骨肉瘤患者肺部性質不確定結節(jié)的影像特征和預后分析

汪紅勝 沈嘉康 昝鵬飛 孫夢熊 左冬青 王崇任 馬小軍 華瑩奇 孫偉

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，其惡性程度高，容易復發(fā)和轉移。多學科框架下骨肉瘤的治療已經取得了矚目成就，然而影響骨肉瘤遠期生存的重要因素仍然是肺轉移[1]。 目前，隨著 CT 檢測的分辨率以及圖像質量的明顯提升，螺旋 CT 掃描(1 mm 層厚) 比常規(guī) CT 更加敏感，其能夠檢測出數(shù)量更多、直徑更小的肺部轉移性結節(jié)，這使得螺旋 CT 成為骨肉瘤肺轉移灶診斷的“金標準”[2]。但是臨床實踐工作中，部分結節(jié)需要與炎性結節(jié)、肉芽腫等良性病變相鑒別，不能確定為良性還是惡性，這部分結節(jié)稱為胸部 CT 影像不確定性質肺結節(jié)(indeterminate pulmonary nodules， IPN)[3-5]。關于 IPN 的定義也非常模糊，尚無明確的影像學診斷標準，通常認為肺內結節(jié)直徑 < 10 mm 的歸為 IPN[2,6]。目前對于骨肉瘤 IPN 的臨床特點研究仍不充分，是否會進展成為肺轉移病灶，是否與骨肉瘤患者的預后存在相關性仍然存在爭議。因此，筆者回顧分析了骨肉瘤合并有 IPN 患者的病例資料，明確肺內微小結節(jié)的發(fā)生率、結節(jié)特點、動態(tài)變化和最終轉歸情況，為該類患者今后診療提供依據(jù)。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1) 2015 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院經治的骨肉瘤患者；( 2) 經病理學明確證實為骨肉瘤患者；( 3) 初次就診時行薄層胸部 CT 及結節(jié)分析篩查者；( 4) 有完整隨訪資料者。

2. 排除標準：( 1) 病例資料不全者；( 2) 初次就診時已在外院行手術或者化療者；( 3) 初診時已發(fā)生肺轉移或其它遠處轉移者；( 4) 臨床資料不完整者；( 5) 同時患有其它相關疾病影響病情判斷者。

二、研究對象

本研究經過上海市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批以及患者的知情同意。

本研究共納入 83 例，男 50 例(60.24%)，女 33 例(39.76%)；中位年齡 16 歲，平均 19.6 歲，其中 ≤ 18 歲有 59 例；原發(fā)腫瘤位于四肢者 77 例，非四肢者 6 例(4 例骨盆，1 例肩胛骨和 1 例脊柱)。

三、薄層胸部 CT 及結節(jié)分析

采用薄層胸部 CT 掃描，層厚 0.625 mm，螺距 1.5。由 2 名有經驗放射科醫(yī)師確定，有不同意見時與臨床醫(yī)師共同討論確定。經薄層胸部 CT 檢查結節(jié)，發(fā)現(xiàn)直徑 < 10 mm 的肺內微小結節(jié)定義為 IPN。符合以下標準可以確定 IPN 轉變?yōu)榉无D移病灶：( 1) 短期內肺結節(jié)增大 ≥ 25% 者；( 2) 出現(xiàn)新的確定的肺轉病灶者；( 3) 肺部手術后病理確診者。

四、觀察指標

通過電子病歷系統(tǒng)采集患者入院時的基本資料以及后續(xù)的治療情況，例如初診時候年齡、性別、原發(fā)病灶的特征(包括腫瘤大小、組織學類型、組織分級)、原發(fā)腫瘤的治療方式(保肢還是截肢)、化療壞死率、肺結節(jié)特征(結節(jié)位置、大小、數(shù)目)、 骨肉瘤初次診斷至肺轉移的間隔時間、轉移灶的手術方式、轉移灶的特征(轉移灶數(shù)目、術后病理狀況)；肺轉移術后的治療模式；生存情況包括無事件生存期和總體生存期。

五、統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件，應用 χ2檢驗分析肺內微小結節(jié)的動態(tài)變化與性別、年齡、腫瘤部位、出現(xiàn)時間、肺內微小結節(jié)個數(shù)的相關性；采用 Logistic 回歸進行多因素分析；Kaplan-Meier 法進行生存分析。P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

本組 83 例骨肉瘤患者中 51 例(61.44%) 薄層胸部 CT 中沒有發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)。男 33 例(64.70%)，女 18 例(35.30%)；發(fā)病年齡主要集中于 18 歲以下，共 31 例(60.78%)。32 例(38.55%) 薄層胸部 CT 及結節(jié)分析檢查發(fā)現(xiàn)直徑 < 10 mm 的肺部微小結節(jié)，男 21 例(65.62%)，女 11 例(34.38%)；發(fā)病年齡主要集中于 18 歲以下，共 25 例(78.12%)。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、組織學類型、新輔助化療、化療壞死率以及是否發(fā)生病理性骨折的差異有統(tǒng)計學意義；與胸部 CT 正常的骨肉瘤患者相比較，IPN 患者肺轉移發(fā)生率更高，兩者差異有統(tǒng)計學意義(χ2= 4.275，P < 0.0001)(表 1)。

表1 無結節(jié)組和 IPN 組骨肉瘤患者的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between IPN group and IPN-free group

本組病例的總體生存率為 80.72%，伴有 IPN 患者總體生存率 62.50%，顯著低于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者的 92.15%(P < 0.001)；IPN 患者 5 年總體生存率(overall survival，OS) 和 5 年無事件生存率(event-free survival，EFS) 更差(OS：HR，7.541；95%，2.117～26.866；P = 0.02；EFS：HR，3.873；95%，1.870～8.023；P < 0.001)(圖 1)。

圖1 胸部 CT 正常和伴有 IPN 的骨肉瘤患者總體生存率(a) 和無事件生存率(b)Fig.1 Overall survival(a) and event-free survival(b) between IPN group and IPN-free group

32 例 IPN 患者中 22 例(68.75%) 定期隨訪薄層胸部 CT 及結節(jié)分析，檢查發(fā)現(xiàn)肺部微小結節(jié)(單發(fā) 8 例，多發(fā) 14 例) 有增大或增多的動態(tài)變化，考慮為肺轉移，其中 5 例行肺部手術，術后病理證實骨肉瘤肺轉移。初次就診時發(fā)現(xiàn)微結節(jié)共有 12 例，其中 7 例進展為肺轉移；治療過程中發(fā)現(xiàn)微結節(jié)共有 14 例，11 例進展為肺轉移；隨訪過程中發(fā)現(xiàn)微結節(jié)共有 6 例，4 例進展為肺轉移。薄層胸部 CT 及結節(jié)分析檢查的隨訪時間為 1～20 個月，中位時間為 5 個月?？偣灿涗?34 個肺部微小結節(jié)，其中卵圓形(23 / 34，67.64%)，邊緣光滑(22 / 35，62.85%)， 實性 / 鈣化(30 / 35，85.71%)，靠近胸膜(23 / 34，67.64%)。多因素分析肺內微小結節(jié)的惡變與性別 (P= 1)、年齡(P= 1)、腫瘤部位(P= 1)、出現(xiàn)時間(P= 1)、肺結節(jié)數(shù)目(P= 1) 差異均無統(tǒng)計學意義。

討 論

一、骨肉瘤肺部不確定小結節(jié)臨床特征及預后分析

骨肉瘤患者在治療和隨訪過程中發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)愈發(fā)多見，這主要歸功于計算機層攝影 CT 技術的不斷改進，尤其是薄層螺旋 CT 廣泛應用，檢出的肺結節(jié)直徑越來越小。但是，這也為臨床醫(yī)師和影像醫(yī)師帶來挑戰(zhàn)，尤其是對于骨肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)是否意味著存在肺轉移。在本組病例中，83 例骨肉瘤患者中有 32 例(38.55%) 肺部存在性質不確定結節(jié)，動態(tài)隨訪過程發(fā)現(xiàn)其中 22 例(68.75%) 進展為肺轉移，顯著高于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者發(fā)生肺轉移(P< 0.001)；且伴有肺部性質不確定患者的總體生存率和無事件生存率顯著低于肺部正常的患者，這說明骨肉瘤患者肺部的不確定結節(jié)更容易惡變成為肺部轉移病灶，預后更差。然而，由于骨肉瘤伴肺部不確定結節(jié)的病例較少，缺乏高質量對照研究探討其臨床療效。

因此，筆者對骨肉瘤伴有肺部性質不確定結節(jié)的相關文獻進行復習(表 2)。國內牛曉輝教授較早對肺部不確定結節(jié)進行研究，納入 250 例骨肉瘤患者中 119 例(47.6%) 伴有肺部不確定結節(jié)病灶，其中 16 例(13.4%) 進展成為轉移病灶[7]。Ghosh 等[2]對 120 例骨肉瘤患者進行研究，伴有肺部不確定結節(jié)的患者有 30 例(25%)，其中 6 例(20%) 惡變成為轉移病灶。Tsoi 等[4]對 431 例骨肉瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其中 68 例(15.77%) 患者伴有肺部不確定結節(jié)，50 例(73.53%) 患者惡變成為轉移病灶；與肺部正常骨肉瘤患者相比較，伴有肺部不確定結節(jié)患者無論總體生存率還是無事件生存率都更差。Zhou 等[8]對 364 例骨肉瘤患者進行研究，根據(jù)年齡將患者分為青少年組和成人組，研究發(fā)現(xiàn) < 18 歲的青少年骨肉瘤患者伴有肺部不確定結節(jié)的轉移率更高(58.8%vs.38.9%)，但是兩組患者的總體生存率都沒有差異。從文獻報道和本研究結果，可以表明骨肉瘤患者肺部不確定結節(jié)的發(fā)生率和惡變率都非常高。

表2 骨與軟組織腫瘤伴有 IPN 的文獻回顧Tab.2 Literature review of bone and soft tissue tumors with IPN

此外，還有 3 篇文獻是針對骨肉瘤患者中肺部性質不確定結節(jié)進行研究，Rissing 等[6]在 331 例肉瘤患者中發(fā)現(xiàn) 71 例(21.45%) 伴有肺部確定結節(jié)，其中 20 例(28.17%) 發(fā)生惡變；作者認為結節(jié)直徑 ≥ 5 mm 更容易發(fā)生進展為轉移結節(jié)，預后更差。Mayo 等[9]對 149 例肉瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，49 例 (32.88%) 肺部不確定結節(jié)發(fā)生惡變，但是，作者認為結節(jié)直徑的大小對于是否惡變沒有預測價值。歐洲軟組織肉瘤研究組(EpSSG) 對 316 例兒童非轉移性橫紋肌肉瘤患者進行研究，67 例(21.1%) 患者存在不確定肺結節(jié)，249 例(78.8%) 患者診斷不存在明顯的肺結節(jié)，研究結果是肺部不確定患者的 5 年無事件生存率和總生存率分別為 77% 和 82%，無結節(jié)患者分別為 73.2% 和 80.8%，兩組間沒有統(tǒng)計學差異。該研究表明，診斷時不確定肺結節(jié)不影響橫紋肌患者的預后，沒有必要對診斷時存在不確定的肺結節(jié)橫紋肌肉瘤患者進行活組織檢查或預先診斷[5]。

二、骨肉瘤肺部不確定結節(jié)影像特點及其診斷價值分析

本研究結果提示，肺部性質不確定結節(jié)是骨肉瘤患者轉移和預后的危險因素，但是，從胸部 CT 上評估其良惡性仍然是臨床工作的難點。骨肉瘤肺轉移瘤常見的 CT 表現(xiàn)為：病灶分布多以下肺和肺外周，可以達胸膜最邊緣的肺組織；形狀多為圓形和橢圓，輪廓清楚，邊緣光滑；單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，大小不一；結節(jié)密度多為實性結節(jié)，部分呈鈣化。在本研究中，有 22 例肺部不確定結節(jié)患者進展呈肺轉移，總共記錄 34 個肺部微小結節(jié)，CT 上顯示這些結節(jié)特征多為橢圓形(67.64%)，邊界光滑(62.85%)； 多為實性結節(jié)，以鈣化為主(85.71%)；大部分位于外周，接近胸膜(67.64%)，這些影像特征符合骨肉瘤肺轉移的 CT 表現(xiàn)。但是，與未發(fā)生轉移的 10 例(12 個結節(jié)) 肺部不確定結節(jié)患者相比較，上述這些影像特征沒有統(tǒng)計學意義，筆者分析認為這些患者可能是化療有效，肺內微小結節(jié)處于穩(wěn)定狀態(tài)。

判斷良惡性結節(jié)的最主要的影像學特征首先是其直徑，肺部結節(jié)的直徑越大，結節(jié)為惡性的可能性也越大[10]。通常認為，骨肉瘤患者肺內結節(jié)直徑 ≥ 10 mm 為肺轉移，但是骨肉瘤患者肺內 5～10 mm 結節(jié)的惡性可能較大[11-12]，Kusma 等[13]通過對比肺部結節(jié)活檢病理結果分析，發(fā)現(xiàn) < 5 mm 的肺部結節(jié)也不能排除惡性可能。其次，結節(jié)的質地對于判斷結節(jié)良惡性也很重要，CT 表現(xiàn)為實性結節(jié)尤其是鈣化結節(jié)惡性率高于磨玻璃結節(jié)[14]。Ciccarese 等[15]對 283 個骨肉瘤肺部結節(jié)進行分析，發(fā)現(xiàn)其中 61.1% 的是鈣化結節(jié)；Brader 等[12]也認為鈣化可以用來區(qū)分肺部結節(jié)的良惡性。其主要原因可能是多數(shù)原發(fā)骨肉瘤肺轉移以成骨性轉移為主時，轉移灶有大量團塊狀或棉絮狀腫瘤骨和瘤樣鈣化形成，其肺部影像學表現(xiàn)基本與病理一致。再次，結節(jié)的位置與惡性程度也密切相關，有研究表明惡性結節(jié)多分布于中下肺和肺外周，可能因為骨肉瘤是血運轉移，下肺和肺外周血流較豐富有關。最后，肺部轉移灶的數(shù)量也是判斷骨肉瘤患者預后的重要因素[11]。Seher 等[3]認為肺部性質不確定結節(jié)的數(shù)目 3 個及以上，有 75% 的可能性進展為轉移病灶，顯著高于 3 個以下的結節(jié)。綜上所述，當骨肉瘤患者肺部不確定結節(jié)直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化等高危險因素時，提示微小轉移病灶的概率大。

三、骨肉瘤肺部微小結節(jié)的動態(tài)監(jiān)測和診療 策略

肺部性質不確定結節(jié)的處理主要包括：( 1) 胸部 CT 隨訪：對于性質不明的肺結節(jié)，定期行胸部薄層 CT 和結節(jié)分析檢查動態(tài)觀察是一種有效的方法，隨訪觀察的缺點在于結節(jié)可能在隨訪期間內發(fā)生惡變或進展，也會加重患者及家屬心理負擔。此外，密切胸部 CT 篩查還需要觀察輻射劑量問題，尤其骨肉瘤患者大部分是兒童和青少年[16]；( 2) 診斷性檢查：通過隨訪觀察確認生長加速或實性成分的增加需要行診斷性檢查，可以選用 CT 引導下細針穿刺活檢和支氣管鏡引導活檢等[17]；( 3) 臨床治療：對于診斷為惡性或可疑惡性的肺部結節(jié)，應該積極治療，及時更換化療方案或手術切除。研究表明，對于骨肉瘤患者的肺部轉移病灶，不論多發(fā)還是單發(fā)，不論在一側肺或是兩側肺，只要患者的全身情況允許，腫瘤可以被切除，就應該盡可能的切除[16,18-19]。二線化療對于骨肉瘤肺轉移的臨床價值有限，并且尚無公認的化療方案；放射治療對肺轉移的意義尚不明確；靶向治療對骨肉瘤肺轉移病灶短期效果較好，目前缺乏長期的臨床研究。

目前，針對骨肉瘤伴有肺部性質不確定結節(jié)的治療尚缺乏規(guī)范化的診療共識。國內牛曉輝教授針對不同時間內出現(xiàn)肺內微小結節(jié)的骨肉瘤患者提出了具體診療策略，經薄層胸部 CT 及結節(jié)分析檢查出肺內微小結節(jié)，應該每月復查，如果肺內結節(jié)消失，則評估為肺部病變完全緩解，維持化療方案；如果肺內結節(jié)增大或增多，則判斷為疾病進展，可以更換二線化療方案或者評估是否可以行肺結節(jié)的外科切除[7]。

本中心對于骨肉瘤肺部不確定結節(jié)的治療策略：( 1) 直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化列為高危險因素；( 2) 推薦由 2 名及以上的影像專家進行閱片，并與骨腫瘤和胸外科醫(yī)師討論，結合風險因素、隨訪情況及病理檢查等綜合判斷結節(jié)的性質；( 3) 建議隨訪中掃描設備和方法保持一致。風險因素較多時，每月行胸部 CT 掃描；風險因素較少時，每 3 個月行胸部 CT 掃描；如確認為良性結節(jié)，不再密切隨訪；( 4) 經隨訪和結節(jié)分析傾向肺轉移瘤：腫瘤體積增大及數(shù)目增多，臨床診斷為惡性或可疑惡性，推薦經 MDT 討論后行手術切除所有病灶；對于不可手術完全切除者，推薦支氣管鏡下活檢或 CT 引導下活檢或者聯(lián)合使用靶向治療。

綜上所述，骨肉瘤患者 CT 影像無法明確性質的肺結節(jié)需要密切隨訪，其中結節(jié)直徑 ≥ 5 mm，多發(fā)結節(jié)，邊界清楚，邊緣光滑，位于肺外周，貼近胸膜，密度為實性或鈣化等高危險因素時，提示微小轉移病灶的概率大?，F(xiàn)有文獻多為中短期個案或病例系列隨訪研究，樣本量有限，缺乏統(tǒng)一、客觀的療效評價方法，降低了各研究的可信性和可比性，因此需要前瞻性多中心臨床研究，有助于提高骨肉瘤肺轉移的治療效果，提高和改善骨肉瘤患者生存率。