酒石酸布托啡諾對(duì)老年患者丙泊酚靶控靜脈滴注時(shí)EC50的影響

韋凱斌 馬家慧 吳立新 林宏凱 王漢歡

我國(guó)老年患者進(jìn)行手術(shù)的數(shù)量逐年增加，老年患者多器官功能減退，使得他們對(duì)于麻醉藥敏感度和代謝情況均發(fā)生變化。老年患者的麻醉藥物首先要考慮起效迅速、蘇醒快且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，維持圍術(shù)期呼吸循環(huán)系統(tǒng)平穩(wěn)尤為重要。丙泊酚是臨床麻醉應(yīng)用中最廣泛的一種快速、短效靜脈麻醉藥。丙泊酚常用的靜脈滴注方式有人工靜脈滴注、恒速靜脈滴注以及靶控靜脈滴注(target controlled infusion, TCI)。TCI是以效應(yīng)室或血漿藥物濃度為依據(jù)，基于藥代動(dòng)力學(xué)模型自動(dòng)計(jì)算并控制靜脈滴注速率，以達(dá)到所需的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛深度的麻醉技術(shù)[1]。有研究表明右美托咪定作為一種胸椎旁阻滯麻醉的輔助用藥可以顯著降低丙泊酚應(yīng)用于乳腺癌根治術(shù)患者全身麻醉喉罩成功插入所需的EC50，但是使用右美托咪定比起未使用者平均動(dòng)脈壓和心率均顯著降低[2,3]。布托啡諾鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，與芬太尼麻醉效果相似，但在呼吸和不良反應(yīng)方面較芬太尼更安全。Chang等[4]曾研究探討丙泊酚和布托啡諾聯(lián)合應(yīng)用在腹腔鏡手術(shù)中的安全性和有效性，但無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，并且尚無(wú)研究探討酒石酸布托啡諾用作老年人全身麻醉輔助用藥時(shí)，對(duì)丙泊酚EC50以及患者血流動(dòng)力學(xué)的影響。本研究將探討酒石酸布托啡諾對(duì)丙泊酚TCI時(shí)意識(shí)消失的EC50，對(duì)全身麻醉起效前后血流動(dòng)力學(xué)的影響，為老年患者臨床麻醉誘導(dǎo)前靜脈滴注布托啡諾提供適宜劑量指導(dǎo)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本研究通過(guò)中山市人民醫(yī)院進(jìn)行人群招募，選擇擬擇期氣管插管全身麻醉下行手術(shù)的患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡60～75歲;②ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí);③Mallampati氣道分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí);④18≤BMI≤28kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：局部或全身麻醉藥(包括丙泊酚)過(guò)敏史、未規(guī)律控制的高血壓或糖尿病、心動(dòng)過(guò)緩、心房傳導(dǎo)阻滯、腦血管病、周圍神經(jīng)病變、心理疾病、肝腎功能異常、凝血障礙、長(zhǎng)期服用麻醉鎮(zhèn)靜劑或乙醇、胃食管反流病和頸部活動(dòng)度受限。本研究通過(guò)中山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有的研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.研究分組：術(shù)前探視患者，交代本研究的目的，征得患者知情同意并簽署書面的同意書。利用數(shù)字表法按1∶1∶1∶1隨機(jī)分為對(duì)照組和3個(gè)實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組(5B組、10B組和15B組)分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負(fù)荷劑量的布托啡諾(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020454)，對(duì)照組予等容量的0.9%氯化鈉溶液。

3.研究方法:麻醉過(guò)程采用雙盲方法。由數(shù)據(jù)記錄者根據(jù)患者體重及所在分組計(jì)算所需布托啡諾總量并用0.9%氯化鈉溶液稀釋至20ml，實(shí)驗(yàn)組(5B組、10B組和15B組)分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負(fù)荷劑量的布托啡諾(泵注時(shí)間5min)，對(duì)照組予等容量的0.9%氯化鈉溶液。布托啡諾用藥10min后連接靶控靜脈滴注泵，靶控靜脈滴注丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20160360)。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，丙泊酚各組的初始靶控靜脈滴注濃度均為4μg/ml。待注射泵顯示的效應(yīng)室濃度達(dá)到所設(shè)定值時(shí)，由數(shù)據(jù)記錄者應(yīng)用警覺(jué)性評(píng)分(observer′s assessment of alertness/sedation Scale OAA/S)判斷患者鎮(zhèn)靜意識(shí)狀態(tài)。采用Dixon上下序貫方法調(diào)整靶濃度，以0.5μg/ml間隔調(diào)整濃度，直至每組出現(xiàn)6個(gè)陰陽(yáng)拐點(diǎn)?；颊咭庾R(shí)消失的判斷標(biāo)準(zhǔn)為OAA/S評(píng)分為1分，若患者意識(shí)消失則判斷為陽(yáng)性，則下1例患者的設(shè)定效應(yīng)室濃度減低1個(gè)梯度，反之則提高1個(gè)梯度。

4.指標(biāo)收集：收集患者的年齡、體重、身高、肝功能和腎功能等信息。監(jiān)測(cè)記錄的指標(biāo)包括ECG、HR、NBP、SpO2和BIS。在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄收縮壓(SBP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和BIS：T1(基線，麻醉前)、T2(給予布托啡諾10min后)和T3(丙泊酚TCI達(dá)到設(shè)定的靶濃度時(shí))。識(shí)別嚴(yán)重并發(fā)癥并及時(shí)處理。HR<45次/分為心動(dòng)過(guò)緩，予阿托品0.3～0.5mg靜脈注射，直至HR>45次/分。當(dāng)患者低血壓時(shí)，即MAP<60mmHg或血壓降幅超過(guò)麻醉前20%，靜脈注射麻黃堿(10mg)至MAP>60mmHg。記錄研究過(guò)程中的所有聯(lián)合用藥，包括阿托品和麻黃堿。若研究過(guò)程中患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速(HR≥120次/分)或高血壓(SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg)，該患者退出研究，下1例患者重復(fù)此濃度。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用改良的Dixon上下序貫方法確定丙泊酚的EC50和EC95。運(yùn)用定量反應(yīng)模型(Probit分析)來(lái)確定50%和95%患者意識(shí)消失的有效濃度(分別為EC50和EC95)。采用方差分析分析4組之間年齡、身高、體重、收縮壓、心率、血氧飽和度、肝功能和腎功能等定量資料。用χ2檢驗(yàn)比較ASA分級(jí)和Mallampati氣道等級(jí)是否有差異。采用重復(fù)測(cè)量的方差分析分析血氧飽和度等指標(biāo)隨時(shí)間變化趨勢(shì)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本人口學(xué)特征:本研究共納入120例研究對(duì)象，每組30例，所有患者均順利完成研究，未有脫落病例?；颊咂骄挲g為70.3±12.4歲，平均體重為65.5±8.6kg，平均身高為161.8±6.9cm，平均AST為26.3±16.2U/L，平均ALT為25.5±11.8U/L，腎功能Ccr為58.5±12.6μmul/L，BUN為5.3±1.2mmol/L。4組患者在年齡、身高、體重、肝功能、腎功能等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，4組之間保持均衡(表1)。

2.不同濃度布托啡諾對(duì)丙泊酚EC50的影響:各組30例均有分布意義，納入結(jié)果計(jì)算，對(duì)照組能夠達(dá)到意識(shí)消失的丙泊酚效應(yīng)室濃度EC50為4.82μg/ml(95%CI: 3.22～6.42μg/ml)。布托啡諾3個(gè)處理組達(dá)到意識(shí)消失的丙泊酚濃度EC50最低的是15B組，顯著低于5B組和對(duì)照組，但是與10B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 在相應(yīng)作用濃度受試者對(duì)丙泊酚的反應(yīng)對(duì)照組等容量的0.9%氯化鈉溶液和丙泊酚；實(shí)驗(yàn)組分別靜脈泵注5、10和15μg/kg負(fù)荷劑量的布托啡諾和丙泊酚。4組達(dá)到意識(shí)消失的丙泊酚EC50分別為4.82μg/ml、3.62μg/ml、1.82μg/ml和1.62μg/ml

3.脈搏SpO2、SBP和HR分析：與基線T1時(shí)點(diǎn)比較，4組在T2時(shí)點(diǎn)SpO2均無(wú)顯著下降。15B組在T3時(shí)點(diǎn)的SpO2較T1時(shí)點(diǎn)顯著下降，其余3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組出現(xiàn)1例，15B組出現(xiàn)2例SpO2低于90%，予開(kāi)放氣道、調(diào)大氧流量后改善。15B組出現(xiàn)1例血壓降低至基礎(chǔ)血壓80%以下，予10mg麻黃素靜脈注射后改善，而10B組SpO2下降幅度小于15B組。與T1時(shí)點(diǎn)比較，4組的SBP和HR在T2時(shí)點(diǎn)無(wú)顯著下降，而在T3時(shí)點(diǎn)各組的SBP和HR均較T1時(shí)點(diǎn)有顯著下降(表2)。

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組SBP、HR和SpO2(%)比較

4.血管活性藥物及不良反應(yīng):4組需要血管活性藥物的患者數(shù)如表3所示。研究過(guò)程中所有病例均未出現(xiàn)嗆咳、惡心、嘔吐、反流誤吸等并發(fā)癥。研究中未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速或高血壓病例，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)血壓下降超過(guò)術(shù)前基礎(chǔ)值20%，經(jīng)血管活性藥物處理后迅速恢復(fù)正常，且術(shù)后未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

表3 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組需要血管活性藥物的患者數(shù)[n(%)]

討 論

老年患者麻醉過(guò)程中的高風(fēng)險(xiǎn)引起人們的普遍關(guān)注。老年患者對(duì)麻醉藥物敏感度及藥物代謝改變，增加了維持平穩(wěn)麻醉的難度。老年患者的麻醉藥物選擇首先要考慮起效迅速、蘇醒快且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，維持圍術(shù)期呼吸循環(huán)系統(tǒng)平穩(wěn)尤為重要。然而麻醉誘導(dǎo)氣管插管過(guò)程對(duì)老年患者的刺激產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)、加上本身伴有心血管等基礎(chǔ)疾病多，血流動(dòng)力學(xué)變化大等因素，使得提高老年麻醉患者安全性成為麻醉研究的重點(diǎn)問(wèn)題。

本研究旨在探討老年患者全身麻醉時(shí)布托啡諾聯(lián)合用藥對(duì)丙泊酚達(dá)到意識(shí)消失時(shí)EC50的影響。Dixon上下序貫法是一種簡(jiǎn)單而有效的研究EC50的方法，能夠通過(guò)較小的樣本量充分研究數(shù)據(jù)，這一方法在納入樣本后需要至少6個(gè)代表有效/無(wú)效的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該方法優(yōu)勢(shì)在于可以充分利用已有的數(shù)據(jù)，減少研究樣本量，結(jié)果準(zhǔn)確，操作可行[5]。

本研究的結(jié)果表明，與10μg/kg的布托啡諾配伍時(shí)，能顯著降低意識(shí)喪失所需的丙泊酚的EC50，與15μg/kg的布托啡諾降低丙泊酚EC50的效果接近，而又不會(huì)引起SpO2的明顯下降。既往臨床研究已經(jīng)表明布托啡諾與其他麻醉藥物合用時(shí)能夠減輕藥物不良反應(yīng)。例如，布托啡諾與嗎啡聯(lián)用，能降低嗎啡引起的瘙癢，減輕疼痛、術(shù)后惡心和疼痛，故布托啡諾在臨床上適合與其他麻醉藥物聯(lián)合使用[6]。丙泊酚臨床應(yīng)用越來(lái)越多，得益于其藥代動(dòng)力學(xué)上的優(yōu)勢(shì)，即快速起效和蘇醒的特性，但其與劑量相關(guān)的呼吸、循環(huán)抑制問(wèn)題增大了麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。雖然通過(guò)改變給藥方式如靶控靜脈滴注能有效降低發(fā)生率及程度，但仍未能達(dá)到理想狀態(tài)。而通過(guò)與布托啡諾的配伍合用，能顯著降低使患者意識(shí)消失的丙泊酚靶控靜脈滴注濃度，進(jìn)一步降低了呼吸、循環(huán)抑制的發(fā)生率及程度，提高臨床使用的安全性。

在本研究中以效應(yīng)室濃度為設(shè)定的研究靶目標(biāo)，本研究從一個(gè)初始的濃度進(jìn)行泵注，使得血藥濃度逐步增加，然后藥物可以向著效應(yīng)室進(jìn)行分布性的流動(dòng)，研究中可以使得各房濃度快速與血濃度達(dá)到一定的平衡，在假定的開(kāi)始濃度基礎(chǔ)上逐漸的進(jìn)行上調(diào)，使血漿濃度與效應(yīng)室濃度進(jìn)一步升高，直至達(dá)到有效地藥物濃度[7,8]。研究中以低濃度進(jìn)行階梯式遞增誘導(dǎo)，可以有效的避免血藥濃度上升速度過(guò)快，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。這種麻醉誘導(dǎo)方式可以快速地改變效應(yīng)室的濃度，同時(shí)可以據(jù)將藥物總劑量、總給藥時(shí)間、效應(yīng)室濃度具體客觀地呈現(xiàn)出來(lái)，利于濃度數(shù)據(jù)分析計(jì)算[9,10]。

本研究的不足之處在于研究局限于麻醉誘導(dǎo)期間患者開(kāi)始麻醉至意識(shí)消失之間，觀察時(shí)間較短，且未對(duì)手術(shù)因素及麻醉過(guò)程進(jìn)一步限定，因而無(wú)法對(duì)術(shù)后患者狀況進(jìn)行評(píng)估，存在局限性。另一方面，納入分析的患者僅來(lái)自于中山市人民醫(yī)院一家醫(yī)院，數(shù)據(jù)可能會(huì)存在偏移，代表性可能較差。

綜上所述，布托啡諾能顯著降低丙泊酚用于老年人全身麻醉的靶控靜脈滴注濃度。與10μg/kg布托啡諾聯(lián)合使用時(shí)，使患者意識(shí)消失的丙泊酚EC50與15μg/kg布托啡諾聯(lián)合使用時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血氧飽和度降低的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。因而10μg/kg布托啡諾聯(lián)合丙泊酚靶控靜脈滴注，其不良反應(yīng)更小，安全性更高。