支氣管擴(kuò)張癥表型的研究進(jìn)展

王世雄(綜述)，張昊川，黃 河(審校)

(廣東省深圳市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳518000)

支氣管擴(kuò)張癥是一種由多種病因引起的支氣管病理性和不可逆性的擴(kuò)張，患者常有持續(xù)慢性細(xì)菌定植、氣道阻塞、炎癥以及進(jìn)行性組織破壞等惡性循環(huán)，最終可能會(huì)導(dǎo)致肺功能不同程度的下降，從而使患者的生命質(zhì)量降低，甚至致死。支氣管擴(kuò)張癥是一種常見但長(zhǎng)期被忽視的氣道炎癥性疾病，人們對(duì)其關(guān)注度遠(yuǎn)不及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支氣管哮喘，在發(fā)展中國(guó)家更甚。隨著醫(yī)療水平的快速發(fā)展(主要為高分辨CT的普及)，世界范圍內(nèi)支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)生率及患病率不斷上升[1]，近些年社會(huì)對(duì)于支氣管擴(kuò)張癥的關(guān)注度也隨之升高，而我國(guó)對(duì)于支氣管擴(kuò)張癥方面的報(bào)道較少，甚至目前尚無(wú)完整的關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥的流行病學(xué)資料，目前支氣管擴(kuò)張癥的治療主要基于專家意見[2-3]或與其癥狀相似的其他慢性氣道疾病推斷而來(lái)，支氣管擴(kuò)張癥具有較大的異質(zhì)性，這種差異性使支氣管擴(kuò)張癥展現(xiàn)出不同的表型，而這些不同表型對(duì)于支氣管擴(kuò)張癥患者的個(gè)體化治療有重要指導(dǎo)意義。

1 支氣管擴(kuò)張癥的病因?qū)W

支氣管擴(kuò)張癥的病因分類標(biāo)準(zhǔn)不一，國(guó)外Anwar等[4]對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者189例進(jìn)行一項(xiàng)病因分類研究，其中57%的病例確定了病因，包括非感染后支氣管擴(kuò)張癥(33%)、感染后支氣管擴(kuò)張癥(post-infectious bronchiectasis,PIB)(24%)、和特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥(43%)。其研究顯示，PIB的患者發(fā)病年齡小于其他兩組。Lonni等[5]通過(guò)統(tǒng)計(jì)也得出相似結(jié)論，支氣管擴(kuò)張癥病因與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后沒有明顯的相關(guān)性。但Buscot等[6]回顧性分析311例支氣管擴(kuò)張癥患者的病因，結(jié)果表明COPD相關(guān)支氣管擴(kuò)張癥主要發(fā)生在老年男性，且與吸煙有明顯相關(guān)性，其肺功能指標(biāo)最低，銅綠假單胞菌感染率最高；特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥主要為非吸煙的女性患者，且肺功能較好、銅綠假單胞菌感染較少；PIB患者表現(xiàn)特征介于COPD相關(guān)支氣管擴(kuò)張癥與特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥之間，提示病因可能為COPD相關(guān)支氣管擴(kuò)張癥與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。歐洲呼吸學(xué)會(huì)為了解支氣管擴(kuò)張癥流行病學(xué)特點(diǎn)，建立一個(gè)歐洲為主、多中心支氣管擴(kuò)張癥研究合作機(jī)構(gòu)；該機(jī)構(gòu)納入研究的支氣管擴(kuò)張癥患者58%為女性，其最常見的病因是特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥(39%)，其次是PIB(27%)[7]。此外，在印度和美國(guó)的報(bào)道顯示印度支氣管擴(kuò)張癥患者63%為男性，最常見病因是結(jié)核感染后支氣管擴(kuò)張癥；美國(guó)支氣管擴(kuò)張癥患者平均年齡與歐洲隊(duì)列相似，但女性占多數(shù)，且有63%的患者有非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)感染史[8-9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道中國(guó)廣州支氣管擴(kuò)張癥病因主要為特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥和PIB，患病人群與歐洲具有相似性別比(女性占62%)，但年齡更加年輕[10]。研究表明，感染后支氣管擴(kuò)張癥仍是全球當(dāng)前的主要病因，亞洲人患結(jié)核后的支氣管擴(kuò)張癥較歐洲更為常見，同時(shí)也表明結(jié)核病仍是亞洲人支氣管擴(kuò)張癥的重要危險(xiǎn)因素[11]。因此，由于地域、人群分布等不同，世界范圍內(nèi)的支氣管擴(kuò)張癥患者流行病學(xué)特點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以此推測(cè)，支氣管擴(kuò)張癥不同病因?qū)W表型可能與地域、人群、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等有較大的相關(guān)性。目前，支氣管擴(kuò)張癥治療主要集中在清除痰液和合理使用抗菌素。因此進(jìn)行系統(tǒng)的病因檢查可以減少特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥的比例[12]，但由于受到人群(種族)及調(diào)查方法局限等綜合因素，這種基于病因的支氣管擴(kuò)張癥臨床表型推測(cè)尚不能適用于世界范圍，但就目前研究結(jié)果顯示，對(duì)于某一特定人群，通過(guò)病因了解支氣管擴(kuò)張癥的特點(diǎn)具有重要臨床價(jià)值，對(duì)治療有意義。

2 支氣管擴(kuò)張癥的微生物學(xué)

微生物學(xué)的檢出是支氣管擴(kuò)張癥表型的一個(gè)最主要特征。痰液或支氣管肺泡灌洗液的涂片、培養(yǎng)及其他相關(guān)檢查結(jié)果提示革蘭陰性桿菌是支氣管擴(kuò)張癥患者最常見感染病原。Finch等[13]研究表明在支氣管擴(kuò)張癥患者中銅綠假單胞菌定植、感染更為普遍，占研究隊(duì)列中25%～58%。且與其他細(xì)菌相比，銅綠假單胞菌定植或感染對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者的各個(gè)方面(肺功能、加重頻率、生活質(zhì)量等)均有不利影響。更為重要的是，其死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加。臨床研究提示銅綠假單胞菌感染的支氣管擴(kuò)張癥患者存在更為嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，并可在血清中觀察到持續(xù)性、高濃度白細(xì)胞介素17a(interleukin-17a, IL-17a)[14-15]。在一項(xiàng)以銅綠假單胞菌感染支氣管擴(kuò)張癥小鼠為模型的基礎(chǔ)試驗(yàn)也報(bào)道了相似結(jié)果[16]。輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)細(xì)胞分泌IL-17a參與支氣管擴(kuò)張癥的炎癥過(guò)程已得到共識(shí)，表明Th17細(xì)胞調(diào)節(jié)失衡可能是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)生的重要機(jī)制。因而，IL-17a在未來(lái)可作為調(diào)節(jié)支氣管擴(kuò)張癥炎癥的一種靶向治療方法。鑒于銅綠假單胞菌對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者各個(gè)方面的重大影響，其已被作為影響該病預(yù)后和嚴(yán)重程度的重要危險(xiǎn)因素。因此，銅綠假單胞菌的篩查對(duì)于支氣管擴(kuò)張癥患者尤為重要。在南方潮濕地區(qū)，曲霉菌(簡(jiǎn)稱曲菌)可作為支氣管擴(kuò)張癥的另一種特征表型，但痰檢或培養(yǎng)單獨(dú)發(fā)現(xiàn)曲菌的情況很少，大多伴隨其他細(xì)菌被分離出來(lái)。國(guó)外學(xué)者研究顯示，曲菌可能誘發(fā)支氣管擴(kuò)張癥或直接導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)生[17]。另有研究表明曲菌感染可使特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，并使其更加復(fù)雜化[18]。曲菌還與其他常見氣道疾病(哮喘和COPD)的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[19]，基于目前被廣泛認(rèn)可的支氣管擴(kuò)張癥病理生理學(xué)模型[20]，支氣管擴(kuò)張癥患者易合并曲菌定植或感染的機(jī)制可能如下，氣道黏膜纖毛清除系統(tǒng)受損可能增加曲菌感染風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)促進(jìn)定植的曲菌轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)慢性感染，可發(fā)生為慢性肺曲菌病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)或侵襲性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。曲菌相關(guān)性抗原的持續(xù)存在，并通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間與Th2免疫細(xì)胞接觸而促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)，從而發(fā)生過(guò)敏性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)[21]。另曲菌產(chǎn)生的蛋白酶[22]可通過(guò)水解黏蛋白導(dǎo)致黏液合成與分泌異常，最終導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥進(jìn)展。以上機(jī)制在支氣管擴(kuò)張癥合并曲霉相關(guān)性肺疾病表型中發(fā)揮重要作用，但仍然缺乏具體描述及證實(shí)。同時(shí)其他疾病導(dǎo)致支氣管結(jié)構(gòu)方面改變也易合并曲菌定植或感染[23]。例如肺結(jié)核，可以明顯通過(guò)實(shí)質(zhì)破壞和空洞形成促進(jìn)曲菌的發(fā)展。綜上所述，這些相關(guān)報(bào)道研究提示曲菌可以使任何病因的支氣管擴(kuò)張癥過(guò)程復(fù)雜化，尤其是囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)后支氣管擴(kuò)張癥患者，更易感染曲菌，主要表現(xiàn)為ABPA[24]。但是，由于支氣管擴(kuò)張癥和曲菌相關(guān)研究不足且相對(duì)罕見，目前尚不清楚這些因素間是否反映因果關(guān)系(曲菌導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥)或共存關(guān)聯(lián)(在嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張癥患者中曲霉相關(guān)綜合征更為常見)?？傊?，支氣管擴(kuò)張癥患者的臨床特征主要是由不同的微生物引起的，因此檢測(cè)微生物的種類從而開發(fā)應(yīng)用合理的靶向抗菌素治療非常重要。此外，靶向治療(上述提到的IL-17a)以及銅綠假單胞菌疫苗很大希望成為支氣管擴(kuò)張癥的治療策略。

3 支氣管擴(kuò)張癥的影像學(xué)

支氣管擴(kuò)張癥的影像學(xué)表現(xiàn)與疾病的發(fā)生、病因以及預(yù)后密切相關(guān).其在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為3種類型：①柱狀支氣管擴(kuò)張；②囊狀支氣管擴(kuò)張；③靜脈曲張型支氣管擴(kuò)張。改良Reiff分[25]主要通過(guò)支氣管擴(kuò)張癥影像學(xué)類型來(lái)評(píng)估支氣管擴(kuò)張癥的嚴(yán)重程度，其評(píng)分越低，提示銅綠感染定植的風(fēng)險(xiǎn)越大。另外支氣管擴(kuò)張癥在影像學(xué)上同時(shí)表現(xiàn)出相較大的放射學(xué)異質(zhì)性。最常見是下葉支氣管擴(kuò)張，這也是特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥的主要特征，但也可能與COPD、感染或誤吸有關(guān)；中葉支氣管擴(kuò)張通常與NTM感染相關(guān)；上葉支氣管擴(kuò)張?zhí)崾綜F可能性較大。因此，對(duì)于上葉支氣管擴(kuò)張患者應(yīng)篩查是否合并有CF。而中心性支氣管擴(kuò)張較為罕見，通常是ABPA或氣管、支氣管擴(kuò)張癥(Mounier-Kuhnsyndrome)的表現(xiàn)。Devarj等[26]通過(guò)高分辨CT測(cè)量發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈寬度是支氣管擴(kuò)張癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，并且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。盡管上述指標(biāo)均在一定程度上反映了疾病的嚴(yán)重程度，但依靠單一指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估并不完善，無(wú)法全面準(zhǔn)確評(píng)估支氣管擴(kuò)張癥的結(jié)構(gòu)破壞、疾病活動(dòng)度和臨床癥狀。此時(shí)需要綜合因素評(píng)價(jià)，目前被廣泛使用的是FACED評(píng)分和支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重度指數(shù)(bronchiectasis severity index,BSI)評(píng)分[27-28]，前者主要通過(guò)年齡、肺功能、銅綠假單胞菌定植、影像學(xué)、mMRC量表綜合評(píng)估，后者增加了“BMI、前兩年住院次數(shù)、上一年加重次數(shù)，除銅綠外其他微生物定植”4個(gè)變量，其余變量與前者大致相同。FACED評(píng)分更為簡(jiǎn)潔，在預(yù)測(cè)支氣管擴(kuò)張癥患者病死率準(zhǔn)確性方面與BSI評(píng)分大致相同。后者評(píng)分相對(duì)復(fù)雜，其既可以預(yù)測(cè)病死率，還能評(píng)估患者未來(lái)住院次數(shù)和急性加重風(fēng)險(xiǎn)。兩者沒有絕對(duì)的好與壞，且根據(jù)具體情況，選擇適用的評(píng)分才更為準(zhǔn)確。

4 支氣管擴(kuò)張癥的聚類分析

近年來(lái)，還有一種被廣泛用于慢性氣道疾病的分層分析方法[29]，其最早被應(yīng)用于COPD等疾病表型分類稱為聚類分析法。此類方法同樣適用于支氣管擴(kuò)張癥患者，但是此方法還未實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果也大相徑庭。主要通過(guò)眾多人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)、放射學(xué)等方面綜合分類。Martínez-García等[30]對(duì)468例支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行了研究，并描述了四個(gè)不同表型，表型1(年輕/中度)：主要表現(xiàn)為體重輕，病情輕(輕度特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥、輕度遺傳或免疫缺陷病因支氣管擴(kuò)張癥)的青年女性；表型2(老年人/輕度)：包括患有輕度疾病(輕度特發(fā)性和感染后支氣管擴(kuò)張癥)老年超重女性；表型3(老年人/嚴(yán)重/急性加重者)：由患有嚴(yán)重疾病，頻繁加重和相關(guān)COPD且有銅綠假單胞菌感染的老年患者組成；表型4(老年人/嚴(yán)重/非急性加重者)：多數(shù)是嚴(yán)重疾病但加重次數(shù)較少的老年患者。結(jié)果還顯示，高病死率發(fā)生在表型3(37.4%)和表型4(40.0%)。表型1與表型2具有相似的較低病死率(分別為3.9%與7.1%)，繼續(xù)分層分析時(shí)，顯示主要由于呼吸原因?qū)е虏∷缆首罡叩臑楸硇?。與此同時(shí)，在中國(guó)一項(xiàng)關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥的聚類分析研究也將其分為4類：表型1為該隊(duì)列中最年輕的支氣管擴(kuò)張癥患者，病情較輕，主要為特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥；表型2為患者為中年人，多數(shù)為感染后支氣管擴(kuò)張，與表型1比較，銅綠假單胞菌感染較高，肺功能相對(duì)較差，急性加重期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)；表型3為包括癥狀持續(xù)時(shí)間較短的老年患者，其中多數(shù)為特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥，以重度支氣管擴(kuò)張癥為主；表型4為患者年齡最大，病因分布平均，銅綠假單胞桿菌定植約24.4%[31]。隨訪過(guò)程中，表型3的預(yù)后最差。此外，一項(xiàng)來(lái)自歐洲不同國(guó)家的支氣管擴(kuò)張癥患者1145例的聚類分析，根據(jù)感染和臨床特征分為4型：①銅綠假單胞菌感染或定植16.0%；②其他慢性感染占24.0%；③咳痰型(每日痰)：占33.0%；④干性支氣管擴(kuò)張癥型27.0%[32]。與其他類群相比，銅綠假單胞菌感染后支氣管擴(kuò)張癥患者表現(xiàn)出最嚴(yán)重的炎癥，更多的急性加重和住院次數(shù)，生活質(zhì)量與肺功能亦是最差。干性支氣管擴(kuò)張癥型相對(duì)于其他類型，表現(xiàn)出病情是最輕的。此類分型突出了對(duì)支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行痰液監(jiān)測(cè)的重要性，并為根除或長(zhǎng)期抑制銅綠假單胞菌提供了安全性及有效性的證據(jù)。支氣管擴(kuò)張癥患者背景、合并癥、感染及年齡等不同因素的同時(shí)關(guān)聯(lián)將轉(zhuǎn)化為不同的臨床表型和預(yù)后。因此，聚類分析避免了主觀分類的影響，通過(guò)分析具有相似臨床特征或預(yù)后的患者，可以識(shí)別相應(yīng)的臨床表型，將來(lái)可作為靶向治療的方法，并可能在一定程度上改變疾病的自然過(guò)程。

5 支氣管擴(kuò)張癥的治療及展望

支氣管擴(kuò)張癥是一種復(fù)雜且異質(zhì)性較高的疾病，同時(shí)也將是一個(gè)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的領(lǐng)域，越來(lái)越受社會(huì)關(guān)注?？咕厝允欠€(wěn)定期及加重期的主要治療手段，抗菌素的選擇基于當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)、病原培養(yǎng)及耐藥結(jié)果，控制慢性感染可明顯減輕支氣管擴(kuò)張癥患者炎癥反應(yīng)。有效控制感染的另外兩個(gè)因素：①抗菌素使用的時(shí)間及途徑；研究表明延長(zhǎng)抗菌素治療時(shí)間可有效改善臨床癥狀，但未指出具體時(shí)間[33-34]，現(xiàn)今尚未有足夠循證醫(yī)學(xué)支持，但大部分指南推薦治療時(shí)間為14 d；②經(jīng)典的給藥途徑局限于口服或者靜脈。近年來(lái)，吸入性抗生素已廣泛用于歐洲CF支氣管擴(kuò)張癥患者(且僅限于CF支氣管擴(kuò)張癥)，最常用的吸入性抗菌素是黏菌素、慶大霉素和妥布霉素。Haworth等[35]研究顯示，安慰劑組病情加重時(shí)間與實(shí)驗(yàn)組(吸入性黏菌素)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而另一類吸入抗菌素妥布霉素已進(jìn)行小范圍內(nèi)的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果提示患者可有某些臨床益處，但同時(shí)也發(fā)生支氣管痙攣等并發(fā)癥，且發(fā)生率較高[36]，這也是大多吸入性抗菌素的潛在問題。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可將病情加重減少33%～64%，并具有免疫調(diào)節(jié)作用[37-38]。此外，支氣管擴(kuò)張癥患者應(yīng)接種流感及肺炎球菌疫苗，因?yàn)槠涓最净剂鞲谢蚍窝缀蟛l(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且可能加重病情。對(duì)于痰量大的患者，排痰也是非常重要的治療手段，包括機(jī)械及藥物排痰，黏液活性藥物可有助于病情加重且排痰量大的患者[39]。De Soyza等[40]報(bào)道了一種新型抗炎藥CXCR-2拮抗劑AZD5069的結(jié)果,顯示使用該新型抗炎藥患者的痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著減少(降低69%)，而患者的病情及加重次數(shù)尚無(wú)減輕和減少，且包括肺炎在內(nèi)的不良反應(yīng)有所增加，這表明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可能對(duì)某些支氣管擴(kuò)張癥患者有害無(wú)利。因此，推測(cè)若將研發(fā)方向從“減少中性粒細(xì)胞數(shù)量”改變?yōu)椤罢{(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞功能”，可能會(huì)取得進(jìn)一步的成果。

目前臨床表型的研究可為個(gè)體化治療提供循證醫(yī)學(xué)支持，但關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥治療以及表型指導(dǎo)治療的數(shù)據(jù)是有限的，治療的目標(biāo)仍是減少病情加重和改善生活質(zhì)量為主。隨著正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)(如多種抗菌素、抗炎藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及新藥研發(fā)等)，支氣管擴(kuò)張癥的治療、預(yù)防及管理有望在未來(lái)發(fā)生重大變化。表型的研究現(xiàn)仍處于起步階段，其臨床意義仍需學(xué)者研究，支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重程度和表現(xiàn)形式存在較大的異質(zhì)性，是否有新的臨床表型是未來(lái)研究工作的重點(diǎn)之一。因此，應(yīng)該專注于多中心研究，增大、改良流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以確定中國(guó)乃至全球的實(shí)際支氣管擴(kuò)張癥患病率，總結(jié)疾病特征，并通過(guò)支氣管擴(kuò)張癥表型識(shí)別出更大可治療特性和不同預(yù)后的人群。新型療法到來(lái)，既是機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)，新療法可以給支氣管擴(kuò)張癥患者帶來(lái)最大收益，但由于大多潛在新療法與抗菌素有關(guān)，因此抗菌素耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)需值得進(jìn)一步關(guān)注。綜上所述，從實(shí)驗(yàn)到真正的臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走。各表型間存在非常復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，對(duì)支氣管擴(kuò)張癥進(jìn)行分型的標(biāo)準(zhǔn)、不同表型之間的內(nèi)在聯(lián)系以及治療方面可有的具體指導(dǎo)等一系列問題還需要更深、更進(jìn)一步地探討。