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    NF-κB信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系研究進(jìn)展

    2021-11-26 08:13:42趙澤明
    關(guān)鍵詞:下骨滑膜炎滑膜

    趙澤明 張 柳

    華北理工大學(xué) 河北唐山 063210;①國家礦山醫(yī)療救助中心應(yīng)急總醫(yī)院骨科

    骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是全世界范圍內(nèi)一種常見的關(guān)節(jié)退化疾病,隨著世界人口老齡化的發(fā)展和肥胖人群的增長,OA的發(fā)病率不斷增加[1-2]。OA的臨床表現(xiàn)被認(rèn)為主要有關(guān)節(jié)功能受限、肌肉僵硬、軟骨漸進(jìn)性損壞、軟骨下骨重塑、滑膜炎癥等[3]。據(jù)報(bào)道,OA發(fā)生的因素與年齡、性別、遺傳因素、關(guān)節(jié)損傷和肥胖等有關(guān)[4-5]。目前OA的發(fā)病機(jī)制尚沒有研究透徹,所以闡述OA的發(fā)病機(jī)制以尋找有效的治療策略亟需。通過對(duì)以往研究歸納可以發(fā)現(xiàn)[6-8],核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor-kapa B, NF-κB)信號(hào)通路的激活對(duì)關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨異常重建,滑膜炎癥等OA相關(guān)病理改變發(fā)揮重要作用。綜合近年來國內(nèi)外相關(guān)研究資料就NF-κB信號(hào)通路與OA的關(guān)系作一總結(jié)概括,為以后有關(guān)研究提供理論依據(jù)及參考。

    1 NF-κB信號(hào)通路

    NF-κB涉及廣泛的細(xì)胞生物過程,例如炎癥、免疫、應(yīng)激等[9],NF-κB系囊括五種蛋白質(zhì):RelA(或p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(或p50)和NF-κB2(或p52)。這些轉(zhuǎn)錄因子共同擁有一個(gè)對(duì)其發(fā)揮功能來說非常重要的結(jié)構(gòu)域,該域負(fù)責(zé)同或異源二聚體活性復(fù)合物的二聚化,與NF-κB抑制蛋白(IκBs)互相作用,通過入核與DNA結(jié)合來調(diào)控Rel/NF-κB靶基因的啟動(dòng)子/增強(qiáng)子區(qū)域[10-11]。在經(jīng)典途徑中,由IL-1β,TNF-α等誘導(dǎo)的IκB激酶IKKs(IKKα/IKKβ/IKKγ)復(fù)合體激活和IκB降解,導(dǎo)致NF-κB的激活與核轉(zhuǎn)移。非經(jīng)典途徑主要依賴NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK),介導(dǎo)IKKα激酶磷酸化激活和NF-κB異二聚體前體p100的磷酸化,釋放成熟的p52蛋白啟動(dòng)特定基因翻譯合成[10,12]。非病態(tài)中,NF-κB為非激活形式隱藏于細(xì)胞核外,病理狀態(tài)下,促炎細(xì)胞因子、過度的機(jī)械信號(hào)刺激和細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物等會(huì)導(dǎo)致NF-κB因子活化然后跨膜入核與特定基因結(jié)合誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄[13-14]。

    2 NF-κB信號(hào)通路在OA中處于活化狀態(tài)

    2.1NF-κB信號(hào)通路與關(guān)節(jié)軟骨退化 關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表面存在機(jī)械作用受體、細(xì)胞因子受體等,這些受體受機(jī)械應(yīng)力和炎性細(xì)胞因子刺激從而激活NF-κB信號(hào)通路最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨損傷[15]。

    有學(xué)者[16]對(duì)白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)干預(yù)OA患者軟骨細(xì)胞研究顯示軟骨細(xì)胞中蛋白質(zhì)水平的p-IκB、p-p65、基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13,MMP-13)和具有血小板反應(yīng)蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶-5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5,ADAMTS-5)表達(dá)顯著升高,Ⅱ型膠原(Collagen-Ⅱ,COL-Ⅱ)表達(dá)顯著降低。同樣Zhao等[17]研究發(fā)現(xiàn)使用腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)刺激OA患者的軟骨細(xì)胞可以顯著提高p-IκB和p-p65蛋白表達(dá),mRNA水平的ADAMTS-5、MMP-13、IL-1β、IL-6、環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、誘導(dǎo)性一氧化酶(INOS)、半胱天冬酶(caspases)等表達(dá)顯著升高。

    Zhao等[17]還在內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定術(shù)(DMM)誘導(dǎo)大鼠OA模型中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)水平p-IκB和p-p65顯著升高,組織學(xué)評(píng)分顯著提高,軟骨厚度、軟骨細(xì)胞數(shù)量和聚集蛋白(Aggrecan,Agg)含量顯著降低,免疫組織化學(xué)染色結(jié)果表明ADAMTS-5和MMP-13表達(dá)明顯上升。Zhang等[18]的研究也得出類似的結(jié)果,交叉韌帶橫斷(ACLT)誘導(dǎo)OA小鼠模型中p-p65和p-IκB表達(dá)增加,OARSI評(píng)分也顯著升高。

    Chen等[19]用IL-1β刺激大鼠來源的軟骨細(xì)胞以引發(fā)炎癥,發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞中p-IKKα、p-IKKβ、p-p65和p-IκB的表達(dá)顯著升高,基因水平的MMP-1、MMP-13、ADAMTS-4、ADAMTS-5表達(dá)升高,相反COL-Ⅱ被檢測到表達(dá)降低。

    以上研究表明,NF-κB信號(hào)通路在OA軟骨中可能處于激活狀態(tài),該通路激活導(dǎo)致炎癥因子等表達(dá)升高,軟骨細(xì)胞與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的破壞,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退化,加重OA的病理變化。

    2.2NF-κB信號(hào)通路與軟骨下骨重塑 骨形成與吸收的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的維持及其在保證正常關(guān)節(jié)功能方面起到重要作用[20]。RANK/RANKL信號(hào)通路與骨穩(wěn)態(tài)的維持有密不可分的關(guān)系,OA來源的軟骨和滑膜細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF-α、IL-1和IL-6等使成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB Ligand ,RANKL),與破骨細(xì)胞表面受體(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)結(jié)合并激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子[21]。

    Lin等[22]對(duì)DMM小鼠OA模型研究發(fā)現(xiàn)軟骨下骨組織中檢測到的蛋白質(zhì)水平p-IκB的表達(dá)量較對(duì)照組顯著提高,成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix,Osx)和骨鈣素(Osteocalcin,OCN)表達(dá)升高,Micro-CT結(jié)果顯示骨體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)升高,骨小梁分離度(Tb.Sp)下降,血清中MMP-13、TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)顯著升高。有研究者[23]使用Fas-deficient MRL/lpr小鼠制造自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型,發(fā)現(xiàn)下頜骨中基因及蛋白質(zhì)水平的p65、p-IκB升高,抗酒石酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase , TRAP)染色破骨細(xì)胞數(shù)增加,基因和蛋白水平的血管生成因子(VEGF)、MMP-9、RANKL表達(dá)顯著升高,骨保護(hù)素(OPG)表達(dá)顯著下降。

    以上研究表明,NF-κB信號(hào)通路在OA軟骨下骨中處于活化狀態(tài),該通路的激活加強(qiáng)破骨減弱成骨,使軟骨下骨異常重塑。

    2.3NF-κB信號(hào)通路與滑膜炎癥 滑膜成纖維細(xì)胞表面的NF-κB信號(hào)通路受炎癥因子和基質(zhì)降解產(chǎn)物等刺激活化,引發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎癥[24]。

    Hou等[25]將OA患者的滑膜成纖維細(xì)胞與C3C類趨化因子L1(C3CL1)共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)基因水平的p-IKKα/β、p-IκBα、p-p65和MMP-3顯著升高。葛介臣等[26]通過對(duì)20例原發(fā)性O(shè)A患者的滑膜標(biāo)本開展了細(xì)致的觀察,NF-κB信號(hào)通路蛋白p65和IκBα免疫組化染色檢測手段顯示陽性細(xì)胞表達(dá)增加,OA滑膜細(xì)胞核內(nèi)p-p65也出現(xiàn)了同樣趨勢的表達(dá)。有研究者[27]在TNF-α干預(yù)的OA患者滑膜成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)基因水平的IκB、NF-κB、IL-6、MMP-13表達(dá)呈時(shí)間依賴性升高,隨后又發(fā)現(xiàn)重度滑膜炎患者滑膜成纖維細(xì)胞中的IκB、NF-κB、IL-6和IL-13較輕度和重度患者顯著提高。

    Wang等[28]通過研究改良HuIth法構(gòu)建大鼠OA,發(fā)現(xiàn)滑膜中NF-κB的蛋白表達(dá)上升,在術(shù)后4天和21天均或多或少的增加,根據(jù)這一結(jié)果總結(jié),NF-κB信號(hào)通路在OA發(fā)病初期就已經(jīng)表現(xiàn)出高活性。

    通過上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出結(jié)論,NF-κB信號(hào)通路在OA滑膜成纖維細(xì)胞中活性變高,NF-κB信號(hào)通路使滑膜組織中除TNF-α外,IL-1β、IL-6等都有同樣的升高趨勢,這一變化引發(fā)滑膜炎癥的發(fā)生與發(fā)展。

    3 NF-κB信號(hào)通路抑制劑對(duì)OA的干擾與潛在的機(jī)制

    3.1對(duì)軟骨的作用 NF-κB信號(hào)通路使OA相關(guān)的分解代謝介質(zhì)如前列腺素(prostaglandin,PG)、白介素和TNF-α等炎癥因子和凋亡因子、環(huán)氧化酶(Cycloxygenas,COX)、MMPs、ADAMTS基因上調(diào),這將導(dǎo)致軟骨細(xì)胞損傷、軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原a1(COL2a1)和Agg分解加速等不可逆破壞,從而促進(jìn)OA的發(fā)生發(fā)展[29-30]。靶向抑制該通路將有效減弱關(guān)節(jié)軟骨降解,延緩OA的進(jìn)展。

    Chen等[31]在人類OA軟骨細(xì)胞中加入PDTC(NF-κB信號(hào)通路抑制劑) 減弱通路活性,隨后發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞中蛋白質(zhì)水平p-p65和p-IκB表達(dá)降低,基因和蛋白質(zhì)水平的PEG2、IL-6、MMP-3的表達(dá)均顯著降低。Li等[32]在大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射單碘乙酸鈉(MIA)誘導(dǎo)OA,并使用特異性siRNA敲低p65,抑制NF-κB信號(hào)通路活性,發(fā)現(xiàn)可以降低軟骨組織的Mankin’s和OARSI評(píng)分,使基因和蛋白質(zhì)水平的COL-Ⅱ和Agg表達(dá)升高,減少促炎細(xì)胞因子、趨化因子、腫瘤壞死因子及軟骨細(xì)胞中相關(guān)軟骨分解代謝因子的表達(dá)從而對(duì)OA起到潛在的治療作用。

    Zhang 等[33]通過使用特異性IKKβ激酶抑制劑—ML120B干預(yù)ACLT誘導(dǎo)小鼠OA模型中的NF-κB信號(hào)通路后發(fā)現(xiàn)軟骨表面損傷減輕,OARSI評(píng)分降低有效地延緩創(chuàng)傷后所導(dǎo)致的OA進(jìn)程。Yasutaka等[16]研究也得到類似的結(jié)論,在DMM誘導(dǎo)的OA小鼠膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注IKKα/β的選擇性抑制劑—BMS-345541可顯著降低OARSI評(píng)分,蛋白質(zhì)水平COL-Ⅱ表達(dá)升高,MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)降低,減輕創(chuàng)傷性O(shè)A中的軟骨損傷。

    綜上表明,NF-κB信號(hào)通路抑制劑減少炎癥因子、趨化因子、腫瘤壞死因子和與軟骨相關(guān)的代謝分解因子的表達(dá),在緩解OA關(guān)節(jié)軟骨的降解與損傷中發(fā)揮主要作用。

    3.2對(duì)軟骨下骨的作用 TNF-α、IL-1β和IL-6 等在NF-κB通路活性增加時(shí)高表達(dá),這樣的一種趨勢會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞釋放RANKL然后和破骨前體細(xì)胞表面受的RANK相作用,啟動(dòng)RANK-RANKL信號(hào)通路這樣就能促進(jìn)破骨前體細(xì)胞向成熟的破骨細(xì)胞分化發(fā)揮骨吸收功能使骨穩(wěn)態(tài)遭到破壞,軟骨下骨發(fā)生骨異常重塑[34-35],所以NF-κB信號(hào)通路抑制劑的干預(yù)將會(huì)對(duì)軟骨下骨穩(wěn)態(tài)起到積極調(diào)控作用。

    Zheng等[36]使用根皮素對(duì)內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定術(shù)(DMM)誘導(dǎo)小鼠膝OA模型進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn),根皮素減弱NF-κB通路活性有利于軟骨下骨情況的好轉(zhuǎn),蛋白質(zhì)水平的TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)降低。Izawa等[37]在小鼠自身免疫性O(shè)A模型中使用NF-κB抑制肽-SN50進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)下頜骨組織骨密度(bone mineral density,BMD)、骨小梁數(shù)(Tb.N)等較對(duì)照組相比顯著升高,TRAP染色結(jié)果顯示破骨細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組相比顯著下降,mRNA和蛋白質(zhì)水平的RANKL、VEGF等表達(dá)較對(duì)照組降低而OPG蛋白水平表達(dá)上升。Xie等[38]的研究發(fā)現(xiàn)川陳皮素干預(yù)DMM誘導(dǎo)的小鼠膝OA模型將會(huì)有效降低NF-ΚB通路活性,使軟骨下骨厚度增加。

    以上研究結(jié)果表明,NF-κB信號(hào)通路可活化RANK-RANKL通路,使軟骨下骨穩(wěn)態(tài)失衡軟骨下骨異常重塑,使用NF-κB抑制劑阻斷該通路可減輕軟骨下骨異常重塑。

    3.3對(duì)滑膜的作用 NF-κB信號(hào)通路活性增加使ADAMTS-4、ADAMS-5、IL-1β、IL-6、TNF-α,MMP-1、MMP-3、MMP-13和VEGF等表達(dá)顯著升高加重軟骨損傷和滑膜炎癥[39],所以NF-κB信號(hào)通路抑制劑干預(yù)可有效減弱滑膜炎癥延緩OA進(jìn)展。

    Cheleschi[40]等對(duì)人類來源的成纖維樣滑膜細(xì)胞給予NF-κB抑制劑BAY-11-7082干預(yù),研究發(fā)現(xiàn)滑膜成纖維細(xì)胞中IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP-1和MMP-13基因水平的表達(dá)下降。Hou等[41]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)OA患者滑膜成纖維細(xì)胞給予NF-κB抑制劑PDTC和IκBα抑制劑TPCK干預(yù)后可顯著降低基因水平MMP-3的表達(dá)。Huang等[42]研究發(fā)現(xiàn)在LPS刺激的人類OA滑膜成纖維細(xì)胞中給予NF-κB信號(hào)通路抑制劑WY-14643干預(yù),可以減弱LPS引起的NF-κB核轉(zhuǎn)移,減少NF-κB下游炎癥靶基因一氧化氮(NO)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,iNOS)和COX-2等的基因水平表達(dá),使滑膜組織炎癥得到緩解。

    Zhao等[43]在ACLT大鼠膝OA模型中予以通路抑制劑作用,發(fā)現(xiàn)可以減輕實(shí)驗(yàn)性O(shè)A關(guān)節(jié)軟骨破壞,膝關(guān)節(jié)滑膜炎癥程度減輕。Xie等[38]的研究發(fā)現(xiàn)在DMM誘導(dǎo)的小鼠OA模型中使用川陳皮素減弱NF-κB通路活性,可以減輕滑膜炎癥。

    綜上表明, NF-κB信號(hào)通路在OA滑膜中已被激活,該通路的活化使炎癥因子表達(dá)上升,滑膜炎癥加劇。NF-κB信號(hào)通路抑制劑可以降低該通路活性,減輕炎癥進(jìn)而減緩OA進(jìn)程。

    3.4影響OA病理進(jìn)展的潛在作用機(jī)制 NF-κB信號(hào)通路涉及細(xì)胞生存、凋亡和炎癥等多種細(xì)胞生物活動(dòng),與OA的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的內(nèi)在聯(lián)系,以往開展的相關(guān)基礎(chǔ)與臨床實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論,NF-κB信號(hào)通路的上游調(diào)節(jié)因子和下游效應(yīng)因子是相關(guān)抑制劑干擾OA病理進(jìn)展的切入點(diǎn)[9,44],揭示NF-κB信號(hào)通路抑制劑干擾OA的具體機(jī)制將為臨床OA提供新的治療方案。

    過度機(jī)械負(fù)荷、創(chuàng)傷和機(jī)制降解產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致IκB激酶的活化,伴隨IκB激活,隨后引發(fā)NF-κB的活化與核易位,誘導(dǎo)特定基因轉(zhuǎn)錄[15]。這些OA相關(guān)分解代謝基因主要包括MMPs、ADAMTS、IL-1β、IL-6、TNF-α和VEGF等。MMPs和ADAMTS將導(dǎo)致COL-II和Agg的降解造成軟骨基質(zhì)不可逆破壞,IL-1β、IL-6和TNF-α可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞釋放RANKL與破骨前體細(xì)胞表面RANK結(jié)合,促使前體細(xì)胞向成熟的破骨細(xì)胞分化,導(dǎo)致軟骨下骨異常重塑,關(guān)節(jié)中眾多炎癥細(xì)胞因子的長時(shí)間刺激會(huì)導(dǎo)致滑膜成纖維細(xì)胞增生并發(fā)生滑膜炎癥[21,45]。NF-κB信號(hào)通路抑制劑的干預(yù)通過抑制IKKs激活、IκB磷酸化和NF-κB核易位等來降低以上因子的表達(dá)從而阻止軟骨降解和軟骨下骨異常骨吸收并減輕滑膜炎癥,從而延緩OA的病理進(jìn)展對(duì)關(guān)節(jié)起到保護(hù)作用[39]。

    4 應(yīng)用前景

    OA病因與發(fā)病機(jī)制并不像我們想的那樣簡單。以往的眾多研究表明NF-κB信號(hào)通路廣泛參與了軟骨退變、軟骨下骨異常重建、滑膜炎等OA相關(guān)的病理改變,在OA的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。NF-κB信號(hào)通路相關(guān)抑制劑可以在不同層次與該通路中的不同因子,以多種方式相作用,以此來減弱通路活性,預(yù)防和治療包括OA在內(nèi)的諸多疾病,但目前尚無臨床研究證據(jù)支持。因此還需要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究來弄清楚NF-κB信號(hào)通路抑制劑對(duì)OA的具體治療作用和不可避免的不良作用。相信隨著對(duì)OA發(fā)病機(jī)制以及NF-κB信號(hào)通路與OA之間聯(lián)系的不斷了解,靶向調(diào)控NF-κB信號(hào)通路將會(huì)為臨床OA治療帶來新的治療策略及靶點(diǎn)。

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