩查模型旨在篩查EGVB高危人群，以達(dá)到對(duì)EGVB高風(fēng)險(xiǎn)患者的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的目的，從而降低肝硬化患者EGVB的發(fā)生率及病死率。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：隨機(jī)納入2019年1月～2020年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的169例肝硬化住院患者。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化病例均符合2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)的肝硬化診斷指南中肝硬化診斷依據(jù)[4]。(2)食管胃底靜脈曲張出血病例均符合肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)(2019版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除合并患有可影響脾臟大小、門(mén)靜脈內(nèi)徑、血項(xiàng)的其他疾病的患者，如感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟、腎臟疾病等。(2)排除已經(jīng)進(jìn)行過(guò)相關(guān)內(nèi)鏡、介入或者手術(shù)干預(yù)過(guò)的患者。(3)排除住院期間未行血常規(guī)、消化系彩超及胃鏡檢查以及病史資料不完整的患者。

4.研究方法：(1)收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化病例的臨床資料，包括：①基本資料：年齡、性別、肝硬化病因、病程；②影像學(xué)檢查資料：脾臟直徑(入院后首次超聲檢查測(cè)量的脾臟上極最高點(diǎn)至脾臟下極最低點(diǎn)的距離)、門(mén)靜脈內(nèi)徑(入院后首次超聲檢查測(cè)量的肝外下腔靜脈前方門(mén)靜脈主徑最寬處的內(nèi)徑)；③血清學(xué)檢查資料：入院后首次血常規(guī)中的血小板計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞百分比、分葉中性粒細(xì)胞百分比。(2)將發(fā)生過(guò)1次或多次食管胃底靜脈曲張出血的病例納為出血組，將從未發(fā)生過(guò)食管胃底靜脈曲張出血的病例納為對(duì)照組。(3)分別記錄超聲檢查中兩組的脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑，計(jì)算P2/MS值[血小板計(jì)數(shù)(×109/L)2/單核細(xì)胞百分比(%)×分葉中性粒細(xì)胞百分比(%)]。

結(jié) 果

1.兩組基本情況比較：2019年1月～2020年12月，共收集有效病例169例，其中出血組患者92例，男性62例(67.4%)，女性30例(32.6%)，患者平均年齡51.03±11.49歲；對(duì)照組患者77例，男性49例(63.6%)，女性患者28例(36.4%)，平均年齡52.66±14.80歲。本研究收集肝硬化病例的病因包括病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、自身免疫性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不约半[源性肝硬化，詳見(jiàn)表1。兩組的性別、病因比較使用卡方檢驗(yàn)，年齡比較使用t檢驗(yàn)，病程比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。兩組的性別、年齡、病因比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.兩組的脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較：脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑的檢驗(yàn)均采用t檢驗(yàn)，P2/MS的檢驗(yàn)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。出血組與對(duì)照組脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 出血組與對(duì)照組患者脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS比較

3.建立篩查模型：對(duì)脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS、肝硬化病程進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示脾臟直徑增大、門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬、P2/MS降低是肝硬化EGVB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。根據(jù)各變量的回歸系數(shù)得出肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的Logistic回歸方程：logit(P)=0.224X1+3.199X2-0.023X3-6.879，其中X1為脾臟直徑，X2為門(mén)靜脈內(nèi)徑，X3為P2/MS，詳見(jiàn)表3。

表3 出血組與對(duì)照組多因素Logistic回歸分析

4.脾臟直徑、門(mén)靜脈直徑、P2/MS和篩查模型之間的比較：繪制出脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS以及篩查模型的ROC曲線，出血組與對(duì)照組脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS以及篩查模型鑒別的最佳截?cái)嘀捣謩e為14.55、1.35、12.24和0.02，敏感度分別為78.3%、50.0%、70.7%和80.4%，特異性分別為67.5%、84.4%、71.4%和79.2%，曲線下面積分別為0.790(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.035，P=0.000，95%CI：0.722～0.858)、0.747(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.037，P=0.000，95%CI：0.675～0.820)、0.719(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.041，P=0.000，95%CI：0.639～0.798)、0.833(標(biāo)準(zhǔn)誤=0.032，P=0.000，95%CI：0.770～0.895)，詳見(jiàn)表4、圖1。

表4 脾臟直徑、門(mén)靜脈直徑、P2/MS和篩查模型的比較

圖1 脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS和篩查模型的ROC曲線

討 論

肝硬化是常見(jiàn)的由1種或多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，在我國(guó)主要由病毒性肝炎引起，其病理特征為肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖。當(dāng)進(jìn)展至失代償期時(shí)，常伴有肝功能重度損傷及門(mén)脈高壓，容易發(fā)生消化道出血、膽石癥、感染、肝性腦病、門(mén)靜脈血栓、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征等并發(fā)癥，其中食管胃底靜脈曲張出血在肝硬化并發(fā)癥中具有發(fā)生率高、起病急、病死率高的特點(diǎn)。有研究提出脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS(血常規(guī)中血小板2/單核細(xì)胞百分比×分葉中性粒細(xì)胞百分比)可以評(píng)估EGVB的風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證[6 ～ 8]。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析來(lái)研究脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS與EGVB發(fā)生的關(guān)系，并據(jù)此建立篩查模型用于篩查EGVB高?；颊?。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，出血組男性占比67.4%，對(duì)照組男性占比63.6%，兩組男性患者比例皆明顯高于女性患者。根據(jù)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)肝硬化的流行病學(xué)研究顯示，男性占比為58.19%～67.89%，顯著多于女性[9～11]。這些研究結(jié)果提示納入本研究的兩組的患者男性比例大于女性的原因是肝硬化具有男性多于女性的流行病學(xué)特征，性別可能是肝硬化的危險(xiǎn)因素。但本研究顯示出血組與對(duì)照組之間患者的性別、年齡的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，這與劉麗敏等[12]的研究結(jié)果一致，說(shuō)明性別、年齡不是肝硬化患者發(fā)生EGVB的危險(xiǎn)因素。

根據(jù)本研究的結(jié)果，出血組與對(duì)照組的脾臟直徑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，證實(shí)脾臟直徑可以用于評(píng)估EGVB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，EGVB高危人群的脾臟直徑篩查截點(diǎn)位于14.55cm，即脾臟直徑>14.55cm時(shí)出血的可能性大，<14.55cm時(shí)出血的可能性小，此時(shí)ROC曲線下面積為0.790，敏感度為78.3%，特異性為67.5%。脾臟直徑能預(yù)測(cè)EGVB發(fā)生的原因之一在于肝硬化患者的脾靜脈回流阻力增大以及門(mén)靜脈壓力逆?zhèn)髦疗⑴K，使得脾臟被動(dòng)腫大亢進(jìn)，血液中血小板破壞增多，隨著脾大不斷進(jìn)展，血小板持續(xù)減少，包括EGVB在內(nèi)的各種出血風(fēng)險(xiǎn)均增加。另一方面，脾大也會(huì)大量破壞白細(xì)胞，導(dǎo)致并發(fā)感染的可能性增加，易導(dǎo)致敗血癥發(fā)生，細(xì)菌在血液中產(chǎn)生的毒素可刺激肝細(xì)胞腫脹、肝竇微血栓形成而導(dǎo)致肝血管阻力增加，門(mén)靜脈壓力升高，是增加EGVB風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)原因。此外，馬沙沙等[13]研究表明，脾臟直徑與食管胃底靜脈曲張的發(fā)生有顯著相關(guān)性，肝硬化患者脾臟直徑越大，其食管胃底靜脈曲張的可能性越大。而彭湃瀾等[14]研究表明食管胃底靜脈曲張一旦發(fā)生，患者發(fā)生EGVB的可能性將明顯增加。據(jù)此，脾臟直徑一定程度上可以預(yù)測(cè)EGVB的發(fā)生，這與本研究的結(jié)果相符。

門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致EGVB的主要原因[15]。通過(guò)測(cè)定門(mén)靜脈壓力來(lái)預(yù)測(cè)EGVB的發(fā)生是一條顯而易見(jiàn)的思路，門(mén)靜脈壓力>10mmHg即可認(rèn)為存在門(mén)靜脈高壓[16]。Turco等[17]研究認(rèn)為，隨著門(mén)脈壓力的增高，肝硬化患者發(fā)生EGVB的危險(xiǎn)性也會(huì)增大，門(mén)脈壓力>16mmHg(1mmHg=0.133kPa)已經(jīng)可以認(rèn)為是EGVB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。盡管目前已有多種門(mén)靜脈壓力測(cè)量方法，其中測(cè)量肝靜脈壓力梯度是目前公認(rèn)的評(píng)估門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為有創(chuàng)檢查以及費(fèi)用等因素的影響下我國(guó)臨床上并未能推廣。吳國(guó)興等[18]研究發(fā)現(xiàn)，觀察門(mén)靜脈增寬的幅度可對(duì)患者門(mén)靜脈高壓做出準(zhǔn)確評(píng)估，因此可以通過(guò)測(cè)定門(mén)靜脈內(nèi)徑來(lái)間接判斷患者是否存在門(mén)靜脈高壓，進(jìn)而預(yù)測(cè)EGVB的發(fā)生。也有研究持有不同觀點(diǎn)，認(rèn)為門(mén)靜脈內(nèi)徑大小除受到門(mén)靜脈壓力大小影響以外，亦有患者年齡、性別、身高、地域因素等多方面的影響，將門(mén)靜脈內(nèi)徑作為診斷門(mén)靜脈高壓的依據(jù)之一，其精準(zhǔn)度有爭(zhēng)議[19]。本研究結(jié)果顯示，出血組與對(duì)照組的患者的門(mén)靜脈內(nèi)徑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，該結(jié)果支持了吳興國(guó)等[18]的觀點(diǎn)，證實(shí)門(mén)靜脈內(nèi)徑仍可以用于預(yù)測(cè)EGVB的發(fā)生。當(dāng)患者的門(mén)靜脈內(nèi)徑>1.35cm時(shí)，患者具有較大的出血可能，反之則出血可能性較小，以該點(diǎn)為最佳預(yù)測(cè)點(diǎn)時(shí)，ROC曲線下面積為0.747，敏感度為50.0%，特異性為84.4%。

P2/MS最早是由Lee等[20]提出可反映肝病患者肝纖維化及食管胃底靜脈曲張的程度。Topal等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，P2/MS與EGVB的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，這與本研究的結(jié)果相符合。本研究結(jié)果示出血組與對(duì)照組的P2/MS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，當(dāng)P2/MS>12.24的患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低，否則即認(rèn)為有較大出血風(fēng)險(xiǎn)，該截點(diǎn)的ROC曲線下面積為0.719，敏感度為68.8%，特異性為71.7%。P2/MS能夠反映EGVB發(fā)生可能的原因：①血小板能修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，同時(shí)也參與機(jī)體大部分止血和凝血過(guò)程，肝硬化患者血小板的減少將使EGVB的風(fēng)險(xiǎn)大大增加；②中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分，肝硬化患者由于免疫功能降低、腸黏膜屏障破壞、門(mén)腔側(cè)支循環(huán)形成，使腸道細(xì)菌、毒素等抗原物質(zhì)易通過(guò)門(mén)體側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，易導(dǎo)致敗血癥等各種感染并增加EGVB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也刺激了中性粒細(xì)胞和單核-吞噬細(xì)胞的增生[17]。而中性粒細(xì)胞激活增殖后的氧化殺菌作用及產(chǎn)生的炎性因子能損傷血管內(nèi)皮，改變血小板的止血活性，進(jìn)一步增加EGVB發(fā)生的概率。

盡管目前針對(duì)EGVB高危人群檢查的最有效手段仍是胃鏡，但我國(guó)作為人口大國(guó)人均醫(yī)療資源十分緊張，而我國(guó)肝硬化人群又非常龐大，對(duì)所有肝硬化患者普及定期的胃鏡檢查極為困難。首先利用簡(jiǎn)單方便的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)來(lái)初步篩查出肝硬化患者中的EGVB高危人群，不僅能科學(xué)方便地找出肝硬化患者中的部分重點(diǎn)人群優(yōu)先進(jìn)行定期胃鏡檢查，其本身也有取代胃鏡成為提前采取干預(yù)手段預(yù)防EGVB發(fā)生的參考依據(jù)的前景。

本研究通過(guò)t檢驗(yàn)、Logistic回歸分析以及ROC曲線等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS有一定的獨(dú)立預(yù)估肝硬化患者胃底食管靜脈曲張出血的價(jià)值，但準(zhǔn)確度仍顯不足，因此聯(lián)合脾臟直徑、門(mén)靜脈內(nèi)徑、P2/MS構(gòu)建新的出血評(píng)估模型用于更好地篩查EGVB高危人群。新建立的篩查模型的臨界值為0.02，最大曲線下面積為0.833，敏感度為80.4%，特異性為79.2%，相比較于各獨(dú)立指標(biāo)具有更大的曲線下面積和較高的敏感度及特異性。能夠達(dá)到初步篩查EGVB高危人群的目的。該模型的優(yōu)點(diǎn)是模型中的各指標(biāo)都易于收集、檢查費(fèi)用低且患者依從性較好，具有一定的臨床應(yīng)用意義。但也有樣本量不大、納入因素少等不足，因而仍需開(kāi)展更多具有前瞻性、大樣本量的研究予以證實(shí)。